原始創(chuàng)新為腫瘤精準(zhǔn)診療提供支撐

文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘鋒

腫瘤是危害人類健康的重大慢性非傳染性疾病之一，給患者和家庭帶來巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，加強(qiáng)腫瘤學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究，為腫瘤患者提供更多的治療選擇已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)科技的重要前沿領(lǐng)域之一。中華醫(yī)學(xué)會(huì)日前在其官方網(wǎng)站發(fā)布 “2022 年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)形式審查合格項(xiàng)目”，多項(xiàng)原始創(chuàng)新成果為進(jìn)一步提高我國(guó)腫瘤防治水平提供了重要依據(jù)和新的方向。中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)是經(jīng)原衛(wèi)生部備案、科技部和國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)工作辦公室批準(zhǔn)的面向全國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)的科技獎(jiǎng)項(xiàng)。

大幅提高骨腫瘤診治水平

針對(duì)骨肉瘤診斷和治療個(gè)體差異大的重大臨床需求，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院沈靖南教授團(tuán)隊(duì)圍繞骨肉瘤精準(zhǔn)診療新技術(shù)及相關(guān)機(jī)制開展了“骨肉瘤精準(zhǔn)診療技術(shù)創(chuàng)新及推廣應(yīng)用”研究并取得5 項(xiàng)創(chuàng)新性成果。一、結(jié)合患者個(gè)體基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)分子信息，對(duì)不同疾病狀態(tài)骨肉瘤患者進(jìn)行了精確分類，精確尋找到疾病的原因、判斷預(yù)后和治療的靶點(diǎn)。明確了轉(zhuǎn)錄因子IRX1 在高轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞中的低甲基化活化能夠靶向CXCL14/NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移，為骨肉瘤的侵襲性預(yù)測(cè)、早期轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)以及臨床預(yù)后評(píng)估提供了可靠的分子標(biāo)記，外周血IRX1 甲基化檢測(cè)更是為腫瘤轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)提供一個(gè)無創(chuàng)便捷的手段。首次提出了GSK-3β在骨肉瘤中具有癌基因樣特性，證明GSK-3β 通過活化NF-kB 信號(hào)通路、在骨肉瘤細(xì)胞成瘤及增殖中發(fā)揮重要的作用，發(fā)現(xiàn)臨床藥物鋰制劑在骨肉瘤中的潛在治療價(jià)值，提出了以其為靶點(diǎn)聯(lián)合傳統(tǒng)化療的骨肉瘤臨床治療新策略。

沈靖南教授做學(xué)術(shù)報(bào)告

二、建立了抗骨肉瘤中藥單體及新型化合物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了從龍葵中提取的去半乳糖替告皂苷、蟾毒靈等中藥單體具有良好的抗骨肉瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用，相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)其通過影響Akt、ERK、GSK -3β、mTOR、Gli1等關(guān)鍵激酶發(fā)揮抗骨肉瘤效果，這一發(fā)現(xiàn)為中藥抗骨肉瘤臨床轉(zhuǎn)化奠定了良好基礎(chǔ)。

三、在國(guó)內(nèi)率先開展兒童腫瘤可延長(zhǎng)假體置換術(shù)，使兒童骨肉瘤患者避免截肢，80%以上的兒童患者獲得肢體等長(zhǎng)和行走功能。通過影像組學(xué)分析可精準(zhǔn)制定腫瘤切除范圍，并可針對(duì)不同情況采取保留骨骺、保留關(guān)節(jié)、超關(guān)節(jié)切除等手術(shù)方式，建立了兒童骨肉瘤保肢的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)并在全國(guó)獲得推廣，設(shè)計(jì)了個(gè)性化可延長(zhǎng)假體并獲得相關(guān)發(fā)明專利。提出了惡性骨腫瘤保肢術(shù)中血管鞘膜剝離理念，降低了手術(shù)復(fù)發(fā)率，相關(guān)理念及技術(shù)操作要點(diǎn)寫入“十二五”國(guó)家重點(diǎn)出版項(xiàng)目《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)學(xué)名家經(jīng)典手術(shù)》（二期）的腫瘤型人工關(guān)節(jié)置換術(shù)章節(jié)內(nèi)。

