丁苯酞聯(lián)合達(dá)比加群酯治療老年急性腦梗死臨床觀察*

戴勝燕，郭書琴，時 偉，張立娜，姚麗娜

（河北省保定市第二中心醫(yī)院，河北 保定 072750）

急性腦梗死是一種意外性腦血管疾病，好發(fā)于中老年群體。發(fā)病時，患者腦部的正常血流中斷，腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)［1］。起病急促，患者表現(xiàn)為突然的頭痛、頭暈、耳鳴、意識障礙、昏迷等癥狀［2］。通常采用抗血小板聚集、降血壓、調(diào)血脂、神經(jīng)營養(yǎng)和改善微循環(huán)等藥物治療［3-4］，雖有緩解效果，但療效不佳，尤其在短期治療中，難以迅速緩解患者的癥狀。達(dá)比加群酯是一種新型的抗凝血藥物，有較強(qiáng)的溶栓效果，在各種栓塞、梗死性疾病的治療中發(fā)揮重要作用［5］。丁苯酞是一種腦功能保護(hù)劑，能改善患者的腦功能，具有抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等作用，且能調(diào)節(jié)腦的能量代謝和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等［6］。目前，上述2 種藥物在腦梗死等血管阻塞性疾病的治療中有成熟的應(yīng)用方案，但丁苯酞聯(lián)合達(dá)比加群酯應(yīng)用于老年腦梗死的治療效果尚無深入研究［7］。本研究中探討了丁苯酞聯(lián)合達(dá)比加群酯治療老年急性腦梗死的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)血管造影等檢查確診為腦梗死，符合《中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；60～80 歲；嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；臨床資料完整。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（編號為2019-02），患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：同時存在其他顱腦疾?。荒X血管畸形病變；精神狀態(tài)異常；伴有嚴(yán)重肝、腎疾?。灰虿∏樽兓枵{(diào)整既定治療方案；接受其他治療藥物干預(yù)。

病例選擇與分組：選取我院2019 年6 月至2021 年6 月收治的老年急性腦梗死患者120 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、達(dá)比加群酯組、聯(lián)合組，各40 例。3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（n=40）

1.2 方法

對照組患者給予常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、降血壓、調(diào)血脂及營養(yǎng)神經(jīng)等藥物干預(yù)。其中，抗血小板聚集以硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲< 杭州> 制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格為每片75 mg）口服，每次1 片，每日1 次；降血壓以琥珀酸美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字H20140777，規(guī)格為每片47.5 mg）口服，每次1 片，每日1 次；調(diào)血脂以阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格為每片20 mg）口服，每次1 片，每日1 次；營養(yǎng)神經(jīng)以依達(dá)拉奉注射液（國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080056，規(guī)格為每支20 mL∶30 mg）20 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每日1 次。達(dá)比加群酯組在對照組治療基礎(chǔ)上加用達(dá)比加群酯膠囊（德國勃林格殷格翰國際有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130164，規(guī)格為每粒110 mg），口服，每次1 粒，每日2 次。聯(lián)合組在達(dá)比加群酯組治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格為每支100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g），靜脈滴注，每次100 mL，每日2次。3組患者均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

癥狀評分：分別于治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin 量表（mRS）、日常生活能力量表（ADL）評估患者的癥狀改善程度。NIHSS評分范圍為0～42 分，分值越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重；mRS 量表評分范圍為0～5 分，分值越低，神經(jīng)功能恢復(fù)狀態(tài)越好；ADL 量表評分范圍為0～100分，分值越高，日常生活狀態(tài)越好［9］。

血液流變學(xué)指標(biāo)：分別于治療前后采用SA - 5600型血液流變儀（北京賽諾希德醫(yī)療科技有限公司）檢測患者的全血黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體水平。

