亞低溫治療對腦出血預(yù)后的影響機制

譚奔，燕鵬，黃金梅，羅起勝

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色 533000;2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，廣西百色 533000;3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西南寧 530000)

0 引言

腦出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）是最致命的疾病之一，多發(fā)于有高血壓、糖尿病、心力衰竭、肥胖者、長期吸煙飲酒人群及顱內(nèi)動脈畸形者[1]，且在發(fā)病后可能存在繼續(xù)出血傾向，病情惡化概率高，住院病死率約為40%，出院1年后，約有75%的患者仍遺留有嚴重的神經(jīng)功能缺損[2]。隨著研究學(xué)者們對腦出血的探討不斷深入，基于如何提升腦出血患者的預(yù)后及生存質(zhì)量的話題，逐漸成為人們重視的熱點。低溫治療是一種以物理或藥物方法將患者的體溫降低到預(yù)期水平而達到治療疾病目的的方法，根據(jù)治療溫度的不同，分為深低溫治療、低溫治療、亞低溫治療等，其中亞低溫治療被應(yīng)用于神經(jīng)外科臨床領(lǐng)域，該方法將機體體溫降至32℃～35℃的范圍，在通過長期臨床觀察后，亞低溫治療能保護血腦屏障、降低腦氧耗量、減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓，抑制內(nèi)源性有害因子生成以及釋放等，進而保護腦細胞，減少神經(jīng)功能損害，可能是降低患者致殘率、死亡率，提高患者預(yù)后的有效措施之一，本文對近年來腦出血后亞低溫治療的相關(guān)研究作一綜述。

1 亞低溫治療的優(yōu)勢

ICH是腦卒中中死亡率最高的亞型，其預(yù)后與病變部位、血腫體積、基礎(chǔ)疾病等因素相關(guān)，例如ICH出血量較大或發(fā)生在重要中樞時，可能誘發(fā)腦疝甚至直接威脅生命。有研究表明，血腫體積是腦出血死亡的重要可干預(yù)因素[3]，在ICH后7小時內(nèi)進行手術(shù)干預(yù)，對神經(jīng)功能損害輕，術(shù)后腦機能恢復(fù)好[4,5]。因此治療措施及治療時間亦是一種與ICH預(yù)后相關(guān)的可控因素。而患者來院經(jīng)途、接受影像學(xué)檢查、報告周轉(zhuǎn)、與患者家屬溝通以及手術(shù)準備等因素所致的耗時可能導(dǎo)致超過最佳手術(shù)介入的黃金時間，此時早期的干預(yù)治療相當重要。

在治療方法中，ICH患者的輔助治療也不可或缺。亞低溫治療是國內(nèi)外專家認可的有效輔助治療方式，能有效減輕腦血腫，保護血腦屏障，降低腦耗氧量，改善遠期預(yù)后。在臨床上較多使用亞低溫治療儀實現(xiàn)亞低溫治療，即俗稱的降溫毯、冰帽冰毯，對病情較重、有難以控制的中樞性高熱患者也可聯(lián)合使用冬眠合劑來達到亞低溫治療。且亞低溫治療儀相對操作簡便，醫(yī)療支出費用適宜，是簡便且經(jīng)濟的一種輔助治療方式，但目前其作用機制仍處于研究階段，下文將對部分作用機制進行闡述。

2 亞低溫對腦組織的保護機理

2.1 亞低溫對血腦屏障（Blood-brain barrier，BBB）的保護

BBB主要由兩部分組成：一是指腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，二是指由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障。它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護非常嚴苛，主要通過物質(zhì)的脂溶性、親水性、與血漿蛋白結(jié)合度以及載體系統(tǒng)進行篩選，并將大腦內(nèi)產(chǎn)生的代謝物和神經(jīng)毒物排出屏障外與腦組織分隔開。經(jīng)牟善茂[6]等人研究表明，亞低溫治療可以有效保護BBB的通透性，改善預(yù)后。當ICH病情中的BBB通透性得到保障時，炎癥因子便能有效被阻擋在BBB外，從而減緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)被ICH產(chǎn)生的炎癥因子進一步損害。而在確認亞低溫治療對BBB的保護作用之后，關(guān)于亞低溫治療時間窗的選擇也尤為重要，有學(xué)者通過測定神經(jīng)功能、腦水腫程度、BBB功能，得出結(jié)論是損傷后6-12小時開始使用亞低溫治療對神經(jīng)系統(tǒng)更具有保護意義[7]。

