ANCA相關(guān)性血管炎合并膜性腎病伴亞急性腎小管間質(zhì)損傷1例

胡文慧,張 偉，2,居紅格，2

(1.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014040;2.包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科)

相關(guān)性血管炎(associated vasculitis ，AAV)是一組血清中檢測(cè)到抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody ，ANCA)為特點(diǎn)的系統(tǒng)性血管炎，主要累及肺和腎臟，病理特點(diǎn)為小血管全層的炎癥、壞死、伴或不伴肉芽腫形成[1]。膜性腎病(membranous nephropathy ，MN)則是腎病綜合征最常見(jiàn)的病理類型，二者同時(shí)發(fā)生的案例較少，易被忽略而延誤治療。筆者通過(guò)報(bào)道1例AAV合并MN伴亞急性腎小管間質(zhì)損傷案例并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，旨在學(xué)習(xí)此類疾病的臨床病理表現(xiàn)及用藥指南，為醫(yī)務(wù)人員的診療提供相關(guān)證據(jù)并制定更有效的治療方案。

1 臨床資料

1.1基本病史 患者女性，46歲，主訴血肌酐高1個(gè)月，于2021年10月7日以“腎功能不全”收入我院。病史：患者1個(gè)月前體檢無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)血肌酐高(163 μmol/L)，偶有尿中泡沫增多，后就診于包鋼醫(yī)院,查24 h尿蛋白定量3.06 g，白蛋白36 g/L，ANA 1∶160(+)，PANCA+(1∶32),MPO+，抗SSA抗體+，抗RO-52抗體+；腎臟彩超示雙腎實(shí)質(zhì)質(zhì)地輕度改變，血紅蛋白98 g/L，未系統(tǒng)治療，自動(dòng)出院?；颊咦圆“l(fā)以來(lái)精神狀態(tài)一般，食欲一般，睡眠良好，大小便正常，體力情況良好，體重?zé)o明顯變化。既往史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病史，否認(rèn)糖尿病、腦血管疾病、精神病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，預(yù)防接種史不詳。

1.2查體 體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓120/80 mmHg，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，正常面容，表情自如，自主體位，神志清楚，合作；心前區(qū)無(wú)隆起，心尖搏動(dòng)正常，心濁音界正常，心率80次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，無(wú)心包摩擦音；雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，無(wú)胸膜摩擦音；腹平坦，無(wú)腹壁靜脈曲張，腹部柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛，腹部無(wú)包塊；肝脾未觸及，Murphy氏征陰性，腎臟無(wú)叩擊痛，無(wú)移動(dòng)性濁音；腸鳴音正常，3次/min；雙下肢不腫。

1.3輔助檢查 (1)血常規(guī)：白細(xì)胞4.85×109/L, 紅細(xì)胞3.51×1012/L↓, 血紅蛋白111 g/L↓,血小板317×109/L；(2)肝功：白蛋白44.6 g/L, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶13 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶18 U/L, 肌酸激酶44 U/L, 肌酸激酶同工酶9.9 U/L, 尿素10.5 mmol/L↑,肌酐159 umol/L↑,尿酸354 umol/L，二氧化碳20.5 mmol/L，葡萄糖5.0 mmol/L，鉀4.26 mmol/L，鈉140.0 mmol/L，氯107.5 mmol/L，鈣2.44 mmol/L，磷1.33 mmol/L，鎂0.86 mmol/L；(3)甲功三項(xiàng)：促甲狀腺激素測(cè)定0.30 mIU/L↓，游離三碘甲狀原氨酸2.34 pg/mL,游離甲狀腺素18.09 pmol/L；(4)甲狀旁腺激素測(cè)定：103.30 pg/mL↑。入院第2天行尿液相差分析：尿蛋白定性+++，RBC數(shù)滿視野/(40×10)，尿RBC約30 %大小均一，形態(tài)基本正常；約70 %RBC大小不等，變形呈面包圈、靶形、蟲(chóng)蛀、花環(huán)、影子細(xì)胞；尿本周蛋白定性檢查為陰性，血κ-輕鏈8.47 g/L,血λ-輕鏈7.12 g/L, 尿κ-輕鏈17.60 mg/dL↑,尿λ-輕鏈714.60 mg/dL↑，血清游離輕鏈比值1.19。

