化療所致骨髓抑制的防治研究新進(jìn)展

吳曉晗，周文倩，王啟華，曹禮理，袁成福，李曉蘭，王俊杰*

（1.三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院婦產(chǎn)科,三峽大學(xué)婦科腫瘤研究所,湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院糖脂代謝研究室，湖北 宜昌 443000；3.三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000）

0 引言

在2018年中國腫瘤大會(huì)[1]公布的《中國惡性腫瘤學(xué)科發(fā)展報(bào)告(2017年)》中明確指出中國惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)位居全球第一，發(fā)病率高達(dá)全球的22%?；熓桥R床惡性腫瘤治療中極為重要的方式。骨髓抑制是化療最常見的不良反應(yīng),其主要表現(xiàn)為骨髓造血細(xì)胞數(shù)量減少、活性降低以及血細(xì)胞生成減少。骨髓抑制可分為0～4級(jí)，評(píng)級(jí)越高，骨髓抑制反應(yīng)越嚴(yán)重[2]。骨髓抑制可導(dǎo)致感染、誘發(fā)敗血癥，影響化療進(jìn)程，從而影響患者整體治療效果[3-5]。因此，需要采用安全、有效的防治手段，盡可能降低骨髓抑制所引起的出血、感染等發(fā)生的機(jī)率，確?；煹捻樌M(jìn)行。

1 預(yù)防措施

防止腫瘤患者化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制反應(yīng)，一般采用以下相關(guān)措施[5]：①隔離措施：為化療患者提供專門的無菌性病房環(huán)境及衣物，充分保證患者的營養(yǎng)需求[6]；②應(yīng)用集落刺激因子(Colony Stimulating Factors，CSFs ) ：化療后，當(dāng)患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)小于骨髓抑制0級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，此時(shí)可預(yù)防性的使用CSFs以促進(jìn)血細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高，當(dāng)恢復(fù)至0級(jí)標(biāo)準(zhǔn)后立即停藥，同時(shí)監(jiān)測血常規(guī)[7]；③合理加用抗菌藥[8]：對(duì)于未感染、發(fā)熱等癥狀化療患者，可預(yù)防性使用抗生素類藥物；④支持治療：包括攝入足夠的含鐵食物、進(jìn)行輸血治療、聯(lián)合中藥治療等，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，保證患者良好的情緒。

2 治療措施

2.1 中醫(yī)中藥

中醫(yī)主要通過以下三個(gè)方面以脾腎虧虛、氣血不足辨證論治治療骨髓抑制：促進(jìn)造血生長因子、造血祖細(xì)胞因子的表達(dá)；減緩造血干細(xì)胞的衰老以及促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖分化；促進(jìn) T 淋巴細(xì)胞增殖及增強(qiáng)NK細(xì)胞活性[9]：

2.1.1 內(nèi)治法

包括單藥、方藥、中成藥等。單藥中有人參、黃芪、當(dāng)歸、川芎等[10-11]；方藥包括四物湯、八珍湯、十全大補(bǔ)湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、圣愈湯[12-13]；中成藥包括十一味補(bǔ)氣養(yǎng)血膠囊、養(yǎng)正消積膠囊、地榆升白片、歸芪升白膠囊、參芪扶正注射液等[14]。內(nèi)治法主要從以下六個(gè)方面改善骨髓抑制[15]：①改善外周血細(xì)胞情況；②增強(qiáng)機(jī)體免疫力；③調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)行，使造血細(xì)胞通過G1期限制點(diǎn)，恢復(fù)骨髓造血功能；④加速骨髓抑制微血管系統(tǒng)、基質(zhì)以及基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子等造血微環(huán)境的修復(fù)，從而促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)；⑤促進(jìn)造血干細(xì)胞/造血祖細(xì)胞增殖分化；⑥通過促進(jìn)造血生長因子的表達(dá)，從而促進(jìn)受損骨髓造血功能的恢復(fù)。中醫(yī)療法作用溫和、療效持久、毒性反應(yīng)小，有利于其在臨床中的應(yīng)用。

