外陰陰道假絲酵母菌病的治療研究

王雅婷，陳錦紅，吳涢婷

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350122；2.廈門市中醫(yī)院婦科，福建廈門 361000）

外陰陰道假絲酵母菌?。╲ulvovaginal candidiasis，VVC）是假絲酵母菌主導(dǎo)的一種外陰陰道炎癥性疾病，臨床癥狀表現(xiàn)為外陰陰道瘙癢、灼熱痛，可伴有性交痛，陰道分泌物增多呈白色豆腐渣樣等。報(bào)道稱本病近半成女性經(jīng)歷復(fù)發(fā)，5%的VVC發(fā)展成復(fù)發(fā)性VVC，可見其發(fā)病率及復(fù)發(fā)率之高[1]。既往以抗真菌為主的治療模式逐漸暴露出耐藥、遠(yuǎn)期療效不滿意等劣勢?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)發(fā)揮各自科學(xué)特長，探索本病的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療研究

現(xiàn)代研究認(rèn)識(shí)到外陰陰道假絲酵母菌病的發(fā)病機(jī)制包括微生物學(xué)因素和宿主免疫因素[微生物學(xué)因素指假絲酵母菌與陰道優(yōu)勢菌（乳桿菌）各自的狀態(tài)及相互關(guān)系，宿主免疫因素即陰道局部固有免疫和適應(yīng)性免疫][2]，并逐漸形成了新的治療理念，由既往單純追求有效殺滅病原微生物轉(zhuǎn)變?yōu)榛謴?fù)陰道的防御功能、重建陰道微生態(tài)[3]。陰道微生態(tài)指陰道局部的生態(tài)系統(tǒng)，較全面地涵蓋了外陰陰道假絲酵母菌病的發(fā)病機(jī)制，指導(dǎo)臨床從陰道內(nèi)微生物菌群、局部免疫、陰道解剖結(jié)構(gòu)及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)4個(gè)方面[3]思考論治，取得一定成就。

1.1 通過平衡陰道內(nèi)微生物菌群治療本病 陰道內(nèi)微生物菌群的動(dòng)態(tài)平衡是維持正常陰道微生態(tài)的核心，也是目前研究的熱門內(nèi)容。正常陰道內(nèi)微生物菌群即包括假絲酵母菌在內(nèi)，以乳桿菌為優(yōu)勢的多種寄生菌共存的微生物群，而外陰陰道假絲酵母菌病的發(fā)生即假絲酵母菌與乳桿菌之間平衡關(guān)系的打破。

1.1.1 假絲酵母菌不同形態(tài)、不同菌種與治療 外陰陰道假絲酵母菌病的診治規(guī)范強(qiáng)調(diào)，首次發(fā)作或首次就診是規(guī)范化應(yīng)用抗真菌藥物的關(guān)鍵時(shí)期，但受限于真菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果不能及時(shí)匯報(bào)，臨床醫(yī)師僅能憑經(jīng)驗(yàn)給藥，影響了臨床療效，且容易造成不敏感菌株發(fā)生耐藥。研究表明，雖然芽生孢子相和菌絲相均是假絲酵母菌的致病相，但二者的致病能力及對抗真菌藥物的敏感度是不同的[4]。相較于芽生孢子相，假菌絲的存在會(huì)加重陰道微生態(tài)失衡，表現(xiàn)為炎癥程度更重；菌絲相假絲酵母菌97.1%為白色假絲酵母菌，而白色假絲酵母菌感染是重度VVC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素則佐證了上述假菌絲的致病特點(diǎn)，所幸假菌絲、白色假絲酵母菌對常見抗真菌藥物尚較敏感[5]。芽生孢子相假絲酵母菌以非白色假絲酵母菌為主，其對常見唑類藥物的敏感度與有菌絲者明顯不同。在范琳媛等[4]的研究中，菌絲相假絲酵母菌對氟康唑敏感度為77.17%，而芽生孢子相假絲酵母菌對氟康唑敏感度僅為23.36%；非白色假絲酵母菌又可細(xì)分出光滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌等[6]，對抗真菌藥物的敏感性有菌株差異。故臨床治療外陰陰道假絲酵母菌病時(shí)，可根據(jù)顯微鏡下假絲酵母菌不同形態(tài)初步判斷進(jìn)行用藥，有條件者還可通過培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選擇性用藥?？诜苿┚哂兴幬锓植驾^廣、半衰期較長的優(yōu)勢，推薦氟康唑或伊曲康唑；臨床亦常選用克霉唑栓、硝酸咪康唑栓、兩性霉素B陰道泡騰片等局部制劑，這些藥物能直擊病灶，快速緩解癥狀。鑒于以上特點(diǎn)，臨床上常采用兩種劑型相結(jié)合的治療方案，協(xié)同維持高水平血藥濃度，以利于假絲酵母菌被充分清除，從而降低復(fù)發(fā)率，取得較高滿意度。有體外試驗(yàn)報(bào)道，抗真菌藍(lán)光療法在設(shè)置波長為415 nm時(shí)抗假絲酵母菌效果最佳，且對陰道上皮細(xì)胞損傷最小[7]，若該療法能被應(yīng)用于臨床或可避免用藥副作用，值得期待。

