哌羅匹隆聯(lián)合碳酸鋰治療雙相障礙抑郁發(fā)作青少年患者的臨床療效觀察

方雨軒，李 毅，2*

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)精神衛(wèi)生與心理科學(xué)學(xué)院，安徽合肥 230032；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市精神衛(wèi)生中心兒童與青少年病區(qū)，湖北武漢 430022）

雙相情感障礙是一種在精神科臨床上常見的嚴(yán)重、易復(fù)發(fā)的精神疾病，以交替往復(fù)、不規(guī)則的躁狂和抑郁為特征。雙相障礙主要發(fā)病于青春期末期及成年初期階段，并呈現(xiàn)提早趨向，在一項(xiàng)對(duì)7～21歲青少年的薈萃分析研究中，發(fā)現(xiàn)美國(guó)青少年雙相情感障礙的總體患病率達(dá)到1.7%[1]。青少年雙相障礙抑郁具有伴有精神病性癥狀及較高自殺意念、行為等特點(diǎn)，比躁狂發(fā)作更加常見[2-3]。因此，能否在治療早期迅速改善抑郁癥狀是對(duì)于青少年雙相障礙患者治療的巨大考驗(yàn)。國(guó)內(nèi)相關(guān)治療指南如《中國(guó)雙相障礙防治指南（第2版）》，提出對(duì)于兒童及青少年雙相障礙患者，使用非典型抗精神病藥和心境穩(wěn)定劑有一定療效[4]。因此，本試驗(yàn)采取開放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方式，探索非傳統(tǒng)抗精神病藥哌羅匹隆聯(lián)合心境穩(wěn)定劑碳酸鋰治療青少年雙相障礙抑郁發(fā)作的臨床有效性和安全性，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年11月至2021年6月在武漢市精神衛(wèi)生中心門診或住院治療的青少年雙相情感障礙抑郁發(fā)作的患者44例。采取隨機(jī)數(shù)字表法分成研究組與對(duì)照組，各22例。研究組患者給予哌羅匹隆結(jié)合碳酸鋰治療，其中男性9例，女性13例；年齡12～18歲，平均年齡（15.50±1.26）歲；病程3～6個(gè)月，平均病程（4.12±0.46）個(gè)月。對(duì)照組患者僅給予碳酸鋰治療，因有1例失訪，故實(shí)際納入21例，其中男性9例，女性12例；年齡12～18歲，平均年齡（15.09±1.13）歲；病程3～7個(gè)月，平均病程（4.22±0.54）個(gè)月。兩組患者一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或者其監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《中國(guó)雙相障礙防治指南（第2版）》中雙相情感障礙抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，分別通過2名精神科主任醫(yī)師確診；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）[5]（泛Kappa值=0.92）評(píng)分≥17分；HAMD-17中項(xiàng)目1（抑郁情緒）≥2分，且楊氏躁狂量表（YMRS）[6]（AUC=0.86）評(píng)分≤12分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除雙相情感障礙外，確診其他精神類疾?。虎诎橛袊?yán)重軀體疾病者；③對(duì)藥物過敏者或不能按照規(guī)定進(jìn)行治療的患者；④既往有自殺行為或有強(qiáng)烈自殺傾向的患者。

