重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

瞿玲鳳 趙景勝 羅家順

1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南湘西 416000；2.吉首大學(xué)一附屬醫(yī)院腫瘤科，湖南湘西 416000

肺癌新發(fā)和死亡病例居我國癌癥榜首[1]，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占新發(fā)肺癌病例的85%左右，是最常見的亞型，首次診斷時(shí)約30%的NSCLC 為Ⅲ期[2]。局部晚期非小細(xì)胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC）包括無法切除的ⅢA-N2、ⅢB 和ⅢC期[3]，大約占所有肺癌的15%[4]。同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）在世界范圍內(nèi)已被廣泛用于Ⅲ期不可切除的NSCLC 患者的綜合治療，基于PACIFICⅢ期臨床研究結(jié)果，PACIFIC 方案（cCRT 后12 個(gè)月的Durvalumab 免疫鞏固）在2018 年成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[5]，但Durvalumab 藥物價(jià)格昂貴，超出了大部分患者的經(jīng)濟(jì)承受能力[6]，相當(dāng)部分患者因經(jīng)濟(jì)困難不能承受免疫治療費(fèi)用，因此限制了免疫治療的使用。提高cCRT 療效，可能進(jìn)一步提高PACIFIC 方案的療效。因此，這就需要在cCRT 的基礎(chǔ)上提高LANSCLC的療效。本研究對(duì)予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液同步放化療治療的LANSCLC 患者的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年11 月至2020 年12 月吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科49 例LANSCLC 住院患者的臨床資料，根據(jù)放化療期間是否予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液同步治療將其分為研究組（23 例）和對(duì)照組（26 例），研究組予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液同步放化療治療，對(duì)照組予cCRT 治療。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批[倫審批號(hào)：2018 年倫審（1）號(hào)]。研究組中，男21 例，女2 例；年齡40～73 歲，平均（59.87±9.13）歲；肺癌類型：鱗癌16 例，腺癌6例，鱗腺癌1 例；TNM 分期：Ⅲa 期8 例，Ⅲb 期12例，Ⅲc 期3 例。對(duì)照組中，男24 例，女2 例；年齡37～77歲，平均（58.62±9.41）歲；肺癌類型：鱗癌22 例，腺癌2 例，鱗腺癌2例；TNM 分期：Ⅲa 期8 例，Ⅲb 期13 例，Ⅲc 期5例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有可測量或可評(píng)價(jià)的腫瘤病灶，經(jīng)病理確診為NSCLC，且根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版肺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[7]分為Ⅲ期者；②無放化療禁忌證，接受cCRT 治療模式；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[8]＞60 分，可配合完成治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他惡性疾病腫瘤病史者；②無復(fù)查影像學(xué)資料，無法評(píng)估療效者；③合并嚴(yán)重心、肺、腦等疾病，影響預(yù)期生存者。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 ①化療方案：紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030357，生產(chǎn)批號(hào)：117050209、117100109、117120809、118071009、119050 609、119121009、120010221、218060209、218110509、219 040309、219101009、220020121、220050109）135 mg/m2，d1；順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023460，生產(chǎn)批號(hào)：8A002A89、8A004A89、8K034A89、8L036A89、8L039A89）75 mg/m2，分3 d 使用（d1～3），21 d 為1 個(gè)周期，執(zhí)行2 個(gè)周期，調(diào)強(qiáng)放療期間同步執(zhí)行，同時(shí)給予護(hù)心、護(hù)胃、營養(yǎng)支持治療及對(duì)癥止嘔治療。

②放療方法：調(diào)強(qiáng)適形放療，所有患者都采用個(gè)體化體模及體罩固定，進(jìn)行螺旋CT 定位掃描，掃描范圍從下頜下緣至肝下緣。層厚5 mm，層距為0。共掃描5 組。自然呼吸平掃1 組，自然吸氣未增強(qiáng)掃描2 組，自然呼氣未增強(qiáng)掃描2 組。掃描完成后，圖像傳輸?shù)酵呃锇睧clipse 計(jì)劃系統(tǒng)制作放療計(jì)劃，在每組圖像上勾畫靶區(qū)，包括肺部原發(fā)灶腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）、臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）（GTV 外放0.5 cm）、計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）（CTV 外放0.5 cm）、累及淋巴結(jié)區(qū)域（gross tumor volume of lymph nodes，GTVnd）、計(jì)劃累及淋巴結(jié)靶區(qū)（planning gross tumor volume of lymph nodes，PGTVnd）（GTVnd 外放0.5 cm），PTV 與PGTVnd 融合后為最終靶區(qū)PTV1。靶區(qū)劑量50.0～72.6Gy/25～36次，中位劑量60 Gy/30 次，2.0～2.3 Gy/次，5 次/周。

