復方苦參蛇床子止癢乳膏劑制備工藝研究*

李 成 ，李一兵 ，方麗麗 ，李 婷 ，潘 杰 ，陳連劍

（1. 廣東省深圳市中醫(yī)肛腸醫(yī)院<福田>，廣東 深圳 518031； 2. 中山大學附屬第八醫(yī)院<深圳福田>，廣東 深圳 518033）

濕疹為臨床常見疾病，屬中醫(yī)學“濕瘡”范疇，是一種過敏性炎性皮膚疾病［1-3］，臨床特征主要為皮疹多形損害、呈對稱狀，瘙癢劇烈，病程較長。廣東省深圳市中醫(yī)肛腸醫(yī)院（福田）名中醫(yī)李一兵教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，以苦參、蛇床子、地膚子、花椒、白礬［4-8］組方，具有清熱燥濕、止痛止癢、抗菌收斂功效，用于治療肛周濕疹、肛周瘙癢及各種瘙癢癥。我院常用煎煮法制得湯劑后用于坐浴熏洗患處，療效較好，但存在不易攜帶、需長時間坐浴熏洗等缺點。本研究中擬將該中藥復方煎煮液制備成中藥復方乳膏劑，并優(yōu)選最佳乳膏輔料處方，為推動我院院內制劑的發(fā)展提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JJ-1 型精密增力電動攪拌器、TG16G 型高速離心機（常州奧華儀器有限公司）；DHG-9070A型鼓風干燥箱（上海悅豐儀器有限公司）；S40型酸度計（瑞士Mettler Toledo 公司）；LT302CT 型電子天平（常熟市天量儀器責任有限公司，精度為0.01 g）；LEICA DMLP 型顯微影像系統(tǒng)（德國Leica公司）。

1.2 試藥

純化水（實驗室自制）；硬脂酸、白凡士林、甘油均為藥用級，其余試劑均為分析純；苦參（廣東天泰藥業(yè)有限公司，產地河北，批號為210701）；蛇床子（中山仙逸堂中藥飲片有限公司，產地廣西，批號為2105152）；花椒（國藥控股深圳藥材有限公司，產地山東，批號為201101）；白礬（產地浙江，批號為210701），地膚子（產地江蘇，批號為220201），均購自廣州至信中藥飲片有限公司。

2 方法與結果

2.1 藥液制備

根據(jù)中藥復方苦參蛇床子坐浴藥處方，取苦參、蛇床子、地膚子各30 g，花椒、白礬各20 g，按中藥飲片常規(guī)煎煮方法煎煮2 次，合并煎液，濾過，取濾液300 mL，常壓加熱濃縮至150 mL，即得制備水包油（O/W）型乳膏劑的水相。經(jīng)測量，pH為3.1。

2.2 乳化劑類型確定

分別按處方量取單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉作為復合離子型乳化劑，另取司盤- 60 和吐溫- 60作為復合非離子型乳化劑，進行初步篩選，將該藥液制備成O/W型乳膏劑所需乳化劑類型。處方組成見表1。

表1 離子型、非離子型乳化劑處方組成（g）Tab.1 Composition of preparations of ionic and non - ionic emulsifiers（g）

上述3 份處方均采用反相快速加入法，即取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林、液體石蠟、三乙醇胺（或司盤- 60、吐溫- 60）、尼泊金乙酯（或山梨酸）作為油相，加熱熔融，溫度保持75～80 ℃；另取甘油、中藥濃縮液作為水相，加熱至75～80 ℃，并略高于油相溫度。在攪拌時快速將水相一次性傾入油相中，再快速均質攪拌3～5 min，然后適當慢速攪拌至冷卻凝固，即得。結果離子型處方1 和離子型處方2 的成品均有顆粒感，呈液體狀，不呈乳膏狀；非離子型處方的成品呈乳膏狀，涂抹均勻。故該中藥濃縮液適宜與非離子型乳化劑配伍。

2.3 非離子型乳化劑處方篩選

為確定油相固態(tài)成分脂肪酸和脂肪醇的用量、乳化劑及固態(tài)油相的用量、脂肪醇中十六醇與十八醇是否適宜本復方乳膏，設計6份處方進行篩選，制備方法均為反相快速加入法，詳見表2。其中，處方1和處方2的固態(tài)油相均為硬脂酸，區(qū)別在于乳化劑用量不同；處方3和處方4的區(qū)別在于固態(tài)油相不同；處方5 和處方6 的固態(tài)油相均為醇類，區(qū)別在于處方5為十六醇，處方6為十八醇。

表2 非離子型乳化劑處方組成（g）Tab.2 Composition of preparations of non - ionic emulsifiers（g）

2.4 乳膏劑質量評價標準與結果

分別考察乳膏劑的外觀性狀、乳滴粒徑、離心試驗、耐熱試驗、耐寒試驗、pH 適宜性6 個指標，總分為100分。質量評價標準見表3，質量評價結果見表4。

表3 乳膏劑質量評價標準Tab.3 Criterion for quality evaluation of cream preparations

表4 非離子型乳膏劑質量評價結果（分）Tab.4 Results of quality evaluation of non - ionic cream preparations（point）