1.1.2 乳桿菌與外陰陰道假絲酵母菌病及其治療乳桿菌在女性陰道生理屏障中發(fā)揮調(diào)節(jié)陰道內(nèi)酸堿性、競爭定植和調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)等作用[8]，陰道內(nèi)乳桿菌重建速度較致病微生物緩慢是陰道疾病復(fù)發(fā)的原因之一[3]。Yue等[9]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性VVC每次發(fā)作都伴隨著陰道微生態(tài)失衡，故建議常規(guī)抗真菌治療后及時(shí)補(bǔ)充乳桿菌。陰道乳桿菌活菌制劑在改善陰道微生態(tài)方面已展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢和應(yīng)用前景，常作為臨床VVC抗真菌治療的輔助治療，降低本病3個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率。現(xiàn)代學(xué)者根據(jù)優(yōu)勢菌將陰道菌群分為5大菌型，以乳桿菌為優(yōu)勢菌占4型，其中34.1%為惰性乳桿菌，26.2%為卷曲乳桿菌，6.3%為格氏乳桿菌，5.3%為詹氏乳桿菌[10]。不同乳桿菌菌種生物學(xué)功能不同，如惰性乳桿菌產(chǎn)生乳酸和過氧化氫，抑制假絲酵母菌的能力明顯弱于卷曲、格氏、詹氏乳桿菌[11]。研究普遍發(fā)現(xiàn)VVC患者陰道內(nèi)乳桿菌抑菌能力弱于健康女性，而復(fù)發(fā)性VVC以惰性乳桿菌占優(yōu)勢，卷曲乳桿菌占比明顯減少甚至缺如，故學(xué)者提出乳桿菌菌種比例失調(diào)是導(dǎo)致外陰陰道假絲酵母菌病的重要原因[12]，補(bǔ)充相應(yīng)乳桿菌或相關(guān)益生元誘導(dǎo)陰道菌群恢復(fù)正常比例或可治愈本病。但目前臨床開發(fā)的乳桿菌制劑少見有以卷曲乳桿菌等優(yōu)勢菌為主的產(chǎn)品。部分學(xué)者認(rèn)為現(xiàn)有包括鼠李糖乳桿菌、德氏乳桿菌和羅伊乳桿菌等菌種的乳桿菌制劑缺少分層次、大樣本、長時(shí)間的前瞻性隨機(jī)對照研究，治療及預(yù)防VVC的效果不夠確切，對急性VVC可能有益，但并未改善VVC復(fù)發(fā)患者6～12個(gè)月的遠(yuǎn)期療效[13]，因此乳桿菌研究和臨床轉(zhuǎn)化還需繼續(xù)深入。另外，釀酒酵母顯示出益生菌特性，對內(nèi)源性和致病性真菌感染已證實(shí)有用，既往研究應(yīng)用釀酒酵母CNCM I -3856參與治療VVC初見成效，引入釀酒酵母替代乳桿菌作益生菌療法治療VVC或有一定前景[14-15]。