1.2 治療方法 研究組患者給予哌羅匹隆（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字YNH03992008,規(guī)格：4 mg×30片）與碳酸鋰（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023141,規(guī)格：0.25 g×100片）治療。哌羅匹隆起始劑量4 mg/d，依據(jù)臨床效果與患者耐受性調(diào)節(jié)劑量，在一周之內(nèi)加至足量（16 mg/d）；碳酸鋰初始劑量為0.25 g/d,最高日量為0.75～1.5 g/d。對(duì)照組患者單用碳酸鋰治療，初始劑量為0.25 g/d,最高日量為0.75～1.5 g/d。兩組患者在每次訪視點(diǎn)監(jiān)測(cè)血鋰濃度，血鋰濃度保持在治療有效濃度范圍（0.6～1.2 mmol/L）。兩組患者持續(xù)治療8周。治療過程中如果有失眠的癥狀，可以服用一定劑量的中成藥來助眠，但不加用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑及穩(wěn)定心境藥物。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 在基線、第2周、第4周、第8周末分別統(tǒng)計(jì)：①漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17），評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：≤7分為沒有抑郁；評(píng)分＞7分，≤17分為輕度抑郁；評(píng)分＞17分，≤24分為中度抑郁；＞24分為重度抑郁。②臨床總體印象量表-雙相情感障礙量表（CGI-s-BP）[7]，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：1分：正常，完全無?。?分：邊緣性精神??；3分：輕度疾??；4分：中度疾病；5分：明顯患??；6分：嚴(yán)重患?。?分：疾病極嚴(yán)重。③治療有效率，通過HAMD-17第8周末評(píng)估結(jié)果較治療前改變的情況來定義：減分率=（基線分-第8周末得分）/基線分；減分率≥75%為痊愈，74%～50%為顯著進(jìn)步，49%～25%為進(jìn)步，＜25%為無效。④副反應(yīng)量表（TESS）[8]，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：包括行為毒性、化驗(yàn)、神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、其他和總評(píng)共7類（37項(xiàng)），分?jǐn)?shù)越低代表不良反應(yīng)越輕。由兩位通過統(tǒng)一培訓(xùn)的精神科主治醫(yī)師對(duì)以上評(píng)價(jià)指標(biāo)的量表進(jìn)行評(píng)估，一致性良好（ICC值＞0.8）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 23.0軟件數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HAMD-17評(píng)分比較 與治療前相比，治療后兩組患者各時(shí)間點(diǎn)的HAMD評(píng)分均明顯降低（P＜0.05）。在治療后第2、4周，研究組患者HAMD-17評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但在第8周末，兩組患者的HAMD-17評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者HAMD評(píng)分比較（±s ）

表1 兩組患者HAMD評(píng)分比較（±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。HAMD-17：漢密爾頓抑郁量表。

組別 例數(shù) 治療前 第2周末 第4周末 第8周末研究組 22 21.2±1.5 16.2±2.0* 11.8±3.1* 9.6±4.4*對(duì)照組 21 22.0±1.3 17.4±1.7* 13.8±3.3* 10.4±5.1*t值 -1.782 -2.125 -2.088 -0.515 P值 0.082 0.041 0.043 0.584

2.2 兩組患者CGl-s-BP評(píng)分比較 與治療前相比，治療后兩組患者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的CGI-s-BP評(píng)分均明顯降低（P＜0.05）。在第4周末，研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。在第2周末和第8周末，兩組患者評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者CGI-S-BP量表評(píng)分比較（±s ）

表2 兩組患者CGI-S-BP量表評(píng)分比較（±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。CGI-S-BP：臨床總體印象量表-雙相情感障礙量表。

組別 例數(shù) 治療前 第2周末 第4周末 第8周末研究組 22 4.6±0.5 3.8±0.7* 3.0±0.9* 2.7±0.8*對(duì)照組 21 4.8±0.5 4.2±0.7* 3.6±0.9* 2.8±1.2*t值 -1.076 -1.725 -2.185 -2.074 P值 0.288 0.092 0.035 0.785

2.3 兩組患者治療有效率比較 治療8周后，研究組無效4例，進(jìn)步3例，顯著進(jìn)步12例，痊愈3例，有效率為81.8%。對(duì)照組無效5例，進(jìn)步2例，顯著進(jìn)步11例，痊愈3例，有效率為76.2%。兩組治療有效率無明顯差異（z=0，P＞0.05）。

2.4 兩組患者TESS量表評(píng)分比較 兩組患者治療第8周末的TESS評(píng)分均低于第2，4周末，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者在治療后各時(shí)間點(diǎn)均高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者TESS量表評(píng)分比較（±s ）

表3 兩組患者TESS量表評(píng)分比較（±s ）

注：與治療第2、4周比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 第2周末 第4周末 第8周末研究組 22 3.3±0.9 3.0±1.1 1.8±0.7*對(duì)照組 21 2.7±1.0 2.6±0.8 1.7±0.6*t值 1.692 1.144 0.493 P值 0.098 0.259 0.625

