深度學(xué)習(xí)在阿爾茨海默病診斷中應(yīng)用近5年文獻(xiàn)的可視化分析

蔣嘉蕊，牛振東

北京理工大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院，北京市100081

0 引言

人口老齡化已成為世界性的普遍現(xiàn)象。預(yù)測到2030年，世界65歲以上老年人將從2000年的4.2億增加到近10 億[1]。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病[2]，在65 歲及以上老年人中越來越普遍，其特征是神經(jīng)元及其連接進(jìn)行性不可逆損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和喪失。根據(jù)認(rèn)知障礙程度，AD分為癥狀前、輕度認(rèn)知障礙和癡呆階段[3]。

目前，AD尚無法治愈[4]，早期診斷和預(yù)防尤為重要。過去AD 的確診多取決于患者死亡腦組織檢查[5]。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助AD 早期診斷逐漸流行，研究方法主要包括機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)。機(jī)器學(xué)習(xí)已被廣泛應(yīng)用[6]。深度學(xué)習(xí)作為機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)分支，近年來取得很大發(fā)展[7]。深度學(xué)習(xí)采用端到端的學(xué)習(xí)方式，省略圖像分割、特征提取和特征選擇的過程[8]，分類效果優(yōu)于機(jī)器學(xué)習(xí)，日益受到重視。

本文對近5 年深度學(xué)習(xí)在AD 診斷中應(yīng)用研究的熱點(diǎn)和趨勢進(jìn)行可視化分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索Web of Science(WoS)核心數(shù)據(jù)庫。時(shí)間范圍為2017 年1 月1 日至2021 年12 月31 日。檢索式為deep learning AND Alzheimer disease AND disease diag‐nosis。剔除資訊、會(huì)議類論文，采用軟件自帶的去重功能和人工去重，刪除與本主題無關(guān)、字段值缺失等文獻(xiàn)。共檢索出文獻(xiàn)306篇。

1.2 方法

采用CiteSpace 6.1.R3 軟件[9-11]，分別從年發(fā)文量、國家、機(jī)構(gòu)、作者、關(guān)鍵詞、共被引文獻(xiàn)等方面進(jìn)行可視化分析。其中，時(shí)間分段選擇“2017-2021”，時(shí)間分區(qū)選擇“1”；閾值選擇“TOP N”，N=50；網(wǎng)絡(luò)剪裁在“Pathfinder”“Pruning the merged network”和“Pruning the sliced networks”三種算法中選擇。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量

近5 年來，深度學(xué)習(xí)在AD 診斷相關(guān)領(lǐng)域研究熱度逐年遞增，發(fā)文量呈上升趨勢，見圖1。

圖1 相關(guān)文獻(xiàn)年發(fā)文量趨勢圖

2.2 國家/地區(qū)

節(jié)點(diǎn)設(shè)定為Country，得到55 個(gè)節(jié)點(diǎn)，105 條線(圖2)。發(fā)文量最多的國家為中國102 篇，其次是美國76 篇，韓國42 篇，英國31 篇，印度28 篇。中心性最高的國家是美國0.56，其次為西班牙0.25，英國0.21，德國0.20，韓國0.19。美國、韓國、英國在發(fā)文量和中心性方面均處于領(lǐng)先，在該領(lǐng)域具有重大影響力。我國發(fā)文量雖排名第1，中心性只有0.05。

圖2 國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)

2.3 機(jī)構(gòu)

節(jié)點(diǎn)設(shè)定為Institution，得到662 個(gè)節(jié)點(diǎn)，1 738條線(圖3)。發(fā)文量最多的機(jī)構(gòu)為中國科學(xué)院10 篇，其次為高麗大學(xué)9 篇，深圳大學(xué)8 篇，北卡羅來納大學(xué)8 篇，上海交通大學(xué)8 篇。中心性最高的是中國科學(xué)院0.17 和中國科學(xué)院大學(xué)0.13，其次為南京航空航天大學(xué)0.13、高麗大學(xué)0.11、北卡羅來納大學(xué)0.11。

圖3 研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)