1.2 通過調(diào)節(jié)陰道局部免疫治療本病 陰道局部免疫是外陰陰道假絲酵母菌病炎癥過程的重要環(huán)節(jié)。假絲酵母菌侵襲時(shí)，陰道上皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞胞膜上的Toll樣受體（TLR2、TLR4等）及甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）等模式識(shí)別受體接到信號后誘導(dǎo)分泌細(xì)胞因子和趨化因子（警惕素、防御素、抗菌肽等），大量募集有缺陷的多形核中性粒細(xì)胞至病灶處，或通過非特異度免疫細(xì)胞因子激活T淋巴細(xì)胞分化出Th1、Th2、Th17等輔助性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)白介素、干擾素、炎癥小體等水平以參與炎癥反應(yīng)；因此，理論上可從多個(gè)點(diǎn)位入手調(diào)節(jié)陰道免疫。然而，其中調(diào)節(jié)機(jī)制并不完全明晰，有待深入。目前報(bào)道重組人干擾素α2b栓[16]、原核表達(dá)純化的抗菌肽LL-37重組蛋白[17]等在治療外陰陰道假絲酵母菌病上療效顯著。應(yīng)用微生態(tài)制劑、中成藥制劑、中藥湯劑、臭氧治療儀等研究報(bào)道也多有提及其能夠調(diào)節(jié)炎癥因子水平或局部免疫功能[1,18]。免疫治療最經(jīng)典的方式是疫苗，現(xiàn)階段假絲酵母菌疫苗的開發(fā)大部分是針對白假絲酵母菌，采用了活減毒株、糖偶聯(lián)物和重組蛋白3種策略[19]。當(dāng)前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的有[新型重組疫苗PEV7（r-Sap2病毒體）、加明礬的氨基末端重組白假絲酵母菌Als3p疫苗（NDV-3）]2種假絲酵母菌疫苗[20]，其作用機(jī)制多是針對假絲酵母菌的某一毒力因子，治療和預(yù)防本病的效果可能不夠全面，但鑒于其他細(xì)菌、病毒多價(jià)疫苗方面現(xiàn)有的成就，假絲酵母菌的專項(xiàng)多價(jià)疫苗有望成為長期預(yù)防策略的潛力股。另外，部分研究表明復(fù)發(fā)性VVC可能是假絲酵母菌特異度IgE或組胺通過前列腺素E2引發(fā)的過敏反應(yīng)[6]，故對抗菌治療效果不佳者可嘗試采用脫敏治療[2]。

1.3 通過修復(fù)陰道解剖結(jié)構(gòu)治療本病 陰道黏膜輕度損傷即可增加酵母菌黏附致病的概率[21]，因此修復(fù)受損陰道結(jié)構(gòu)是治療外陰陰道假絲酵母菌病的要點(diǎn)。目前臨床使用的制霉菌素片、苦參凝膠被證實(shí)能促進(jìn)陰道超微結(jié)構(gòu)的修復(fù)[22]，其他如補(bǔ)充透明質(zhì)酸或膠原蛋白以修復(fù)陰道黏膜的設(shè)想仍在研究階段[3]。復(fù)雜性VVC療程需要延長，長時(shí)間陰道上藥有機(jī)械損傷陰道黏膜的潛在風(fēng)險(xiǎn)，故部分學(xué)者在保證療效的前提下探索物理療法替代陰道上藥。研究表明，紅外治療儀的熱效應(yīng)能夠改善陰道局部血液、淋巴循環(huán)，恢復(fù)細(xì)胞正常狀態(tài)和受損組織的彈性，促進(jìn)修復(fù)外陰黏膜生理環(huán)境[23]，療效顯著且復(fù)發(fā)率低。程芳等[24]引入低頻電刺激、生物反饋及Kegel鍛煉等盆底康復(fù)技術(shù)，在復(fù)發(fā)性VVC非炎癥急性期治療3個(gè)月，結(jié)果不僅增強(qiáng)盆底肌肉力量，恢復(fù)陰道、尿道、肛腸的盆腔位置，緊致陰道口，還提高陰道黏膜抗病力，隨訪治療后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率僅為3.3%，具有良好的應(yīng)用前景。