3 討論

雙相情感障礙是一種常見、慢性和易復(fù)發(fā)的精神系統(tǒng)疾病，其主要臨床特征表現(xiàn)為輕躁狂/躁狂和抑郁發(fā)作的癥狀。研究表明，大多數(shù)雙相情感障礙青少年患者會(huì)表現(xiàn)出抑郁癥狀的反復(fù)發(fā)作，這對(duì)青少年的生長(zhǎng)發(fā)育、生活質(zhì)量、社會(huì)功能等方面有著嚴(yán)重的影響[9]。當(dāng)前，對(duì)于青少年雙相障礙抑郁發(fā)作的治療同成人類似，常推薦使用非典型抗精神病藥物和情緒穩(wěn)定劑。Szuba等[10]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，服用鋰鹽可明顯改善雙相情感障礙的臨床癥狀，漢密爾頓抑郁量表評(píng)分結(jié)果研究組明顯優(yōu)于對(duì)照組。

哌羅匹隆作為新型的第二代抗精神病藥物，主要通過激動(dòng)5-羥色胺1A（5-HT1A）受體及拮抗5-羥色胺2A（5-HT2A）受體而發(fā)揮作用，對(duì)于改善抑郁情緒有重要意義[11]。Kato等[12]的研究表明，與其他抗精神病藥物相比，哌羅匹隆與5-HT1A的親和力更高，在緩解焦慮及抑郁癥狀中有更強(qiáng)的作用。Togo等[13]在一項(xiàng)治療精神分裂癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，相較于阿立哌唑，哌羅匹隆在治療早期可顯著降低焦慮和抑郁。青少年雙相障礙抑郁發(fā)作的患者具有較高的自殺風(fēng)險(xiǎn)，哌羅匹隆聯(lián)合碳酸鋰能夠在早期快速地改善抑郁癥狀，對(duì)于降低青少年雙相障礙抑郁發(fā)作患者的自殺率可起到至關(guān)重要的作用[14]。申瓔[15]在一項(xiàng)為期8周的臨床試驗(yàn)中指出，哌羅匹隆結(jié)合碳酸鋰對(duì)于雙相情感抑郁發(fā)作的患者具有良好的治療效果，且安全性較高，與本次試驗(yàn)中研究組患者HAMD評(píng)分和CGI-s-BP評(píng)分較對(duì)照組降低更加顯著及兩組患者的療效相近，結(jié)論基本一致，這可能與哌羅匹隆作為5-HT1A激動(dòng)劑具有較高的生物學(xué)活性有關(guān)，與上述研究結(jié)論一致。

另一方面，哌羅匹隆因其生效位點(diǎn)大多位于中腦邊緣系統(tǒng)，而較少作用于基底節(jié)，所以引起的錐體外系反應(yīng)相對(duì)較少[11]。與此同時(shí)，與喹硫平、利培酮等非傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，哌羅匹隆對(duì)于機(jī)體血清催乳素水平影響較小，患者服用后出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象的可能性相對(duì)較低[16]。Yamashita等[17]研究表明，哌羅匹隆可顯著改善患者的睡眠狀況。本研究中，雖然研究組患者的TESS評(píng)分在治療后各時(shí)間點(diǎn)均高于對(duì)照組，但兩組差異不明顯。因此，在雙相障礙治療過程中應(yīng)用哌羅匹隆具有較好的安全性。

綜上所述，哌羅匹隆結(jié)合碳酸鋰治療青少年雙相抑郁發(fā)作與單用碳酸鋰療效相當(dāng)，都具有良好的安全性。但哌羅匹隆結(jié)合碳酸鋰治療起效速度優(yōu)于單用碳酸鋰。由于本研究中樣本量小、隨訪時(shí)間短、檢測(cè)到的不良反應(yīng)表現(xiàn)少，下一步仍需擴(kuò)充樣本量，豐富樣本來源，并進(jìn)行包括雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，在預(yù)防復(fù)發(fā)、有無療效和副作用管理等方面進(jìn)行更深層次的研究，進(jìn)一步評(píng)估藥物治療的臨床長(zhǎng)期安全性及有效性，為治療兒童及青少年雙相障礙患者提供更多、更可靠的數(shù)據(jù)支撐。