2.4 作者

節(jié)點(diǎn)設(shè)定為Author，得到876 個(gè)節(jié)點(diǎn)，2 760 條連線。發(fā)文量最高的作者是Liu M (11 篇)，他提出一種基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)的多模型深度學(xué)習(xí)框架，用于結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行海馬自動(dòng)分割和AD 分類[12-13]。發(fā)文量排名前5 的還有Zhang Y[14-15](10 篇)、Wang Y[16](9 篇)、Liu Y[17](8 篇)、Kim J S[18](7篇)。

2.5 關(guān)鍵詞

2.5.1 突顯分析

節(jié)點(diǎn)設(shè)定為Keyword 進(jìn)行突顯分析，出現(xiàn)5 個(gè)突顯關(guān)鍵詞(圖4)，分別為AD 疾病診斷、魯棒性、網(wǎng)絡(luò)、連接性、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。越來越多的模型關(guān)注魯棒性，有研究提出一種通用算法來訓(xùn)練數(shù)據(jù)不完整的LSTM網(wǎng)絡(luò)，提高模型的魯棒性[19]。

圖4 關(guān)鍵詞突顯分析

2.5.2 共現(xiàn)分析

節(jié)點(diǎn)設(shè)定為Keyword，得到259個(gè)節(jié)點(diǎn)，959條線(圖5)。除檢索詞外，頻次排名前5的關(guān)鍵詞依次是輕度認(rèn)知功能障礙、分類、磁共振成像、CNN 和癡呆。中心性排名前5 的關(guān)鍵詞依次是選擇、靜息態(tài)磁共振成像、遷移學(xué)習(xí)、特征排序和結(jié)構(gòu)磁共振成像(struc‐tural MRI,sMRI)。見表1。

圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

表1 高頻及高中心性關(guān)鍵詞

2.5.3 聚類分析

節(jié)點(diǎn)設(shè)定為Keyword，通過LLR 進(jìn)行聚類，Mo‐dality Q=0.67，Mean Sihouette=0.86，聚類結(jié)構(gòu)顯著，且聚類效果良好[20]。見圖6和表2。

圖6 關(guān)鍵詞聚類

表2 主要聚類及其包含關(guān)鍵詞

應(yīng)用的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)主要有sMRI、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission computed tomography,PET)、功能磁共振成像、腦電圖。sMRI 可以無創(chuàng)地捕捉AD 患者腦萎縮的演變[21]。正電子發(fā)射斷層掃描可通過注入放射性示蹤劑捕捉AD 典型的淀粉樣沉積[22]。功能磁共振成像是分析大腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的主要神經(jīng)影像模式[23]。腦電圖是一種低成本、無創(chuàng)的測量網(wǎng)絡(luò)，可以記錄大腦的電活動(dòng)，腦電圖的異常，如節(jié)律減慢、復(fù)雜性喪失和通道之間的同步改變，可能提示腦退化[24]。

常用數(shù)據(jù)集有阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議(Al‐zheimer's Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)、開放獲取系列成像研究數(shù)據(jù)集(Open Access Same Time Information System,OASIS)。ADNI 的主要目標(biāo)是測試MRI、PET 和其他生物標(biāo)志物，以及臨床和神經(jīng)心理評估是否可以結(jié)合起來測量輕度認(rèn)知障礙和早期AD 的進(jìn)展[25-26]。OASIS 由橫斷面和縱向面數(shù)據(jù)集組成，是僅次于ADNI 的核心數(shù)據(jù)資源[27]。針對AD 檢測的心理測試主要包括簡易精神狀態(tài)檢查[28]。AD 早期診斷問題主要可以分為三類：二元分類[29-30]、多元分類[31]和預(yù)測[32]。采用的深度學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)主要有CNN 和深度生成模型(deep generative model,DGM)。CNN 包括2D-CNN[33]和3D-CNN[34-35]兩種。DGM 包括自編碼器[36-37]、深度信念網(wǎng)絡(luò)、受限玻爾茲曼機(jī)[38-39]。

2.6 參考文獻(xiàn)

2.6.1 共被引分析

節(jié)點(diǎn)設(shè)定為Reference，被引頻次排名前5 的文獻(xiàn)見表3。其中Liu 等[40]Multimodal neuroimaging feature learning for multiclass diagnosis of Alzheimer's disease被引頻次最高，該研究設(shè)計(jì)一種基于多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新型診斷框架，融合多模式神經(jīng)成像特征以幫助診斷AD，在AD 二元分類和多元分類中都實(shí)現(xiàn)了性能提升。Basaia 等[41]Automated classification of Alzheimer'sdisease and mild cognitive impairment using a single MRI and deep neural networks通過比較來自不同中心、神經(jīng)成像協(xié)議和掃描儀的數(shù)據(jù)，克服數(shù)據(jù)來源單一的限制，達(dá)到結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性。