2.1.2 外治法

包括針灸、艾灸以及穴位注射等。針灸由“針”和“灸”構(gòu)成，是中國獨(dú)特的治療疾病的手段，也是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分之一。針灸作為一種安全價(jià)廉的外治療法[16]，通過促進(jìn)骨髓細(xì)胞增殖分化、改善造血微環(huán)境、調(diào)控Notch信號(hào)通路等途徑來調(diào)節(jié)骨髓抑制狀態(tài)[17]，已有大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)針灸可以治療化療后所導(dǎo)致的骨髓抑制[18]，尤其是針灸結(jié)合方藥可能會(huì)達(dá)到更好的療效。熱敏灸是外治療法中一種新型艾灸療法，它不僅具備艾灸療法的治療優(yōu)勢，同時(shí)能發(fā)揮熱療作用[19]。它主要是通過循經(jīng)往返灸激發(fā)傳感信號(hào)，提高經(jīng)氣的有序運(yùn)行性?；熗瑫r(shí)輔助熱敏灸通過對(duì)艾灸足三里等穴位的熱療作用激活經(jīng)絡(luò)，正常狀態(tài)下，人體穴位是靜息狀態(tài)，而熱敏灸可使穴位熱敏化[20]。腫瘤患者的體表常伴有病理反應(yīng)，即處于熱敏化狀態(tài)，此時(shí)外界刺激導(dǎo)致穴位出現(xiàn)擴(kuò)熱、透熱或傳熱感現(xiàn)象[21]。其最大的優(yōu)點(diǎn)是治療療程短，時(shí)間不受限制，可以根據(jù)患者的實(shí)際情況隨時(shí)調(diào)整治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療原則，因此患者依從性高，更有利于化療患者的預(yù)后。

2.2 集落刺激因子（Colony Stimulating Factor，CSF）

集落刺激因子作為骨髓抑制一種常用的治療手段，目前臨床最常用的集落刺激因子為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocy te Colony Stimulating Factor，G-CSF)和重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrop hage Colony Stimulating Factor，GM-CSF)[22]。G-CSF通過與靶細(xì)胞膜受體相結(jié)合，促使粒細(xì)胞集落形成單位(Colony Forming Unit-Granulocyte，CFU-G)快速分化為成熟粒細(xì)胞，并向外周血轉(zhuǎn)移，從而起到治療骨髓抑制的作用[23-24]。同時(shí)有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在G-CSF刺激下，骨髓細(xì)胞可以形成定向造血干細(xì)胞，隨著中性粒細(xì)胞集落的形成，可以一定程度的延長中性粒細(xì)胞的壽命[25]。GM-CSF主要作用于粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落形成單位(Colony Forming Unit-Granulocyte-Macrop hage，CFU-GM)，它主要作用于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系祖細(xì)胞，通過促進(jìn)它們的成熟和生長，最后形成血小板[26]。另外，抗腫瘤疫苗和細(xì)胞疫苗的合成由于GM-CSF的參與增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的抵抗能力[27]。Kast等[28]研究表明，GM-CSF 相對(duì)于G-CSF能進(jìn)一步縮短血小板成熟的時(shí)間，快速恢復(fù)體內(nèi)中性粒細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)有效避免停藥后中性粒細(xì)胞的反射性下降。

