伊立替康二線方案治療小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)研究*

楊瑞娜,袁小志,孫佳春

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,河南 洛陽 471003)

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是一種侵襲性很強(qiáng)的惡性腫瘤，約占所有肺癌患者的15%。雖然大多數(shù)患者對(duì)一線化療表現(xiàn)出良好的反應(yīng)，但極易產(chǎn)生耐藥性，多數(shù)患者會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[1]。以往的研究報(bào)道稱，SCLC患者的中位生存期為15～20個(gè)月，2年生存率為20%～40%[2]。伊立替康是一種水溶性的半合成喜樹堿衍生物，可干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ表達(dá)，已成為治療SCLC的重要藥物之一[3]。NEGORO等[4]最早在一項(xiàng)臨床研究中指出，伊立替康的推薦周劑量為100 mg/m2，且限制伊立替康使用劑量的最關(guān)鍵因素是骨髓抑制和嚴(yán)重腹瀉。在一項(xiàng)有關(guān)復(fù)發(fā)性或難治性SCLC患者的Ⅱ期試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)臨床應(yīng)答率為47%[5]。一項(xiàng)有關(guān)日本患者的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與順鉑和依托泊苷相比，伊立替康可有效提高SCLC患者存活率[6]。由于治療引起的骨髓抑制或腹瀉，許多患者不能在1個(gè)周期內(nèi)接受3次伊立替康治療，這導(dǎo)致許多患者不能完成全部的治療計(jì)劃。本研究探討了伊立替康作為二線治療方案對(duì)SCLC患者的抗腫瘤活性、治療相關(guān)毒性和生存期的影響，以期為伊立替康在此類患者中的合理應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月到2020年12月本院收治的120例SCLC患者為研究對(duì)象，其中男72例，女48例；年齡45～75歲，平均(58.6±7.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為SCLC；(2)年齡為20～75歲；(3)接受過1種或2種化療方案的治療，其中至少包含1種以鉑類藥物為基礎(chǔ)的方案；(4)在過去3周內(nèi)沒有接受過化療，在過去4周內(nèi)沒有接受過胸部放療；(5)處于局限期(T1～4N0M0，T1～4N1～3M0)。排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)合并其他器官的惡性腫瘤；(2)臨床資料及隨訪資料不完整。患者提供了書面知情同意書。本研究獲得院倫理審查委員會(huì)審批。

1.2治療

1.2.1治療方法 伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字：H20020687)溶于250 mL 0.9%生理鹽水，靜脈滴注90 min，劑量為100 mg/(m2·d)，第1、8天各進(jìn)行1次，每3周1次。若觀察到治療效果，則每次治療至少重復(fù)2個(gè)周期，并繼續(xù)進(jìn)行；若出現(xiàn)明顯的疾病進(jìn)展、無法忍受的不良事件、患者拒絕治療或出現(xiàn)大于或等于2級(jí)的肺部毒性等，則停止治療。若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)小于1.5×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于3×109/L，血小板計(jì)數(shù)小于80×109/L，并伴有感染性疾病或發(fā)燒超過38 ℃伴感染，或伴有中度腹痛或大于或等于2級(jí)腹瀉，則將第8天的治療推遲至第15天。若上述癥狀在1周內(nèi)沒有消失，則再次推遲治療，并在接下來的周期中以80 mg/m2作為第1天治療。在開始下一個(gè)周期治療前，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)必須大于或等于3 000/mm3，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)大于或等于1 500/mm3，血小板計(jì)數(shù)大于或等于100 000/mm3，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平小于3倍正常值，總膽紅素水平小于1.5倍正常值。如果觀察到大于或等于3級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，4級(jí)血小板減少，3級(jí)或更嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，38 ℃以上發(fā)燒伴感染，或2級(jí)或更嚴(yán)重的腹瀉，則隨后的劑量降至80 mg/m2。

1.2.2觀察指標(biāo) 患者生理狀態(tài)的評(píng)估包括血尿常規(guī)、生化和體格檢查等，在初始評(píng)估后每周至少重復(fù)1次。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過胸部和腹部的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)及其他影像學(xué)檢查，至少每2個(gè)周期評(píng)估1次腫瘤反應(yīng)。疾病控制被定義為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)。CR：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。PR：靶病灶最大徑之和減少大于或等于30%，至少維持4周。SD：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。PD：靶病灶最大徑之和至少增加大于或等于20%，或出現(xiàn)新病灶。根據(jù)國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0版記錄不良事件并進(jìn)行分級(jí)。