表3 高頻次被引文獻(xiàn)

2.6.2 突顯分析

節(jié)點(diǎn)設(shè)定為Reference 進(jìn)行突顯分析(圖7)。Suk等[42]Hierarchical feature representation and multimodal fusion with deep learning for AD/MCI diagnosis突顯時(shí)間最早，研究使用堆疊自編碼器學(xué)習(xí)用于AD 分類的MRI和PET腦圖像的多層次和多模態(tài)特征。

圖7 參考文獻(xiàn)突顯分析

3 討論

本研究采用CiteSpace 對近5 年深度學(xué)習(xí)在AD 診斷中的應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，結(jié)果顯示，發(fā)文量逐年增加，說明深度學(xué)習(xí)在AD 診斷領(lǐng)域的可行性。美國、韓國、英國在發(fā)文量和中心性方面均領(lǐng)先。我國發(fā)文量雖排名第1，但中心性只有0.05，未來應(yīng)注意增加與其他國家的合作，提高國際影響力。

AD 診斷越來越依賴于腦影像技術(shù)。通過對關(guān)鍵詞和參考文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域使用的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)主要有MRI、PET、腦電圖等。早期研究多采用單一腦影像技術(shù)即單模態(tài)神經(jīng)成像方法進(jìn)行輔助診斷，近年來傾向采用多種醫(yī)學(xué)影像技術(shù)整合，即多模態(tài)成像方法進(jìn)行輔助診斷。多模態(tài)成像方法的時(shí)間和空間分辨率更好，具有生物信息功能互補(bǔ)等特性，在分類上也更具優(yōu)勢[43]。由上述技術(shù)采集的數(shù)據(jù)形成數(shù)據(jù)集，常用有ADNI 和OASIS。進(jìn)一步研究應(yīng)將上述數(shù)據(jù)與臨床和神經(jīng)心理評估數(shù)據(jù)及其他生物標(biāo)志物相結(jié)合，以提高分類和預(yù)測的準(zhǔn)確性。

AD 早期診斷問題主要分為3 類：二元分類[28-29]、多元分類[30]和預(yù)測[31]。目前的研究多集中在對AD 早期診斷的二元、多元分類，對于MCI 到AD 轉(zhuǎn)換預(yù)測的研究較少。

CNN 是最多研究者選擇的深度學(xué)習(xí)模型[44]。深度學(xué)習(xí)能進(jìn)行數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的自動(dòng)特征學(xué)習(xí)，消除了選擇相關(guān)特征的主觀性。通過應(yīng)用非線性的層次結(jié)構(gòu)，深度學(xué)習(xí)能夠?qū)Ψ浅?fù)雜的數(shù)據(jù)模式建模。采用深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行AD診斷的準(zhǔn)確率不斷提高。

采用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行AD 診斷也存在一些問題。標(biāo)記AD 診斷醫(yī)學(xué)圖像是一項(xiàng)耗時(shí)且昂貴的任務(wù)[45]；當(dāng)前數(shù)據(jù)樣本量尚不充分，而依靠數(shù)據(jù)增強(qiáng)和遷移學(xué)習(xí)緩解數(shù)據(jù)量不足問題的技術(shù)仍有局限[46]。進(jìn)一步研究要不斷降低數(shù)據(jù)采集成本、并盡可能采集互補(bǔ)性更強(qiáng)的多模態(tài)數(shù)據(jù)，不斷豐富研究數(shù)據(jù)；應(yīng)優(yōu)化基準(zhǔn)測試平臺，探索不同數(shù)據(jù)模式之間的關(guān)聯(lián)，克服因數(shù)據(jù)集、分類模式和受試者數(shù)量差異造成的研究間無法比較的局限，提高模型預(yù)測精度。

本研究選用單一數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，對年份、語種、文獻(xiàn)類型進(jìn)行了限制，導(dǎo)致許多研究未納入統(tǒng)計(jì)，有待進(jìn)一步完善。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。