四、提出了骨盆腫瘤的全新外科分區(qū)，為手術(shù)切除范圍、神經(jīng)和血管的處理方法和輔助放療的應(yīng)用提供了依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)，獲得多項(xiàng)專利授權(quán)。針對(duì)半側(cè)骨盆聯(lián)合部分骶骨切除的患者設(shè)計(jì)了復(fù)合式腰盆連接系統(tǒng)，成功解決了這類患者重建困難的問題。針對(duì)半側(cè)骨盆切除的患者使用帶有骶骨鉤的半骨盆假體進(jìn)行重建，經(jīng)過改進(jìn)的假體明顯提升了穩(wěn)定性，降低了假體松動(dòng)、斷釘?shù)炔l(fā)癥，提高了肢體負(fù)重行走功能和患者滿意度。

五、建立了惡性骨腫瘤多學(xué)科精準(zhǔn)診療的新模式，實(shí)現(xiàn)了骨肉瘤的個(gè)體化精準(zhǔn)診斷、治療及預(yù)后判斷。通過每年定期舉辦相應(yīng)學(xué)習(xí)班、巡回演講等形式，近15 年來累計(jì)開展60 余次的骨腫瘤精準(zhǔn)診療學(xué)習(xí)班、巡回演講，受眾醫(yī)師累計(jì)超過10 000 人次，通過積極推廣惡性骨腫瘤多學(xué)科診斷的“中山一院”模式，明顯降低了我國(guó)惡性腫瘤治療不規(guī)范、治療不足等問題。依托項(xiàng)目成果建立的骨肉瘤精準(zhǔn)診治體系得到國(guó)內(nèi)學(xué)者的高度認(rèn)可并在全國(guó)多家醫(yī)院得到推廣，為整體提高我國(guó)骨肉瘤診治水平做出了重要貢獻(xiàn)。

推動(dòng)脊柱腫瘤外科學(xué)發(fā)展

針對(duì)脊柱腫瘤這一嚴(yán)重危害人類健康的挑戰(zhàn)性臨床難題，中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院肖建如教授領(lǐng)銜開展了“復(fù)雜脊柱腫瘤治療新策略的研究及應(yīng)用”研究并取得系列創(chuàng)新成果。一、建立了復(fù)雜脊柱腫瘤精準(zhǔn)外科切除與重建技術(shù)體系的建立。首次提出頜下入路行樞椎腫瘤切除與前柱重建術(shù)式。首創(chuàng)保留腰椎神經(jīng)根前提下后外側(cè)入路下腰椎腫瘤en-bloc 整塊切除技術(shù)。在國(guó)際首次設(shè)計(jì)和研發(fā)了以枕骨髁作為固定支撐點(diǎn)的3D 打印寰樞椎復(fù)合假體，創(chuàng)新性地提出了顱頸交界區(qū)前方重建策略；成功實(shí)施了世界首例頸椎巨大腫瘤6 椎節(jié)切除及3D打印6 椎節(jié)板體一體化假體植入術(shù)，3D 打印全頸椎人工椎體置換術(shù)等系列高難度復(fù)雜創(chuàng)新手術(shù)，解決了現(xiàn)有內(nèi)固定產(chǎn)品對(duì)特殊節(jié)段、超長(zhǎng)節(jié)段復(fù)雜脊柱腫瘤無法重建的難題。創(chuàng)制了 “長(zhǎng)征一號(hào)”enbloc 專用新型手術(shù)工具包等相關(guān)手術(shù)器械及超薄型頸前路鈦板、防滑移人工椎體等內(nèi)固定器械，部分器械已成功實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

二、系統(tǒng)總結(jié)了脊柱常見原發(fā)性腫瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤的臨床特點(diǎn)、治療策略及預(yù)后相關(guān)因素。提出了脊柱轉(zhuǎn)移癌長(zhǎng)征預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，編寫相關(guān)指南與共識(shí)；2 篇SCI 論文被美國(guó)NCCN 指南引用，為脊柱腫瘤的規(guī)范化診治發(fā)揮引領(lǐng)和示范作用。首次建立了脊柱腫瘤全癱患者手術(shù)干預(yù)時(shí)間及預(yù)后關(guān)系的預(yù)測(cè)模型，證明部分脊柱腫瘤全癱患者通過積極的外科干預(yù)，神經(jīng)功能可以逆轉(zhuǎn)，顛覆了傳統(tǒng)觀念。