1.2.3隨訪 所有患者通過門診或電話隨訪。確診第1年，每3個(gè)月隨訪1次，從第2年開始，每6個(gè)月隨訪1次，直至患者死亡或研究結(jié)束。總體生存期(OS)被定義為從確診之日到死亡或最后1次隨訪的時(shí)間，無進(jìn)展生存期(PFS)定義為從確診至最早出現(xiàn)復(fù)發(fā)證據(jù)的時(shí)間。通過影像學(xué)檢查診斷術(shù)后復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1患者臨床特征 120例患者美國東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分均小于或等于1分，其中40例(33.3%)有局限性疾病，80例(66.7%)在接受一線治療時(shí)有全身性疾??；72例(60.0%)為敏感復(fù)發(fā)型(在先前化療完成后90 d以上進(jìn)展)，48例(40.0%)為難治復(fù)發(fā)型(在接受先前治療期間進(jìn)展或在完成治療后90 d內(nèi)進(jìn)展)；44例(36.7%)曾接受胸部放療，80例(66.7%)預(yù)先接受依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑化療，8例(6.7%)曾接受卡鉑聯(lián)合依托泊苷作為一線化療，紫杉醇聯(lián)合鉑類作為二線化療。

2.2治療情況 120例患者治療周期總數(shù)為348個(gè)，每例患者平均治療周期數(shù)為3個(gè)，其中64例(53.3%)至少完成2個(gè)周期以上治療，36例(30.0%)因疾病進(jìn)展而中斷治療，28例(23.3%)因不良事件(發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、肺孢子蟲性肺炎、放射性肺炎和蕁麻疹)而中斷治療。52例(43.3%)大于或等于70歲患者治療周期中位數(shù)為2個(gè)。44例患者(36.7%)由于血液學(xué)毒性而停止了第8天的治療，但沒有腹瀉及與治療相關(guān)的死亡報(bào)告。36例(30.0%)需要將劑量降至每天80 mg/m2。120例患者中，4例(3.3%)CR，44例(36.7%)PR，32例(26.7%)SD，36例(30.0%)PD，4例(3.3%)無緩解(NR)，客觀緩解率(ORR)為40.0%(48/120)，疾病控制率(DCR)為66.7%(80/120)。不同特征患者治療情況見表1。120例患者中位PFS為4.2個(gè)月(95%CI：2.2～5.4)，中位OS為10.4個(gè)月，12、24個(gè)月生存率分別為36.6%和13.3%。見圖1。

表1 不同特征患者治療情況(n=120)

圖1 患者中位PFS、OS

2.3不同復(fù)發(fā)類型患者中位PFS、OS比較 敏感復(fù)發(fā)型、難治復(fù)發(fā)型患者中位PFS分別為5.3個(gè)月(95%CI：2.9～6.7)和2.2個(gè)月(95%CI：0.7～4.8)。敏感復(fù)發(fā)型、難治復(fù)發(fā)型患者中位OS分別為11.6個(gè)月和7.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 不同復(fù)發(fā)類型患者中位PFS、OS比較

2.4不同年齡患者中位PFS、OS比較 ≥70歲患者中位PFS為3.7個(gè)月，<70歲患者中位PFS為4.2個(gè)月，二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.786)?！?0歲患者中位OS為9.7個(gè)月，<70歲患者中位OS為11.0個(gè)月，二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32)。

2.5不良反應(yīng) 348個(gè)治療周期中，40例應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療，其中24例單獨(dú)應(yīng)用G-CSF治療。3～4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和貧血。無一例患者出現(xiàn)4級(jí)非血液學(xué)毒性反應(yīng)。最常見的3級(jí)非血液學(xué)毒性包括：腹瀉、厭食和低鈉血癥。見表2。

圖3 不同年齡患者中位PFS、OS比較

表2 不良反應(yīng)(n=120)

3 討 論

以依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線化療已被確定為SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其在50～70%的SCLC患者中有良好反應(yīng)。盡管患者對(duì)化療的初始反應(yīng)率很高，但大多數(shù)SCLC患者在初始化療后都會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)并產(chǎn)生耐藥性[7]。目前，已有多項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)SCLC的Ⅲ期臨床報(bào)告，其中關(guān)于伊立替康的研究最多。

與支持性治療相比，伊立替康在維持患者生存率和生活質(zhì)量方面都顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，被認(rèn)為是復(fù)發(fā)SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。預(yù)測(cè)后續(xù)治療反應(yīng)的最重要因素是對(duì)先前治療的反應(yīng)和停藥間隔的持續(xù)時(shí)間。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)相關(guān)指南建議，對(duì)于敏感復(fù)發(fā)SCLC患者，一線鉑類藥物雙聯(lián)療法的權(quán)威性越來越受到挑戰(zhàn)[8]。到目前為止，鉑類二聯(lián)療法仍然被認(rèn)為是一種合理的治療方法，但由于缺乏針對(duì)敏感復(fù)發(fā)SCLC患者的大型前瞻性研究，鉑類療法的療效還不確定。此外，最近的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)顯示，與伊立替康相比，鉑類雙聯(lián)療法再次治療的應(yīng)答率較低，研究者建議對(duì)敏感復(fù)發(fā)SCLC患者進(jìn)行伊立替康單藥治療。