1.2.2 研究組 在化療階段增加重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（商品名：恩度，山東先聲生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088，生產(chǎn)批號(hào)：201707034、201712072、201806038、201809063、201812079、201904 013、201909042、201912072、202003017、2020004026），具體方法為：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液：30 mg/d，持續(xù)靜脈泵入，連續(xù)給藥7 d，21 d 為1 個(gè)周期，與化療同步，其余同步放化療方案同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者的臨床表現(xiàn)、復(fù)查的影像學(xué)資料、生存情況，比較兩組患者的客觀有效率（objective responserate，ORR）、中位無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），1 年生存率、2 年生存率、中位生存時(shí)間（overall survival，OS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

①放化療結(jié)束后4 周內(nèi)根據(jù)復(fù)查胸部CT 等影像學(xué)資料評(píng)估近期療效，使用RECIST 實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[9]，主要分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partialresponse，PR）、穩(wěn)定（stabledisease，SD）、進(jìn) 展（progression disease，PD），ORR=CR+PR。CR：全部腫瘤病灶消失，維持4 周；PR：縮小30%以上，維持4 周；SD：介于PR 和PD 之間；PD：病灶增加20%，或出現(xiàn)新病灶。②遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)中位PFS、1 年生存率、2 年生存率、中位生存時(shí)間。PFS：自放化療開始至腫瘤出現(xiàn)任何進(jìn)展（轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展）的時(shí)間；OS：自放療開始至死亡或最后隨訪的時(shí)間。③不良反應(yīng)評(píng)定按美國國家癌癥研究所不良事件通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0，NCI-CTCAE 4.0）[10]分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較使用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法計(jì)算，差異性檢驗(yàn)采用log-rank法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

49 例患者均可評(píng)價(jià)療效，兩組患者的近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者的ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較

隨訪截至2022 年3 月1 日，中位隨訪時(shí)間36.07 個(gè)月，生存狀態(tài)隨訪率100%。兩組的中位PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組的1 年生存率、2 年生存率、中位生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2、圖1～2）。

表2 兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較

圖1 兩組無進(jìn)展生存率的比較

圖2 兩組總生存率的比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較

兩組患者在整個(gè)治療過程中均能耐受相關(guān)不良反應(yīng)。兩組的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性肺炎及食管炎。多為Ⅰ、Ⅱ級(jí)反應(yīng)。骨髓抑制主要為白細(xì)胞減少，僅觀察組中1 例因血小板減少所致的Ⅲ度骨髓抑制，消化道反應(yīng)主要為惡心、嘔吐，僅對(duì)照組1 例腹瀉所致Ⅱ級(jí)消化道反應(yīng)。兩組的放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)的比較（例）

3 討論

對(duì)于LANSCLC，目前，cCRT 在世界范圍內(nèi)已被廣泛用于Ⅲ期不可切除的NSCLC 患者的綜合治療。在我國，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療與放療同步或序貫是治療Ⅲ期不可切除的NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，盡管優(yōu)化了治療方案，接受這種治療的NSCLC 患者的中位PFS 仍較短，達(dá)8～10 個(gè)月，5 年生存率約為15%[4]。因此，需要尋求新的治療方案，進(jìn)一步提升療效。相關(guān)PACIFIC Ⅲ期臨床研究顯示：Ⅲ期不可切除的NSCLC 患者放化療后使用PD-L1 抑制劑Durvalumab 免疫治療與安慰劑比較，顯著提高了OS（中位OS 未達(dá)到vs.28.7 個(gè)月，P＝0.002 51，數(shù)據(jù)截至2018 年3 月22 日）和PFS（中位PFS 16.8 個(gè)月vs.5.6 個(gè)月，P＜0.000 1，數(shù)據(jù)截至2017 年2 月13日），基于這些結(jié)果，PACIFIC 方案（cCRT 后12 個(gè)月的Durvalumab 免疫鞏固）在2018 年成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[5]。然而，免疫鞏固治療因不良事件停藥率較高、有一定的致死率[11]。且在部分經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)，相當(dāng)部分患者因經(jīng)濟(jì)困難不能承受免疫治療費(fèi)用，便限制了免疫治療的使用，這就需要在cCRT 階段提高LANSCLC 的療效。cCRT 階段療效的提高，有望最終提高PACIFIC 方案的療效。