三、探索了研究脊柱腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制及新療法。在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)LGR4 是破骨細(xì)胞最重要細(xì)胞因子RANKL 的新受體，有望成為治療骨腫瘤等破骨細(xì)胞相關(guān)疾病新的重要靶點(diǎn)。研制出了可裝載多種抗腫瘤藥物的“開關(guān)式”響應(yīng)載體，可在腫瘤內(nèi)發(fā)揮靶向殺傷效應(yīng)；首創(chuàng)性提出了納米材料介導(dǎo)的骨腫瘤光熱療法，合成了具備良好光熱效應(yīng)及靶向功能的納米材料，為骨腫瘤治療開辟了新的途徑。截至2019 年12 月，累計(jì)成功實(shí)施脊柱腫瘤外科手術(shù)11 683 例次，成為國(guó)內(nèi)外脊柱腫瘤外科治療領(lǐng)域同期最大規(guī)模的臨床病例研究，復(fù)雜脊柱腫瘤切除率及臨床療效顯著提高。長(zhǎng)征醫(yī)院是國(guó)家骨科與運(yùn)動(dòng)康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)研究中心脊柱腫瘤特色中心，也是國(guó)內(nèi)唯一一家通過英國(guó)皇家外科學(xué)院（RCS）認(rèn)證的骨科培訓(xùn)中心，項(xiàng)目成果在國(guó)內(nèi)200 余家大中型醫(yī)院得到推廣應(yīng)用，有力地推動(dòng)了我國(guó)脊柱腫瘤外科學(xué)的發(fā)展，社會(huì)效益顯著。

探索前列腺癌精準(zhǔn)診療新路徑

近年來我國(guó)前列腺癌（prostate cancer，PCa）的發(fā)病率及死亡率均顯著持續(xù)升高，成為增長(zhǎng)速度最快的腫瘤之一。雖然早期前列腺特異抗原篩查等現(xiàn)代遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展極大地改善了前列腺癌患者的預(yù)后，但是眾多前列腺癌研究結(jié)果的相互矛盾、基因分型的爭(zhēng)論以及臨床試驗(yàn)的困難等問題的存在，使前列腺癌的治療形勢(shì)依然嚴(yán)峻。深入了解前列腺癌的發(fā)病機(jī)制和腫瘤進(jìn)程中的遺傳學(xué)改變，能夠?yàn)榍傲邢侔┗颊叩闹委熖峁┲笇?dǎo)和方案選擇，同時(shí)由于前列腺癌患者尤其不同族群患者間異質(zhì)性明顯，每個(gè)前列腺癌患者的獨(dú)特性都不能被低估，因此根據(jù)中國(guó)人前列腺癌患者的分子特征進(jìn)行精準(zhǔn)診療具有十分重要的臨床價(jià)值。

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院趙善超教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)中國(guó)人前列腺癌發(fā)病及進(jìn)展相關(guān)靶分子和信號(hào)通路開展了一系列基礎(chǔ)和臨床相關(guān)研究，“中國(guó)人前列腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制特點(diǎn)及精準(zhǔn)防治的關(guān)鍵技術(shù)研究”取得了多項(xiàng)原始創(chuàng)新成果。一、圍繞中國(guó)人去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）發(fā)生的分子機(jī)制及精準(zhǔn)診療開展了系列工作。發(fā)現(xiàn)了包括NKAIN2 在內(nèi)的多個(gè)中國(guó)人群前列腺癌相關(guān)癌癥易感基因，構(gòu)建了雄激素抵抗性前列腺癌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及分析驗(yàn)證關(guān)鍵靶點(diǎn)，且在前列腺癌相關(guān)治療藥物和手術(shù)治療進(jìn)行了深入的探討和應(yīng)用研究。通過探索前列腺癌發(fā)生發(fā)展和內(nèi)分泌治療抵抗機(jī)制，開發(fā)了ERRs、TLX、LRH-1 等核受體作為前列腺癌潛在治療靶標(biāo)。揭示了抗雄激素藥物恩雜魯胺治療CRPC 患者的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了RTK/ERK 信號(hào)通路遺傳多態(tài)性與前列腺癌關(guān)系。通過對(duì)一系列芳基哌嗪衍生物作為雄激素受體拮抗劑的合成和體外生物學(xué)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)了一系列新的抗增殖化合物，其表現(xiàn)出強(qiáng)勁的抗AR 活性和強(qiáng)大的AR 結(jié)合能力，為后續(xù)開發(fā)治療CRPC 的新型藥物提供了靶點(diǎn)。