相比之下，對(duì)于難治復(fù)發(fā)SCLC患者沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。ARDIZZONI等[9]研究采用伊立替康作為二線療法，結(jié)果顯示，難治復(fù)發(fā)組和敏感復(fù)發(fā)組ORR分別為6.4%、37.8%，難治復(fù)發(fā)組和敏感復(fù)發(fā)組中位OS時(shí)間分別為4.7個(gè)月和6.9個(gè)月。伊立替康聯(lián)合二線化療治療難治復(fù)發(fā)SCLC的療效較差。VON PAWEL等[10]進(jìn)行的亞組分析顯示，在難治復(fù)發(fā)SCLC中，采用拓?fù)涮婵抵委煏r(shí)的生存優(yōu)勢(shì)較顯著。對(duì)于難治復(fù)發(fā)SCLC，單用拓?fù)涮婵抵委煈?yīng)被認(rèn)為是一種有效的治療方案。盡管最近在治療復(fù)發(fā)SCLC方面取得了進(jìn)展，但實(shí)際的治療選擇仍然有限，值得進(jìn)一步研究。

以往的研究多數(shù)采用“伊立替康+其他”二線方案。有研究對(duì)單用伊立替康和IP聯(lián)用方案(伊立替康+順鉑)的有效性和安全性進(jìn)行了比較，IP組ORR、DCR分別為42.86%、77.14%，均高于伊立替康組的36.84%、68.42%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且IP組骨髓抑制率和遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率較伊立替康組更優(yōu)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[11]。因此，伊立替康與鉑類藥物聯(lián)用的效果略優(yōu)于單藥治療，但可能增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)一般狀況較差且耐受性較差的患者采取伊立替康單用方案治療。另外，國內(nèi)各個(gè)醫(yī)院伊立替康的應(yīng)用劑量也不一致。有研究表明，低劑量(80 mg/m2)伊立替康組ORR為52.5%，中位PFS為6.2個(gè)月，高劑量(120 mg/m2)伊立替康組ORR為60.0%，中位PFS為5.5個(gè)月；2組ORR及PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[12]?？梢娦┝恳亮⑻婵翟诮档突煵涣挤磻?yīng)的同時(shí)未降低化療療效，且增加了患者耐受性和化療依從性。

最近的第二階段研究表明，伊立替康的不良反應(yīng)可以耐受，可有效延長患者生存期。LEONARD等[13]研究顯示，伊立替康作為二線單藥療法(300 mg/m2，間隔3周)在SCLC患者中的ORR僅為6.8%，平均腫瘤進(jìn)展時(shí)間為(11.3±5.94)周，平均OS為(13.3±6.83)個(gè)月，3、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.9%和4.5%。PALLIS等[14]在一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期研究中比較了伊立替康與伊立替康/吉西他濱聯(lián)合作為二線方案治療SCLC的療效和安全性，盡管單藥組進(jìn)展時(shí)間明顯短于聯(lián)合組(1.7個(gè)月vs. 3.9個(gè)月)，但2組中位OS無顯著差異。盡管有良好的應(yīng)答率和生存時(shí)間，但許多患者由于不良事件，如骨髓抑制或腹瀉等而不可避免地要略過第8天和(或)第15天的治療。本研究中，在348個(gè)給藥周期中，44個(gè)周期跳過了第8天治療，12個(gè)周期因血液學(xué)毒性延遲了治療，跳過或延誤治療的頻率低于以往研究。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床研究比較了紫杉醇和伊立替康治療復(fù)發(fā)SCLC的療效，結(jié)果顯示，2組均出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)毒性，尤其是中性粒細(xì)胞減少，紫杉醇組2級(jí)或3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為93%，伊立替康組為87%[8]。目前的研究認(rèn)為，血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性反應(yīng)一般都是輕微的，并且是可控的。伊立替康二線治療的效果關(guān)鍵取決于有無治療間隔。本研究結(jié)果顯示，≥70歲、<70歲患者中位OS無顯著差異。伊立替康第1天和第8天的給藥計(jì)劃有輕微的毒性，但對(duì)化療耐受性好的老年患者更能得到生存獲益。

綜上所述，伊立替康二線治療SCLC有較高的ORR和DCR，且伊立替康單藥治療方案耐受性良好，可作為SCLC患者的治療方案。