1.4病理診斷 經(jīng)皮腎穿刺活檢。免疫熒光：6個(gè)腎小球，IgG(+～++)、IgM(+)、C3 (+～++)、C1q(+)、κ鏈(+++)、λ鏈(+++);毛細(xì)血管袢顆粒狀沉積(圖1)，IgA(-)、FRA(-)。光鏡：送檢腎穿刺組織包括腎皮質(zhì)及髓質(zhì)，可見(jiàn)25個(gè)腎小球，其中1個(gè)腎小球缺血性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度節(jié)段性增生，基底膜輕度增厚，上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下、系膜區(qū)可見(jiàn)少量嗜復(fù)紅蛋白沉積，可見(jiàn)毛細(xì)血管袢節(jié)段纖維素樣壞死，局灶足細(xì)胞增生，3個(gè)小細(xì)胞性新月體，2個(gè)小細(xì)胞纖維性新月體，3個(gè)細(xì)胞性新月體，腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，多灶狀萎縮，少量紅細(xì)胞管型，腎間質(zhì)多灶狀淋巴-單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴輕度纖維化，小動(dòng)脈管壁明顯增厚，管腔狹窄(圖2-5)。電鏡：檢測(cè)到1個(gè)腎小球，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，個(gè)別管腔內(nèi)可見(jiàn)紅細(xì)胞聚集，節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增生，毛細(xì)血管開(kāi)放，腎小囊壁層增厚、分層，壁層細(xì)胞空泡變性，無(wú)明顯增生；基底膜輕度不規(guī)則增厚，厚度300～800 nm；臟層上皮細(xì)胞腫脹、空泡變性，足突彌漫融合；系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生；上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積；腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，部分腎小管基底膜增厚，上皮細(xì)胞脫落；腎間質(zhì)水腫伴少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；個(gè)別毛細(xì)血管管腔內(nèi)見(jiàn)紅細(xì)胞聚集(圖6)。診斷 ANCA相關(guān)性血管炎合并膜性腎病伴亞急性腎小管間質(zhì)損傷。

圖1 A-F 免疫復(fù)合物呈細(xì)顆粒沉積于毛細(xì)血管袢 (免疫熒光×200)

圖2 腎小球(HE染色×40)

圖3 小細(xì)胞性新月體形成(PAS染色×400)

圖4 藍(lán)色箭頭示釘突形成，黑色箭頭示小細(xì)胞性新月體形成，綠色箭頭示基底膜空泡變性(Masson染色+PASM染色×400)

圖5 毛細(xì)血管袢嗜復(fù)紅蛋白沉積(Masson染色×400)

圖6 A-B電鏡 基底膜不規(guī)則增厚，內(nèi)皮下電子致密物沉積(×5000)

1.5診治經(jīng)過(guò) 患者血肌酐高病史>1個(gè)月，血常規(guī)明確存在貧血，完善腎臟彩超明確雙腎實(shí)質(zhì)質(zhì)地輕度改變，且存在基礎(chǔ)疾病高血壓，故考慮慢性腎臟病可能性大?；颊邿o(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉容量不足等腎前性因素；既往無(wú)特殊藥物口服史，不考慮藥物加重腎臟損害；患者無(wú)尿量明顯減少，無(wú)中斷尿，不考慮腎后梗阻所致腎臟加重?；颊邿o(wú)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，無(wú)光過(guò)敏，無(wú)球結(jié)膜充血水腫，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛、骨痛，無(wú)聽(tīng)力、視力下降，無(wú)口干、牙齒片狀脫落，完善抗核抗體、ANCA除外繼發(fā)性腎病，患者感染指標(biāo)、傳染指標(biāo)陰性。初步診斷：(1)腎功能不全原因待查；(2)腎性貧血可能。治療上降尿蛋白、保護(hù)腎功能對(duì)癥治療。隨后加做PANCA+，MPO+,診斷考慮ANCA相關(guān)性小血管炎、小血管炎腎損害，加用糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍40 mg?；颊咦≡浩陂g，多次發(fā)現(xiàn)血壓升高150/100 mmHg，后行腎穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)合臨床最終診斷：ANCA相關(guān)性小血管炎、小血管炎腎損害、AAV合并MN伴亞急性腎小管間質(zhì)損傷、慢性腎臟病3期、腎性貧血、高血壓2級(jí)。繼續(xù)原有激素40 mg靜點(diǎn)，復(fù)查腎功能、24小時(shí)尿蛋白定量，加用環(huán)磷酰胺50 mg/次，每日2次。經(jīng)治療，患者病情平穩(wěn)，蛋白尿由治療前3.06 g/24h下降到治療后的2.26 g/24h，肌酐由163 μmol/L降至119 μmol/L。腎功能明顯好轉(zhuǎn)，后康復(fù)出院，囑患者院外避免勞累、感染，避免腎毒性藥物的使用，正規(guī)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑口服，2周后門診隨診。

2 討論

MN是中老年人常見(jiàn)腎臟病理類型，是典型的免疫復(fù)合物沉積所致腎炎，免疫熒光顯示IgG和C3特征性顆粒狀沉積。此患者上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下、系膜區(qū)均顆粒狀沉積免疫復(fù)合物IgG，而AAV多致寡免疫復(fù)合物型新月體性腎小球腎炎。該患者無(wú)肺部疾病，無(wú)免疫系統(tǒng)疾病，臨床無(wú)特異性表現(xiàn)，只初始血肌酐升高，最終通過(guò)血液檢查、腎穿刺活檢結(jié)合臨床癥狀確診。此病例同時(shí)合并腎間質(zhì)多灶狀淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，輕度纖維化，小動(dòng)脈管壁明顯增厚，管腔狹窄。