二、通過對(duì)中國(guó)前列腺癌患者的樣本分析并結(jié)合基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1-RAGE 軸在腫瘤進(jìn)展中具有重要作用。發(fā)現(xiàn)HMGB1 能夠與BRG1 蛋白相互結(jié)合并上調(diào)其表達(dá)，一方面通過激活A(yù)kt 促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖，另一方面也通過促進(jìn)EMT 進(jìn)程，導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增加。發(fā)現(xiàn)HMGB1在前列腺癌中與其受體RAGE 相互作用形成自分泌回路，進(jìn)而調(diào)控前列腺癌細(xì)胞的增殖與進(jìn)展，這一發(fā)現(xiàn)將有助于為前列腺癌患者中“RAGE 軸致癌型” 特定人群的精準(zhǔn)醫(yī)療提供新的理論和臨床依據(jù)。通過實(shí)驗(yàn)揭示了RAGE 能夠與其另一配體AGE 結(jié)合，并通過激活PI3K/Akt 信號(hào)通路增強(qiáng)RB 磷酸化，進(jìn)而磷酸化的RB 釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，隨后E2F 與靶基因結(jié)合并激活轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)前列腺癌增殖進(jìn)展。該研究針對(duì)中國(guó)人前列腺癌（PCa）發(fā)生的分子機(jī)制及精準(zhǔn)診療進(jìn)行了系統(tǒng)的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究，為臨床早期診斷、系統(tǒng)治療及預(yù)后評(píng)估提供了新的理論依據(jù)，并獲得了良好的科研產(chǎn)出。

PCa 是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，我國(guó)新確診PCa的晚期比例高、診治難度大，晚期PCa 患者可采取內(nèi)分泌、化療、放療以及免疫等治療，但療效欠佳，究其原因是缺乏針對(duì)晚期PCa 制定統(tǒng)一的、系統(tǒng)的、科學(xué)的診療模式。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院院長(zhǎng)牛遠(yuǎn)杰教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)13 年探索“晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)疾病演化機(jī)制與治療策略”，闡釋了晚期PCa 內(nèi)分泌治療后疾病的演化機(jī)制，全面揭示了PCa 的根本規(guī)律，實(shí)現(xiàn)了對(duì)PCa 精準(zhǔn)化及標(biāo)準(zhǔn)化診療。

一、研究人員闡釋了晚期PCa內(nèi)分泌治療失敗的原因。研究人員首創(chuàng)混合細(xì)胞PCa 原位模型和轉(zhuǎn)移模型，提出了雄激素及其受體在PCa 基質(zhì)-上皮作用模式中的新假說，揭示了晚期PCa 內(nèi)分泌治療失敗的根本原因是干細(xì)胞系統(tǒng)的激活。從表觀遺傳學(xué)角度揭示了CHPT1、lncRNA KDM4AAS1、lncRNA CYTOR 賦予晚期PCa 新型內(nèi)分泌治療耐藥性的作用。

二、明確了去勢(shì)抵抗性PCa（CRPC）形成的三種主要機(jī)制。篩選并鑒定出了 FKBP51、Yap1 和NTS 等關(guān)鍵因子可作為晚期CRPC分子分型的標(biāo)記物，揭示了CRPC形成的三種主要機(jī)制即雄激素受體通路型（FKBP51）、腫瘤干細(xì)胞型（Yap1）以及神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化型（NTS）。

三、創(chuàng)新應(yīng)用晚期PCa 臨床穿刺技術(shù)和分子影像診斷技術(shù)。提出了“4W1H”原則用于指導(dǎo)晚期PCa 患者二次診斷活檢。合成了兼具腫瘤主動(dòng)靶向能力的全新釓類磁共振分子探針，實(shí)現(xiàn)了應(yīng)用基因技術(shù)增強(qiáng)納米探針對(duì)PCa 的精準(zhǔn)診斷。