外觀性狀：觀察乳膏是否均勻、細膩、絲滑、美觀，是否易于涂布和洗除，是否軟硬適宜，涂抹皮膚后是否舒適。結果6 個處方均能得到外觀性狀良好的乳膏劑，有細微差異。處方1 和處方2 外觀性狀在各個方面均良好；處方3稍偏硬，其余均很好；處方4、處方5、處方6的涂布延展性未達到最佳，其余均很好。

乳滴粒徑：分別取6 個處方的乳膏劑適量，置載玻片上，于顯微鏡下觀察乳滴分布是否均勻，并測量乳滴粒徑大小是否達標。結果處方1略優(yōu)于處方2，乳滴粒徑主要為11 μm，部分為31 μm，質量為一等；處方3 乳滴粒徑主要為21 μm，部分為31 μm 和100 μm，質量為二等；處方5和處方6略優(yōu)于處方4，乳滴粒徑主要為21 μm，100 μm 大粒徑的乳滴占比增加，質量為三等。顯微鏡下乳滴粒徑見圖1。

圖1 顯微鏡下乳滴粒徑Fig.1 Microscopic photos of size of emulsion droplet

離心試驗：分別取6個處方乳膏劑各1.5 g，置1.5 mL離心管中，分別以4 000 r/min 和8 000 r/min 的轉速離心 15 min。結果 8 000 r/ min 轉速離心 15 min，6 個樣品均分層；4 000 r/ min 轉速離心15 min，處方1 和處方3不分層，其余略有分層。

耐熱試驗：分別取6 個處方乳膏劑，置55 ℃溫度下恒溫24 h，放至常溫，觀察外觀性狀。結果6 個處方外觀性狀均無明顯變化；顯微鏡下觀察，處方4、處方5、處方6出現(xiàn)2～3個邊緣模糊的乳滴，其余處方均無明顯變化。

耐寒試驗：分別取6 個處方乳膏劑，置-15 ℃溫度下恒溫24 h，放至常溫，觀察外觀性狀。結果6個處方外觀性狀均無明顯變化；顯微鏡下觀察，處方5出現(xiàn)1～2個邊緣模糊的乳滴，其余處方均無明顯變化。

pH 適宜性：取中藥濃縮液5 mL 和6 個處方乳膏劑5 g，分別均勻分散于25 mL水中，測定pH。結果處方1、處方2、處方 3、處方 4、處方 5、處方 6 乳膏劑的 pH 分別為3.3，3.4，3.3，3.5，3.5，3.6，均接近濃縮液的3.1。

2.5 驗證試驗

由表4 可知，處方1 非離子型乳膏劑質量最佳，即以2倍原液濃縮液為水相，以司盤-60和吐溫-60為混合乳化劑，以單硬脂酸甘油酯為輔助乳化劑，以硬脂酸為主要固態(tài)油相，固態(tài)油相總比例為17.16%能制得質量合格的O/W 型乳膏劑。故按此處方制備3 批樣品，按表3 評價標準評價質量。結果3 批樣品的總分分別為 94 分、93 分、93 分，表明處方 1 乳膏劑質量穩(wěn)定，重復性好。

3 討論

O/W 型乳膏劑是治療皮膚病的主要劑型［9-10］，是治療皮膚無糜爛滲出液瘙癢的主要劑型，且應用方便，易于涂布，便于洗除，大大提高了患者的依從性。故選擇O/W型乳膏劑作為本中藥復方乳膏的類型。

中藥復方常有較多復雜成分。本復方中，白礬屬無機鹽類物質，主要成分為含水硫酸鋁鉀［KAl（SO4）2·12H2O］，易溶于水，水溶液呈酸性，易與乳膏劑基質發(fā)生理化反應而影響其穩(wěn)定性，尤其易與離子型乳化劑發(fā)生反應導致性狀粗糙、乳劑破裂、油水分層。離子型乳化劑單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉均為堿性，遇酸不穩(wěn)定，無法得到成形的乳膏劑；而pH 呈中性的司盤類、吐溫類等非離子型乳化劑對熱穩(wěn)定，刺激性小，能與酸性鹽配伍［6］，更適合本研究。

另外，混合乳化劑能使油相親水親油平衡（HLB）值與水相HLB值更加接近、均勻，能使油相、水相連接得更充分、乳膏劑性質更穩(wěn)定。本研究中在前期試驗的基礎上選用司盤 -60（HLB值為4.7）和吐溫 -60（HLB值為14.9），經(jīng)試驗驗證能在疏水基團和親水基團間形成良好的平衡，并以單硬脂酸甘油酯作為輔助乳化劑，所制得產品質量更好。

確定乳化劑后，根據(jù)不同非離子型乳化劑乳膏處方制備乳膏，對制得的乳膏劑的外觀性狀、乳滴粒徑、離心試驗、pH適宜性、耐熱試驗、耐寒試驗等結果進行綜合評價，篩選出最優(yōu)處方。最終確定了處方1為最佳非離子型處方，并通過驗證試驗得到重復性好、質量優(yōu)良的乳膏劑。后期可考慮在藥液提取優(yōu)化及體外藥理試驗、臨床應用方面深入研究，以推動院內制劑的發(fā)展。