炎性因子：分別于治療前后采集患者的靜脈血5 mL，采用Nextspin 10R 型實(shí)驗(yàn)室離心機(jī)（寧波拓普森科學(xué)儀器有限公司）離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心半徑為5 cm）15 min，分離得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者血清的C反應(yīng)蛋白（CRP）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血小板反應(yīng)蛋白1（THBS-1）水平，檢測儀器為MB-530型多功能酶標(biāo)分析儀（深圳市匯松科技發(fā)展有限公司），試劑盒由泉州市九邦生物科技公司提供。

安全性：記錄并比較3組患者的藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈惡心、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶偏高、皮疹。

療效判定［10］：顯效，頭暈、眼花、嘔吐、意識障礙、肢體障礙等各項(xiàng)癥狀均基本消失，NIHSS 評分下降>70%；有效，上述癥狀均顯著減輕，NIHSS 評分下降30%～70%；無效，上述癥狀均無改善，NIHSS 評分下降<30%?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，3 組間比較行F檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 3組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較（，n=40）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes among the three groups（，n=40）

表2 3組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較（，n=40）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes among the three groups（，n=40）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表3和表4同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2-4）.

治療后176.03±18.67*193.92±21.83*207.86±23.89*6.640 0.000組別聯(lián)合組達(dá)比加群酯組對照組F值P值全血黏度（mPa·s）治療前11.01±2.91 10.93±2.93 10.90±2.92 0.169 0.866治療后6.03±1.67*6.93±1.83*7.86±1.89*4.589 0.000紅細(xì)胞變形指數(shù)（%）治療前71.23±8.23 70.73±8.03 71.76±7.94 0.566 0.573治療后46.23±5.62*49.94±5.38*54.80±6.09*6.541 0.000纖維蛋白原（g/L）治療前4.01±1.04 4.10±1.02 4.06±1.05 0.214 0.831治療后2.53±0.56*2.90±0.62*3.36±0.79*5.421 0.000 D-二聚體（（μg/L））治療前311.01±42.91 310.92±42.90 315.50±44.87 0.457 0.649

表3 3組患者癥狀評分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of symptom scores among the three groups（，point，n=40）

表3 3組患者癥狀評分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of symptom scores among the three groups（，point，n=40）

組別治療后1.07±0.26*1.34±0.35*1.74±0.43*8.343 0.000 NIHSS治療前22.13±3.42 22.09±3.91 22.43±3.97 0.385 0.701治療后8.12±2.81*11.23±3.07*13.07±3.15*7.416 0.000 mRS治療前3.93±0.80 3.99±0.93 4.03±0.90 0.525 0.601聯(lián)合組達(dá)比加群酯組對照組F值P值A(chǔ)DL治療前57.48±6.25 58.14±6.37 58.54±6.07 0.769 0.444治療后86.09±9.98*81.25±8.76*77.35±7.96*4.330 0.000

表4 3組患者血清炎性因子水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels among the three groups（，n=40）

表4 3組患者血清炎性因子水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels among the three groups（，n=40）

組別治療后12.12±2.51*14.98±2.86*16.33±3.34*6.373 0.000 CRP（mg/L）治療前42.13±4.98 41.09±5.09 41.57±4.98 0.924 0.358 THBS-1（ng/L）治療前37.48±4.25 38.14±4.37 38.54±4.07 1.139 0.258 ICAM-1（μg/L）治療前83.93±9.80 82.91±9.18 84.03±8.98 0.533 0.596治療后41.37±5.26*47.34±5.75*52.74±6.43*8.656 0.000聯(lián)合組達(dá)比加群酯組對照組F值P值治療后16.09±3.08*19.25±376*22.35±4.06*7.269 0.000

表5 3組患者臨床療效比較［例（%），n=40］Tab.5 Comparison of clinical efficacy among the three groups［case（%），n=40］

表6 3組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=40］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions among the three groups［case（%），n=40］