四、提出了晚期PCa 分子分型標(biāo)志物并將治療方案分層應(yīng)用于臨床。提出了晚期激素敏感性PCa 分子分型標(biāo)記物和治療分層的方案；創(chuàng)立了RPC 病因?qū)W分子分型的標(biāo)準(zhǔn)和方法，完成了CRPC治療方案的分層，治療方案顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方式。與傳統(tǒng)診療模式相比，分子分型后的治療方案分層顯著提高了晚期CRPC 的疾病緩解率和無進(jìn)展生存率，為我國(guó)乃至國(guó)際前列腺癌疾病的診療提供新的“中國(guó)模式”。項(xiàng)目成果在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院等30 余家三甲醫(yī)院得到推廣應(yīng)用，累計(jì)治療患者500余例，研究人員在國(guó)際上首次提出了“4W1H”二次穿刺原則，為CRPC 病因?qū)W分子分型、個(gè)體化精準(zhǔn)治療奠定了技術(shù)基礎(chǔ)，顯著提高了我國(guó)晚期PCa 的診療水平。

創(chuàng)新口腔癌治療新技術(shù)

口腔癌是全球第六大高發(fā)癌癥，也是對(duì)顏面部美觀及患者生活質(zhì)量影響最大的惡性腫瘤，近年來口腔癌的發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)，引起了人們的高度關(guān)注。相比其他部位的腫瘤來說口腔癌更易于早期侵襲和轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)治療方案多是采取以手術(shù)治療為主，輔以化療和放療相結(jié)合的綜合序列治療，而口腔癌的傳統(tǒng)治療方法都存在著一定的“瓶頸”，探索有效治療口腔癌的全新技術(shù)方法成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。

納秒脈沖電場(chǎng)技術(shù)是近年來興起的一項(xiàng)全新的物理腫瘤治療技術(shù)，具有選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞、保護(hù)腫瘤周圍正常血管神經(jīng)不受損傷、微創(chuàng)精準(zhǔn)治療、觸發(fā)非熱生物效應(yīng)、無放化療毒副作用等優(yōu)勢(shì)。與傳統(tǒng)電穿孔技術(shù)（Electroporation）截然不同的是高場(chǎng)強(qiáng)納秒脈沖電場(chǎng)的能量高（幾十kV/cm）、脈寬短（納秒級(jí)別），作用靶點(diǎn)從細(xì)胞外膜延伸至細(xì)胞內(nèi)部，包括線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞核、核糖體、蛋白酶等，從而引發(fā)更加顯著和多樣化的非熱生物學(xué)效應(yīng)。高場(chǎng)強(qiáng)納秒脈沖電場(chǎng)不僅能夠引起細(xì)胞膜穿孔、促進(jìn)胞內(nèi)鈣離子釋放、誘導(dǎo)胞內(nèi)ROS、NO 自由基生成和提高各種蛋白酶的活性，還能激活或抑制多種細(xì)胞信號(hào)通路從而調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。近年來基于高壓脈沖電場(chǎng)的實(shí)體腫瘤消融技術(shù)正在學(xué)術(shù)界與醫(yī)學(xué)界吸引越來越多的關(guān)注。2015 年，美國(guó)高新技術(shù)風(fēng)向標(biāo)雜志Scientific American封面刊登了電學(xué)治療替代藥物治療將是大勢(shì)所趨的專項(xiàng)報(bào)道。

蘭州大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院(口腔醫(yī)院) 副院長(zhǎng)王靜教授領(lǐng)銜完成的“口腔癌物理治療方法和生物標(biāo)志物的研究”，針對(duì)口腔癌中高發(fā)的舌鱗狀細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌進(jìn)行了一系列研究，與北京大學(xué)前沿交叉研究院共同合作，使用其經(jīng)過10 年積淀研發(fā)的非熱型納秒脈沖電場(chǎng)體表腫瘤治療系統(tǒng)，在國(guó)際上率先完成了高場(chǎng)強(qiáng)納秒脈沖電場(chǎng)對(duì)頭頸部腫瘤的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。研究人員分別從體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究了高場(chǎng)強(qiáng)納秒脈沖電場(chǎng)對(duì)口腔癌的劑量殺傷效應(yīng)、生物學(xué)作用機(jī)制，并進(jìn)一步優(yōu)化了納秒脈沖電場(chǎng)序列治療口腔癌的特異性電學(xué)參數(shù)，證實(shí)了高場(chǎng)強(qiáng)納秒脈沖電場(chǎng)治療口腔癌的有效性和安全性。