2.3 脫氧核苷酸鈉（Sodium Deoxyribonucleotide）

目前臨床骨髓抑制的治療常輔助集落刺激因子G-CSF、GM-CSF的使用[29]，但是該治療方法存在一定的缺陷，集落刺激因子不僅價(jià)格昂貴，還存在肌肉疼痛等一系列并發(fā)癥，藥效持續(xù)時(shí)間短，因此無法保證患者良好的依從性[30-31]。相比之下，脫氧核苷酸能夠?yàn)楦黝愌?xì)胞的增值提供原材料，并且能與CSF之間形成良好的藥效互補(bǔ)[30]。已有研究證實(shí)，CSF通過改善化療患者骨髓微環(huán)境一定程度恢復(fù)造血功能，隨著粒系祖細(xì)胞的增殖，中性粒細(xì)胞吞噬及殺傷作用增強(qiáng)，進(jìn)而加快了骨髓初期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的時(shí)間，并加速骨髓細(xì)胞的釋放，快速改善化療后骨髓抑制的癥狀[32]。但是CSF僅能刺激粒系祖細(xì)胞的增殖，極大縮短白細(xì)胞成熟時(shí)間。DNA合成的主要原料中包括脫氧核苷酸，腫瘤細(xì)胞過度增殖消耗大量脫氧核苷酸，加上化療本身會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體需要更多脫氧核苷酸維持正常功能[33]，若此時(shí)缺乏脫氧核苷酸，則會(huì)影響白細(xì)胞增殖速度，導(dǎo)致患者用藥后的5天內(nèi)，白細(xì)胞指數(shù)迅速上升，隨后大幅度下降，最終減弱藥物療效。與此同時(shí)，骨髓的過度刺激會(huì)影響機(jī)體其他臟器正常功能，造成肝臟、肌肉中的脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移至骨髓中，導(dǎo)致肝功能受損、肌肉疼痛等不良反應(yīng)。若CSF聯(lián)合脫氧核苷酸鈉使用，脫氧核苷酸鈉是一種具有遺傳特性的化學(xué)物質(zhì)，主要通過核糖核酸參與蛋白質(zhì)的合成從而發(fā)揮體內(nèi)的代謝作用[34]，二者聯(lián)合使用不僅可以增強(qiáng)藥物療效，還能降低并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)率。因此脫氧核苷酸鈉聯(lián)合CSF可能成為骨髓抑制的一種新的治療手段，已有學(xué)者研究提出脫氧核苷酸鈉能夠有效減輕化療后對(duì)骨髓的抑制作用[35]，但是目前對(duì)于脫氧核苷酸鈉在臨床患者中的應(yīng)用價(jià)值缺乏更多的實(shí)驗(yàn)性研究數(shù)據(jù)予以驗(yàn)證。

2.4 干細(xì)胞生長因子（Stem Cell Gr ow th Factor，SCF）

近些年來有研究指出干細(xì)胞生長因子也可以防治化療后所致的骨髓抑制反應(yīng)，SCF主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過與受體c-k it的結(jié)合發(fā)揮作用，打開相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路開關(guān)，調(diào)控骨髓細(xì)胞的增殖分化[36]，KIT信號(hào)通路是連接骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrowm esenchy mal stem/str omal cell，BMMSC）和調(diào)節(jié)造血干/祖細(xì)胞（hematopoietic stem/p r ogen itor cell，H SPC）分化的一條功能通路，該通路在造血譜系、骨髓細(xì)胞增殖分化中起著關(guān)鍵作用[37]。干細(xì)胞因子(SCF)主要作用于早期骨髓細(xì)胞中造血干/祖細(xì)胞(hematop oietic stem cell，HSC/hematopoietic p rogenitorcell，HPC)，維持其存活、促進(jìn)其增殖及調(diào)控其向各系造血細(xì)胞的分化[38]。有研究證實(shí)，SCF可以有效防止化療后非成熟有核紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞的凋亡，從根本上阻止化療后骨髓抑制的發(fā)生[39]。Zhang等[40]研究證實(shí)了SCF是維持造血干細(xì)胞數(shù)量和自我更新必須的細(xì)胞因子之一。Bartucci等[41]進(jìn)一步證實(shí)了SCF通過調(diào)節(jié) Bcl-2/Bcl-XL及Akt途徑，減少化療后患者骨髓細(xì)胞的凋亡。