1.4 通過調(diào)整內(nèi)分泌水平治療本病 生理上雌激素參與實(shí)現(xiàn)陰道自凈功能，可刺激陰道上皮細(xì)胞增生，增加乳桿菌工作所需的糖原儲(chǔ)量，維持陰道酸性環(huán)境。目前多認(rèn)為，雌激素是VVC的重要病因，一方面參與假絲酵母菌的黏附、入侵和適應(yīng)性變化，另一方面影響宿主對假絲酵母菌的免疫反應(yīng)。雌激素水平的波動(dòng)是VVC重要的誘發(fā)因素[25]，故其發(fā)病常見于月經(jīng)來潮前、絕經(jīng)激素替代治療、口服避孕藥及妊娠婦女。但有臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氯喹那多-普羅雌烯陰道片治療外陰陰道假絲酵母菌病非劣效于抗真菌藥物，且在降低復(fù)發(fā)率方面占有優(yōu)勢。普羅雌烯是外用雌激素，其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使其能接觸性起效而無需經(jīng)過代謝，不會(huì)干擾全身激素水平，揚(yáng)長避短發(fā)揮雌激素作用，直接修復(fù)陰道黏膜，間接促進(jìn)陰道乳桿菌增殖，再配合廣譜速效抗菌劑氯喹那多，標(biāo)本同治，故能減少本病復(fù)發(fā)[26-28]，值得擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步探討。

2 現(xiàn)代中醫(yī)基于中醫(yī)學(xué)理論對本病的探討

中醫(yī)古籍未記載“外陰陰道假絲酵母菌病”，多按帶下病濕熱下注證處以清熱利濕方藥治療。但隨著臨床實(shí)踐的深入，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者活用中醫(yī)學(xué)理論并結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)分析、辨治本病，取得了一定成效。

韓月等師承國醫(yī)大師夏桂成，認(rèn)為VVC反復(fù)發(fā)作是由于脾虛失運(yùn)，濕蘊(yùn)化熱，久留深入，化為陰毒，故而難以痊愈；治療應(yīng)分清濕熱、陰毒、脾虛三者的輕重關(guān)系，一方面通過“分消走泄”清退下焦?jié)駸嵝皻?，另一方面益氣健脾制造利于益生菌生長而不利于假絲酵母菌生存的“土壤環(huán)境”，重建陰道微生態(tài)，達(dá)到“改邪養(yǎng)正”的目的。此外，還從內(nèi)經(jīng)理論中得到啟發(fā)，用“虛邪”分析VVC病機(jī)為脾虛濕盛，由“脾不主時(shí)”提示VVC的治療不論四時(shí)節(jié)氣及月經(jīng)四期均需顧脾，根據(jù)“方位五行”確立VVC治療大法為健脾佐疏肝，方選健脾祛濕，疏肝行氣之完帶湯[29]。

陸怡衡總結(jié)前人多圍繞肝脾腎，鮮以單個(gè)臟腑論治本病，認(rèn)為臟腑失和導(dǎo)致病理作用惡性循環(huán)，外陰陰道假絲酵母菌病復(fù)發(fā)的根源在于體內(nèi)陰陽、氣血、臟腑失去平衡，濕熱等標(biāo)邪內(nèi)蘊(yùn)下焦陰部，反復(fù)招致蟲邪感染，必須用“和”法糾正偏頗體質(zhì)及病理狀態(tài)，臨證通過疏肝健脾化濕、補(bǔ)腎調(diào)沖任法，或經(jīng)期益氣養(yǎng)血攝血固經(jīng)，經(jīng)后期滋腎養(yǎng)陰，經(jīng)前期溫補(bǔ)腎陽的中藥調(diào)周法，以及心理干預(yù)療法調(diào)和臟腑功能，能有效降低復(fù)發(fā)性VVC的復(fù)發(fā)率[30]。

嶺南羅氏婦科朱玲教授提出了復(fù)發(fā)性VVC的分期療法，認(rèn)為本病病機(jī)為正虛濕伏，濕邪為標(biāo)，兼夾瘀熱，脾虛為本，累及肝腎，在發(fā)作期應(yīng)治中寓防，治法為祛濕活血，重在攻邪，緩解期則重視預(yù)防、標(biāo)本同調(diào)，治法為補(bǔ)脾固腎，重在扶正；臨證時(shí)還做到中西合參、三因制宜，發(fā)作期根據(jù)真菌培養(yǎng)結(jié)果聯(lián)用敏感藥物足量足療程治療，緩解期配合乳酸菌陰道膠囊糾正微生態(tài)失衡，并根據(jù)嶺南地區(qū)居民體質(zhì)特性，用花類藥代替辛燥之柴胡來解郁兼養(yǎng)氣陰，春夏炎熱潮濕則清熱利濕，秋冬慎用苦寒而益氣健脾，綜合調(diào)護(hù)以利臟腑功能恢復(fù)，提高抗邪能力，從而實(shí)現(xiàn)本病的治愈[31]。