PACIFIC 之外，曾有多項(xiàng)研究以試圖提高Ⅲ期NSCLC 的療效，但為陰性結(jié)果。有研究顯示通過誘導(dǎo)化療后對(duì)不可切除LANSCLC 行手術(shù)治療并不能改善其OS[12]。對(duì)于LANSCLC 最佳的同步化療方案尚未確定，常用方案包括順鉑-依托泊苷和每周低劑量卡鉑-紫杉醇[13-14]。Ⅲ期研究（PROCLAIM 和RTOG0617）顯示，在含鉑同步放化療中加入多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲塞和抗EGFR 抗體西妥昔單抗均未提高ⅢA 及ⅢB 期患者生存率[15-16]，同樣，將放射劑量從標(biāo)準(zhǔn)的60 Gy 增加到74 Gy 同步化療，患者仍無生存獲益，并且可能具有潛在危害。由此可見，60 Gy 是目前比較適合的放療劑量，療效更好（28.7 個(gè)月vs.20.3 個(gè)月，P=0.004）[16]。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療雖然在一定程度上可降低腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也會(huì)增加局部晚期患者的不良反應(yīng)，且不會(huì)延長患者的OS[17]。在鞏固化療方面，也有研究證實(shí)cCRT 后給予鞏固化療并不能提高局部晚期患者生存率[18]。目前不推薦在標(biāo)準(zhǔn)劑量cCRT 之后鞏固化療[13]。

血管生成抑制劑可使腫瘤血管短暫地“正?；?，改善腫瘤乏氧狀態(tài)，利于有效地進(jìn)行氧氣和藥物輸送，從而提高常規(guī)療法的療效[19]。血管正?；碚摫砻?，抗血管生成治療與其他治療相結(jié)合具有潛在的協(xié)同作用，且有臨床數(shù)據(jù)顯示，抗血管生成藥物與其他NSCLC 系統(tǒng)治療方式（包括化療、小分子靶向治療、免疫治療、放療）聯(lián)合使用可發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，且不良反應(yīng)可管理[19-20]。Zhai等[21]采用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合EP 方案同步放化療治療67 例不能手術(shù)的Ⅲ期NSCLC 患者，其中位PFS 13.3 個(gè)月，中位OS 34.7 個(gè)月，2 年總生存率59.9%。Ma等[22]報(bào)道的5 年生存率分析示，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合cCRT 治療LANSCLC 中位OS 為29.7 個(gè)月（95%CI：22.8～36.6 個(gè)月），顯著優(yōu)于單用cCRT 治療組21.3 個(gè)月（95%CI：15.9～26.7 個(gè)月）。盡管多數(shù)結(jié)果證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合cCRT 可提高NSCLC 患者的臨床療效，但目前并無Ⅰ級(jí)證據(jù)證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合cCRT 可提高NSCLC 患者的臨床療效，且亦有臨床數(shù)據(jù)顯示是否聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳淅涓等[23]報(bào)道NP 方案同步放療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（21 例）與NP方案同步放療（21 例）治療LANSCLC 患者的ORR 分別為43.00%、52.38%，中位PFS 分別為16.8 個(gè)月、15.3 個(gè)月，1 年生存率分別為66.67%和61.90%，兩組的近期療效、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究中，研究組2 年生存率與Zhai等[21]的數(shù)據(jù)（59.9%）相近，中位OS 也與Ma[22]等的數(shù)據(jù)（29.7 個(gè)月vs.21.3 個(gè)月）相仿，研究組中位PFS 較對(duì)照組延長了約2 個(gè)月，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合放化療可能可延長LANSCLC 患者生存期、延緩病情進(jìn)展，在臨床上可考慮使用。本研究結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)少、聯(lián)合的化療方案不同及納入了部分放療劑量低于60 Gy 的患者相關(guān)。除此之外，本研究認(rèn)為可能還與重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的劑量及給藥時(shí)間相關(guān)。Zhai等[21]及Ma等[22]重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的劑量均為7.5 mg/（m2·d），且在放療前5～7 d 連續(xù)給藥，放療期間每2 周予1 次，共4 個(gè)周期。本研究資料的重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液用法：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg/d，持續(xù)靜脈泵入7 d，間歇14 d 重復(fù)給藥，與化療同步，執(zhí)行2 周期。這提示血管靶向藥重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的劑量及介入的時(shí)機(jī)可能對(duì)臨床療效有影響，在放化療前5～7 d 予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液抗血管生成治療可能效果會(huì)更好，這可能與5～7 d 連續(xù)給藥后腫瘤血管正常化，缺氧環(huán)境得到改善，聯(lián)合放化療治療可達(dá)到較好的腫瘤抑制效果相關(guān)。對(duì)于重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合cCRT 治療LANSCLC，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的最佳使用方案尚未確定，聯(lián)合哪種化療方案更能提高療效也需進(jìn)一步研究。

本研究是一項(xiàng)樣本量小的回顧性研究，需前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步探索重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合cCRT 治療LANSCLC 的療效和安全性，使用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的時(shí)機(jī)、最佳劑量、頻率和療程、聯(lián)合的化療方案都值得進(jìn)一步探索。