口腔潛在惡性疾患是一組以口腔扁平苔蘚、口腔白斑病為代表的癌變風(fēng)險(xiǎn)較高的口腔黏膜病，全球患病率和癌變率分別為4.47%和7.9%，我國(guó)口腔潛在惡性疾患患者總數(shù)約達(dá)5 000 萬。口腔潛在惡性疾患尤其頑固難治病例病程遷延、防治困難、癌變率更高，癌變后損毀面容、死亡率高，嚴(yán)重威脅患者身心健康及生命安全，加強(qiáng)對(duì)口腔潛在惡性疾患防治體系創(chuàng)新，推廣口腔早癌篩查理念和新技術(shù)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。為解決口腔潛在惡性疾患發(fā)病機(jī)制不明、難治性病例診斷標(biāo)準(zhǔn)模糊、缺乏有效治療和精準(zhǔn)監(jiān)控手段等“瓶頸”問題，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院周紅梅教授團(tuán)隊(duì)在多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金的支持下，歷時(shí)16 年堅(jiān)持探索，“口腔潛在惡性疾患防治體系創(chuàng)新及其關(guān)鍵技術(shù)的推廣應(yīng)用”取得系列創(chuàng)新成果。

一、揭示了中國(guó)人群口腔潛在惡性疾患的免疫發(fā)病新機(jī)制，改良和創(chuàng)新了診療體系的關(guān)鍵技術(shù)。從多維度、多層次揭示T 細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)失衡介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了以IFN-γ 為核心的32 個(gè)潛在靶標(biāo)組可用于評(píng)估病情程度和治療轉(zhuǎn)歸，針對(duì)性提出3 項(xiàng)免疫調(diào)節(jié)新療法，被兩項(xiàng)國(guó)際權(quán)威指南引用推薦。同時(shí)，為解決難治性口腔扁平苔蘚診斷標(biāo)準(zhǔn)模糊的核心問題，首次建立了可量化客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)口腔潛在惡性疾患病損類型及病情程度提出細(xì)分亞型治療思路及序列治療策略，牽頭制訂了4 項(xiàng)行業(yè)臨床診療指南，提高了我國(guó)口腔黏膜病行業(yè)規(guī)范診療水平。

二、率先提出了“腫瘤樣微環(huán)境”促進(jìn)口腔潛在惡性疾患發(fā)生癌變的新理念，發(fā)明人工智能精準(zhǔn)監(jiān)控技術(shù)并建立口腔早癌篩查云平臺(tái)。從免疫逃逸、炎性損傷等腫瘤樣微環(huán)境角度解析了口腔潛在惡性疾患的癌變風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵點(diǎn)；發(fā)明了口腔潛在惡性疾患人工智能個(gè)體化無創(chuàng)預(yù)測(cè)模型及裝置，用于精準(zhǔn)監(jiān)控癌變風(fēng)險(xiǎn)；基于上述核心技術(shù)建立了醫(yī)患適用的中英文遠(yuǎn)程移動(dòng)云平臺(tái)，總瀏覽量超過10 萬，顯著促進(jìn)了口腔早癌篩查理念及新技術(shù)的推廣。