2.5 血小板刺激因子（Platelet Stimulating Factor）

重組人血小板生成素（R e c o m b i n a n t Human Thrombopoietin，rh TPO）和重組白介素-11（Recombinant Human IL-11，rh IL-11），兩者均為高特異性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干細(xì)胞，刺激并促進(jìn)巨核細(xì)胞的形成，尤其對(duì)血小板的促進(jìn)作用最強(qiáng)。血小板生成素 (Thrombopoietin，TPO)屬于造血生長因子，它主要是由肝臟合成，TPO對(duì)巨核細(xì)胞發(fā)展過程中各個(gè)階段均有促進(jìn)作用，經(jīng)過一系列過程轉(zhuǎn)化為活性血小板[42]。若化療后患者出現(xiàn)外周血小板數(shù)量減少，導(dǎo)致TPO結(jié)合率降低，游離TPO增加，游離TPO與巨核細(xì)胞c-Mpl受體結(jié)合，促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖分化。中國首次從倉鼠卵巢細(xì)胞中提取制成糖蛋白分子rhTPO，與體內(nèi)天然TPO有相似的藥理作用，通過對(duì)巨核早期細(xì)胞產(chǎn)生作用，促進(jìn)祖細(xì)胞增殖分化等過程形成活性血小板；同時(shí)促進(jìn)巨核細(xì)胞系的表達(dá)，增強(qiáng)單核細(xì)胞CD41抗原性，加速聚合細(xì)胞集落單位的形成[43]。IL-11屬于正調(diào)控因子，是多系統(tǒng)血細(xì)胞集落單位生成的關(guān)鍵性因子[44]。rh IL-11屬于多效性造血因子，其數(shù)值在14～21d達(dá)到峰值，通過增加祖細(xì)胞體積，誘導(dǎo)祖細(xì)胞分化、成熟，同時(shí)促進(jìn)機(jī)體血小板的生成，防止自身免疫、炎癥等發(fā)生，它可以有效改善血小板減少癥狀[45]。有研究證實(shí)[46]，rh TPO與rh IL-11均可用于治療化療所致骨髓抑制中血小板減少癥狀，兩者對(duì)血小板的恢復(fù)均具有顯著效果，其中rhTPO促進(jìn)血小板恢復(fù)時(shí)間更短，它具有更高的用藥安全性。

2.6 血清小分子代謝產(chǎn)物

油酸和亞油酸均為細(xì)胞膜重要組成成分，有研究指出，在骨髓抑制模型小鼠中造血干細(xì)胞的壞死、凋亡會(huì)導(dǎo)致血漿中油酸和亞油酸的含量增加[47-48]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)咖啡酸和煙酰胺等代謝產(chǎn)物具有抑制腫瘤生長的作用，在一定程度上可有效阻滯骨髓造血，提示其與骨髓抑制密切相關(guān)[49]。因此血清小分子代謝產(chǎn)物有可能成為研究骨髓抑制的潛在血清標(biāo)志物，有助于為骨髓抑制的發(fā)生發(fā)展及治療提供新思路。

2.7 干擾素γ（Interferon2-γ，IFN-γ）抑制劑

有研究發(fā)現(xiàn)[50]，IFN2-γ誘導(dǎo)的單核因子在骨髓抑制模型小鼠中被顯著激活，從而導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制可能與激活間充質(zhì)細(xì)胞p 70S6K and Erk1/2信號(hào)途徑及抑制造血祖細(xì)胞(hematopoietic progenitor cell，HPC)的STAT5磷酸化有關(guān)。由此提示IFN-γ抑制劑有可能成為化療所致骨髓抑制一種新的治療方法，為今后的骨髓抑制的治療提供了新的思路，但還需要進(jìn)一步研究予以證實(shí)。

3 結(jié)語與展望

化療作為惡性腫瘤最主要的治療手段之一，同時(shí)化療會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生，關(guān)于骨髓抑制的防治目前成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。中醫(yī)從辯證的思維加以防治，而西醫(yī)注重對(duì)癥治療，中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓抑制將會(huì)是未來的發(fā)展方向。而且，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，各種小分子、多肽類藥物被嘗試應(yīng)用于治療骨髓抑制，為骨髓抑制的治療開辟了新的思路。亟待開展更多的實(shí)驗(yàn)研究，為化療所致骨髓抑制的防治提供更多有效的方法。