雖然ICH后BBB受到影響是不可避免的，但科學(xué)性地選擇時間窗使用亞低溫治療，可保護BBB的完整性，減少炎癥反應(yīng)，為腦細胞繼續(xù)提供安全的外環(huán)境，有效延緩神經(jīng)細胞受損。目前，關(guān)于亞低溫的研究大部分是建立在動物實驗上，對BBB的影響以及時間窗的選擇，仍需要通過更多臨床療效觀察和機制研究。

2.2 亞低溫對腦耗氧量的影響

當ICH發(fā)生后，血腫周圍部分腦組織往往會因為供給血管受壓迫引起血供不足，從而導(dǎo)致缺氧性腦病。在缺氧環(huán)境下，乳酸水平會快速上升，嚴重者則會導(dǎo)致酸中毒，并加重細胞水腫以及死亡，與此同時細胞Na+-K+-A TP酶活性降低，細胞內(nèi)N a+沉積，使致細胞內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定失去平衡，細胞功能受損。另外有研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷后缺氧誘導(dǎo)因子（hyp oxiaind uciblefactor-1，HIF-1）表達也會增高，其亞基HIF-1a參與了低氧細胞編碼糖酵解酶基因的協(xié)同轉(zhuǎn)錄激活[8]，HIF-1a通過調(diào)控多個下游基因的表達來增強細胞對缺氧環(huán)境適應(yīng)能力，這些基因表達后能促進新生血管、紅細胞的生成，調(diào)節(jié)機體能量代謝，對細胞的存活、凋亡發(fā)揮作用[9]。然而腦細胞一旦因缺氧而受到嚴重損傷，其中的HIF-1a調(diào)節(jié)也會受到不利影響。田竺[10]等研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫在正常氧條件下對神經(jīng)元沒有明顯的副作用，并且能夠在缺氧環(huán)境中顯著拮抗HIF-1a蛋白的泛素降解，從而使HIF-1a在自身神經(jīng)元中持續(xù)高表達，發(fā)揮腦神經(jīng)組織保護作用。彭羽[11]等研究發(fā)現(xiàn)壓低溫能誘導(dǎo)HIF-1a m RNA的活性，可促進新生血管形成，降低腦細胞氧耗、能量代謝速度,減緩腦組織乳酸代謝。

除了通過體外物理方法外，依靠藥物治療亦可起到治療的作用。在治療方面的新研究中顯示，低氧使細胞產(chǎn)生的硫化氫對線粒體功能有抑制作用，因此使用藥物清除硫化物以提升腦細胞對缺氧環(huán)境的耐受力，維持缺氧時腦細胞線粒體呼吸[12]。無論是亞低溫等其他物理方法還是藥物治療，降低耗氧量，增強損傷腦組織供血、供氧能力，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等都至關(guān)重要，在腦缺氧的治療中應(yīng)綜合體格檢查、影像學(xué)檢查、血清標志物結(jié)果等多種檢查結(jié)果加以分析，多種治療方式相互配合，選取最優(yōu)治療方式[13]。

2.3 亞低溫對腦水腫的影響

2.3.1 腦水腫是ICH后伴發(fā)的主要癥狀之一，既影響局部神經(jīng)功能，也會導(dǎo)致顱內(nèi)壓（Intracranial pressure，ICP）升高，甚至誘發(fā)腦疝。腦水腫在傷后4-6小時即可出現(xiàn)，2-3天是血管源性腦水腫的高發(fā)時期，在解除病因后一周左右逐漸消退[14]。發(fā)生腦水腫的直接原因是毛細血管通透性破壞，血管內(nèi)皮細胞受損，并使氧自由基含量明顯上升[15]?；颊甙l(fā)生ICH后應(yīng)盡快降低ICP，減輕腦水腫，以避免引起腦疝等不良后果，促進神經(jīng)功能恢復(fù)[16]。而早期使用亞低溫，即可降低腦組織代謝，減少腦細胞耗氧量，從而延緩和減輕腦水腫的程度。動物研究證實，采取亞低溫措施可以抑制大鼠顱腦損傷后腦組織細胞粘附因子（cell ad hesion m olecu le,CAM）與水通道蛋白（Aquaporin4，AQP-4）表達，這兩種因子可以對鈣信號系統(tǒng)激活產(chǎn)生抑制并降低腦水腫程度，從發(fā)揮對腦細胞的保護作用[17]。同時，亞低溫維持治療時間、復(fù)溫時間也和腦水腫程度成相關(guān)性，有臨床試驗證明：不同的復(fù)溫速度對于重癥顱腦外傷患者的治療效果存在一定差異，用相對較慢的速度復(fù)溫比快速復(fù)溫更能改善患者腦部血流、減輕腦部水腫程度，并在遠期提高患者的生活質(zhì)量[18]。遺憾的是目前國內(nèi)在亞低溫復(fù)溫的臨床研究較少，沒有更多可參考數(shù)據(jù)。