3 討論

急性腦梗死主要是由于動脈粥樣硬化斑塊的形成，以及大小不同的微栓子聚集于患者的腦部血管，進(jìn)而造成腦部血管堵塞。故治療關(guān)鍵在于迅速疏通腦內(nèi)的堵塞血管，恢復(fù)腦內(nèi)的血流再灌注，進(jìn)而挽救缺血半暗帶，改善腦梗死癥狀。主流的治療方法包括抗凝、溶栓治療，改善腦內(nèi)能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)與血流量等［11］，但難以在短期迅速緩解癥狀。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，聯(lián)合組和達(dá)比加群酯組的臨床療效均顯著提高，且聯(lián)合組顯著更高，表明丁苯酞聯(lián)合達(dá)比加群酯能有效提高腦梗死患者的治療效果。丁苯酞屬人工合成的消旋丁基苯酞，口服進(jìn)入機(jī)體后能迅速吸收入血，并在短時間內(nèi)發(fā)揮作用，能清除腦內(nèi)的氧自由基，降低各種氧化應(yīng)激的代謝產(chǎn)物對缺血組織的進(jìn)一步損傷［12］；具有利水作用，可改善患者的腦內(nèi)水腫狀態(tài)，避免腦水腫對顱內(nèi)組織的壓迫損傷；同時，具有較強(qiáng)的活血功能，能促進(jìn)患者的血液流動，增加顱內(nèi)缺血區(qū)域的血流供應(yīng)及新生血管形成，建立和完善患者的側(cè)支循環(huán)［13］。達(dá)比加群酯屬低分子精氨酸衍生物，溶栓治療作用較強(qiáng)，可與凝血酶催化位點(diǎn)有機(jī)結(jié)合，可逆性地直接抑制凝血酶的活性，從而達(dá)到抗凝作用［14-15］。與對照組比較，達(dá)比加群酯組和聯(lián)合組能有效改善老年急性腦梗死患者的NIHSS，mRS，ADL評分，且聯(lián)合組改善更顯著。

急性腦梗死患者發(fā)病時，血液處于高黏狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組和達(dá)比加群酯組治療后的全血黏度、紅細(xì)胞變形指數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體水平均顯著低于對照組，且聯(lián)合組顯著更低，表明丁苯酞聯(lián)合達(dá)比加群酯能有效改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)。丁苯酞可促進(jìn)患者側(cè)支循環(huán)的形成與開放，并建立新生血管，有助于改善顱內(nèi)血流供應(yīng)。達(dá)比加群酯具有較強(qiáng)的抗凝作用，可改善血流速度和血液微循環(huán)。兩藥聯(lián)用能有效降低患者的血液黏度，恢復(fù)正常的顱內(nèi)血流供應(yīng)［16］。腦梗死患者由于顱內(nèi)缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，并伴隨多種炎性損傷標(biāo)志物的異常表達(dá)。CRP 是一種典型的炎性因子，機(jī)體受到損傷后，水平會急劇上升。ICAM - 1 是一種參與細(xì)胞活化、轉(zhuǎn)移、增殖、分化過程的重要細(xì)胞因子，能黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，加重對患者血管內(nèi)皮功能的損傷，在動脈粥樣硬化斑塊及血栓栓塞形成中有促進(jìn)作用，在腦梗死患者血液中呈高表達(dá)［17］。THBS-1是血小板聚集過程中的促進(jìn)因子，使血小板聚集形成血栓，從而加重腦血管狹窄，繼發(fā)腦損傷和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，在腦梗死患者血液中也呈高表達(dá)［18］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組和達(dá)比加群酯組治療后的CRP，ICAM-1，THBS-1水平均顯著低于對照組，且聯(lián)合組顯著更低，表明丁苯酞聯(lián)合達(dá)比加群酯能有效下調(diào)炎性因子的表達(dá)。在治療過程中，聯(lián)合組未出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，提示安全性較好。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合達(dá)比加群酯治療老年急性腦梗死的臨床療效較好，能改善患者的癥狀，降低血液流變學(xué)指標(biāo)和炎性因子水平，且治療安全性較好。