三、創(chuàng)新性提出了聯(lián)合靶擊“上皮-間質(zhì)共同靶標(biāo)” 的抑癌策略，發(fā)明了抑癌藥物的新型納米遞送系統(tǒng)。率先建立一套口腔癌相關(guān)成纖維細(xì)胞分離培養(yǎng)鑒定的實(shí)驗(yàn)技術(shù)；成功構(gòu)建了以TGFβ 為核心的上皮-間質(zhì)通訊聯(lián)絡(luò)網(wǎng)，創(chuàng)新性提出了聯(lián)合靶擊“上皮-間質(zhì)共同靶標(biāo)”的抑癌策略，發(fā)表于Cancer Research、Clinical Cancer Research；發(fā)明了新型納米靶向遞送系統(tǒng)，將抑癌藥體內(nèi)循環(huán)時(shí)間從6 h 延至10 h，突破了長(zhǎng)效遞送和特異性靶向的技術(shù)難題。項(xiàng)目成果應(yīng)用于包括國(guó)內(nèi)排位前十位的口腔專科醫(yī)院在內(nèi)的41 家醫(yī)院，在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議推廣162 次，受益各級(jí)口腔醫(yī)師5 萬余人次，社會(huì)效益顯著。成果評(píng)價(jià)專家組評(píng)價(jià)認(rèn)為該項(xiàng)目：“研究成果總體達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，對(duì)提高我國(guó)口腔潛在惡性疾患精準(zhǔn)防治水平發(fā)揮了引領(lǐng)作用。”

為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供有力工具

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，外周血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）由于直接來源于腫瘤組織，具有腫瘤組織的特性，可直接反應(yīng)腫瘤大小、類型，判斷患者存活時(shí)間，可用于療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)等。腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性無處不在，個(gè)體化治療和精準(zhǔn)治療的重要性越發(fā)凸顯。腫瘤單細(xì)胞分析可更好地發(fā)揮CTCs 的臨床應(yīng)用價(jià)值。南通大學(xué)附屬醫(yī)院叢輝主任技師等聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所、重慶大學(xué)、寧波大學(xué)，在國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和南通市科技計(jì)劃等項(xiàng)目的資助下完成的“基于微流控芯片技術(shù)檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究”，針對(duì)腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性，結(jié)合微流控芯片技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)并制作微流控芯片，在芯片上實(shí)現(xiàn)CTCs單細(xì)胞分離及培養(yǎng)，在線PCR 檢測(cè)并以中國(guó)發(fā)病率較高的肺癌及乳腺癌患者為病例模型，檢測(cè)腫瘤單細(xì)胞表型差異，研究不同腫瘤細(xì)胞參與腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)制，為腫瘤的精準(zhǔn)診療提供了依據(jù)。

研究人員成功構(gòu)建了CTCs檢測(cè)平臺(tái)。外周血液中CTCs 檢測(cè)具有重要的臨床價(jià)值，與外周血中大量的血細(xì)胞相比CTCs 的數(shù)量極其稀少，這也成為阻礙CTCs 臨床應(yīng)用的瓶頸。團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了基于尺寸的微流控芯片，采用微電子機(jī)械系統(tǒng)制作工藝和PDMS 軟刻蝕技術(shù)制作六邊形柱子的微流控芯片，并依據(jù)CTCs 細(xì)胞表面的不同蛋白標(biāo)志物，成功構(gòu)建了具有較好靈敏度和特異性CTCs 檢測(cè)體系。在此基礎(chǔ)上研究人員進(jìn)一步開發(fā)了每張芯片含26 208 個(gè)微孔的微流控陣列芯片，實(shí)現(xiàn)了對(duì)CTCs 單細(xì)胞的捕獲、裂解、RT-PCR 為一體的檢測(cè)體系，可克服CTCs 細(xì)胞裂解所得到的核酸量極少，常規(guī)測(cè)序或熒光定量PCR 方法無法檢測(cè)的技術(shù)困境。項(xiàng)目組構(gòu)建的檢測(cè)體系具有制作簡(jiǎn)單、成本低廉、易于操作，靈敏度高（單細(xì)胞檢測(cè)）和準(zhǔn)確性好等優(yōu)點(diǎn)，為CTCs 單細(xì)胞基因的檢測(cè)提供了一種新的技術(shù)平臺(tái)。

研究人員以構(gòu)建的微流控芯片為平臺(tái)，檢測(cè)了肺癌和乳腺癌患者外周血液中CTCs，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CD45、CK、DAPI 能夠大大提高CTCs 檢測(cè)的靈敏度和特異性；通過多種標(biāo)志物對(duì)CTCs 進(jìn)行標(biāo)記，該芯片能實(shí)現(xiàn)對(duì)多種亞型CTCs的檢測(cè)；在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)外周血液中CTCs 的數(shù)量與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有著密切聯(lián)系，可為疾病的診斷和預(yù)后提供重要參考。