全國名老中醫(yī)李祥云教授從沖任論治本病，以“沖任為病”理論辨析復(fù)發(fā)性VVC的病機(jī)為沖任虛損，用“邪正理論”闡釋復(fù)發(fā)性VVC的發(fā)生是病原微生物致病力與機(jī)體免疫屏障之間不平衡的結(jié)果；VVC反復(fù)發(fā)作責(zé)之沖任有虛，治以補(bǔ)腎氣固沖任，建中氣益沖任，助收澀理沖任，常用茜草-烏賊骨、椿根皮-墓頭回、龍骨-牡蠣等藥對；VVC病程纏綿責(zé)之沖任有濕，治療貫穿祛濕清熱，常用蒼術(shù)-黃柏、豬苓-土茯苓、白芷-雞冠花等藥對；VVC病久難愈責(zé)之沖任有瘀，因“久病必瘀”，而“治帶之法與調(diào)經(jīng)之法本質(zhì)相通”，故治療本病時(shí)著意通暢沖任二脈，水血同治，常用丹皮-丹參、地龍-露蜂房等藥對[32]。

鐘穎從“伏邪理論”分析復(fù)發(fā)性VVC的病機(jī)為正虛濕伏，致病特點(diǎn)為伏濕因體質(zhì)發(fā)生從化，分為伏寒濕（病在脾腎）、伏濕熱（病在肝脾）、伏濕瘀。伏邪理論指導(dǎo)防治復(fù)發(fā)性VVC的原則是辨明伏邪，扶正祛邪，身心同治，賦予臨床診治VVC極大的靈活性[33]。此外，還引用中醫(yī)外科“護(hù)場理論”，用正邪交爭分析復(fù)發(fā)性VVC發(fā)病過程：急性發(fā)作期為正邪交爭高峰，邪盛宜消，治則是清熱利濕，設(shè)自擬外洗方，仿箍圍法進(jìn)行外陰熏洗；同時(shí)據(jù)廣義護(hù)場概念予自擬清帶湯兼顧健脾扶正。緩解期易見正虛濕伏，因濕致瘀，故在氣血旺盛的經(jīng)前期予完帶湯配伍活血化瘀的丹參、雞血藤等，聯(lián)合定君生恢復(fù)陰道正常生態(tài)，建立局部護(hù)場以收功[34]。

張耀文治療復(fù)發(fā)性VVC采用六白散連續(xù)口服7周，對比西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)的初始+維持6個(gè)月的治療方案，發(fā)現(xiàn)六白散組的痊愈率（51.35%∶29.73%）及總有效率（91.89%∶75.67%）均顯著高于西藥組。六白散是山東世傳老號廣懿堂無償公布的家傳方，該方由白芍、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、龍骨、牡蠣、白芷、甘草八味藥組成，熱顯加龍膽草，寒盛加吳茱萸。張分析“女子以肝為先天”，VVC的初期治療可從肝論治，且“治風(fēng)先治血”，故方中予白芍、當(dāng)歸柔肝養(yǎng)血固本，又“先安未受邪之地”，予白術(shù)、茯苓健脾截?cái)嗖葸M(jìn)展，“諸痛癢瘡皆屬于心”，予龍骨、牡蠣鎮(zhèn)靜安神兼收澀止帶，再輔以治帶要藥白芷，和藥國老甘草，全方收斂、固澀、補(bǔ)益，收而不引，補(bǔ)而不滯，有較高的臨床價(jià)值[35]。

3 小結(jié)

目前，從陰道微生態(tài)角度治療本病是最熱門的研究方向，而中醫(yī)則從不同的基礎(chǔ)理論中得到治療本病的新思路，給臨床治療外陰陰道假絲酵母菌病提供了借鑒參考。VVC的發(fā)病機(jī)制并不完全明晰，限制了治愈VVC的可能性，但盡可能減輕VVC對患者造成的身心困擾、經(jīng)濟(jì)損失，是驅(qū)使中西醫(yī)學(xué)不斷探索本病最佳治療方案的動(dòng)力。