2.3.2 在減輕患者腦水腫的治療中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，RAS）作為體內(nèi)至關(guān)重要的血壓、水、電解質(zhì)平衡系統(tǒng)，對ICH發(fā)生后的腦血管也發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)大腦中也有相對特異的RAS，這種腦特異性RAS主要通過四種血管緊張素受體亞型（AT1R，AT2R，Masr，AT4R）在腦內(nèi)維持水、電解質(zhì)的動態(tài)平衡，并且這些受體亞型之間具有拮抗作用：能促進血管收縮、增殖，并能促進炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激；AT2R和Masr能對AT1R的作用產(chǎn)生抵抗，AT4R在多巴胺和乙酰膽堿釋放中發(fā)揮重要作用[19]。發(fā)生ICH后，AT1R會被大量激活，破壞BBB，并引起腦內(nèi)血壓、顱壓同時升高，腦水腫程度也會隨之加重[20]。血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）是由RAS控制的最強血管收縮因子，經(jīng)過亞低溫治療的ICH患者血液中腎素、AngⅡ水平下降明顯加快，其腦水腫的發(fā)生發(fā)展也得到了減輕和延緩[21]。

2.4 亞低溫對炎癥因子的影響

根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，ICH后各個階段的病理生理改變都或多或少有炎癥因子的參與，炎癥反應(yīng)被過度激活會導(dǎo)致腦細胞壞死、BBB破壞、產(chǎn)生更嚴重腦水腫，從而影響患者預(yù)后，甚至威脅生命[22]。ICH引發(fā)血腫周圍組織炎癥因子過度表達，其中包括中性粒細胞、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞在內(nèi)的炎癥細胞浸潤、活化增加，從而損傷腦細胞。其中，最常見的就是IL-1β，IL-6，IL-8以及TNF-α等炎癥因子，這些炎癥因子在ICH中表達量顯著增加[23,24]。TNF-α由單核巨噬細胞活化后分泌，對腦組織有損傷作用；IL-6和IL-8是重要的內(nèi)源性趨化因子，能在局部促進炎癥因子的聚集，并使炎癥反應(yīng)程度被放大[25]。

有學(xué)者在試驗中表明，亞低溫組IL-6、IL-1β和TNF-α表達量明顯比常溫組的含量降低，這證明了亞低溫對腦出血后炎癥因子的表達有抑制作用，并有效保護了腦細胞[11]。在模擬腦出血手術(shù)治療后的實驗中，亞低溫治療使金屬蛋白酶9 (matrix metalopeptidase 9,MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metaloproteinases1,TIMP-1)的激活量產(chǎn)生顯著差異，常溫組中MMP-9在腦出血后第3天顯著升高，亞低溫組中MMP-9則是顯著降低[24]?？梢?，壓低溫治療可通過調(diào)節(jié)上訴兩種酶系的相互拮抗，達到動態(tài)平衡來維持BBB基底膜的完整性，并有維持神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮正常功能的作用。在臨床上，又有研究者對大型去骨瓣減壓患者聯(lián)合亞低溫治療的效果進行對照試驗，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療在術(shù)后不僅減慢了腦組織的代謝，同樣也使血清中的TNF-α、IL-6、IL-8的含量少于對照組[26]，該結(jié)論也證實：不僅在發(fā)生ICH后，手術(shù)后及時應(yīng)用亞低溫治療同樣能有效保護神經(jīng)功能，降低炎癥反應(yīng)。

3 總結(jié)

亞低溫治療ICH的主要目的是防止腦組織受到進一步損害，可有效維持患者BBB穩(wěn)定，減緩腦細胞代謝速度，降低耗氧量，減輕腦水腫，并顯著抑制炎癥因子的產(chǎn)生及釋放，其在ICH早期的治療中值得被推廣。然而面對不同情型下的治療，亞低溫的使用仍存在細節(jié)有待深入闡明，例如治療時間、目標溫度、復(fù)溫方案、適當?shù)闹委煒酥疚?，以及?lián)合其他治療方法是否可起到更好的神經(jīng)保護效果，進而科學(xué)化地指導(dǎo)亞低溫的臨床實施與操作，改善患者預(yù)后。

同時，隨著細胞自噬理論、神經(jīng)細胞鐵死亡等新型腦細胞損傷機制的提出，亞低溫治療又能產(chǎn)生哪些影響，通過什么路徑、機制影響腦出血預(yù)后，這些需要進行更深入且全面的研究，為臨床救治提供新思路，這對改善ICH患者的康復(fù)和生活質(zhì)量具有重大意義。