從1993年發(fā)現(xiàn)至今，AAV與MN同時(shí)發(fā)生的案例仍屬少見(jiàn)，組合機(jī)制尚不明確。在動(dòng)物模型中證實(shí)，ANCA本身無(wú)直接損傷腎小球的能力，但是當(dāng)感染等因素導(dǎo)致中性粒細(xì)胞脫顆粒，整合到毛細(xì)血管壁并釋放多種蛋白水解酶，可能是導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管袢受損的原因之一[2]。與此同時(shí)，中性粒細(xì)胞死亡時(shí)形成的中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)也對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成傷害，還可激活補(bǔ)體旁路途徑，這與疾病的活動(dòng)性相關(guān)[3]。C3在腎臟沉積與毛細(xì)血管增生具有相關(guān)性，是腎臟預(yù)后不良的指標(biāo)之一[3]。髓過(guò)氧化物酶(MPO)和蛋白酶3(PR3)作為ANCA的兩種主要抗原，多出現(xiàn)在AAV血清中，又以MPO型常見(jiàn)，本例為MPO陽(yáng)性。通過(guò)雙重免疫熒光和免疫電鏡檢查，發(fā)現(xiàn)AAV伴MN的患者基底膜內(nèi)共同存在MPO和IgG，推測(cè)激活的中性粒細(xì)胞釋放的MPO可能與腎小球細(xì)胞在基底膜結(jié)合，從而誘導(dǎo)免疫復(fù)合物沉積[4]。Kanahara 等[4]認(rèn)為免疫復(fù)合物在MN初始階段已在原位形成，隨后被ANCA陽(yáng)性中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體破壞。禹丹等[5]提示MN和AAV的同時(shí)發(fā)生可能只是偶然的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诓±砩蠜](méi)有關(guān)系，一起發(fā)生的頻率也太低。此外，M型磷脂酶A2受體(PLA2R)為特發(fā)性MN的典型抗原，而AAV合并MN的PLA2R沉積率低于特發(fā)性MN。特發(fā)性MN有典型IgG4沉積，而AAV合并MN以IgG2、IgG3沉積為主，因此考慮兩種疾病發(fā)生機(jī)制有一定相關(guān)性。此病例沒(méi)有進(jìn)行PLA2R及IgG分型檢查。

腎小管間質(zhì)損傷多發(fā)生在腎小球和血管損傷后，多為繼發(fā)性。本例患者腎小管間質(zhì)損傷需與MN及藥物所致?lián)p傷相鑒別。該患者在入我院治療前未系統(tǒng)性服用藥物，故排除藥物損傷腎功能致間質(zhì)損傷；單純MN以腎小球損傷顯著，腎小管間質(zhì)損傷率低，而在AAV腎病中多數(shù)患者伴腎小管間質(zhì)損傷，因此考慮為血管損傷后的繼發(fā)事件[6]。董蕾等[7]認(rèn)為腎小管間質(zhì)損傷與其周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞CD34部分丟失有關(guān)。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、腎臟損傷分子-1(KIM-1)和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)等是腎小管間質(zhì)損傷的主要標(biāo)志物；血肌酐、尿素氮的水平，尿液中的一些蛋白質(zhì)，例如α1微球蛋白和尿β2微球蛋白均與間質(zhì)損傷程度相關(guān)[8]。表皮生長(zhǎng)因子(EGF)作為腎小管的主要營(yíng)養(yǎng)因子，是腎小管間質(zhì)損傷的特異性標(biāo)志物。在AAV中，尿中EGF降低與腎小管間質(zhì)損傷程度及患者預(yù)后相關(guān)。此外，補(bǔ)體途徑選擇性標(biāo)志物Bb和補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD46也與腎小管萎縮程度相關(guān)[6]。因此，Bulanov等[6]認(rèn)為腎小管間質(zhì)萎縮和/或纖維化，是不良預(yù)后的指標(biāo)之一。

本病目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多以新月體性腎炎治療為主，經(jīng)學(xué)習(xí)相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)多個(gè)指南推薦使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)方案，必要時(shí)行血漿置換，經(jīng)積極治療后，仍有部分患者病情繼續(xù)惡化、治愈率較低。有研究[9]顯示血漿置換對(duì)本病的短期療效好、長(zhǎng)期療效無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。預(yù)后不僅取決于AAV本身，還取決于腎臟損害程度和靶向藥物的副作用，肌酐水平愈高則預(yù)后越差。鑒于CYC一定的毒副作用，利妥昔單抗(Rituximab， RTX)在AAV的治療中獲得了有力的循證醫(yī)學(xué)支持，并被納入現(xiàn)行指南，在合并腎損傷患者中，RTX方案更具有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，補(bǔ)體C5a受體抑制劑作為新型生物制劑，有望成為最有前景的治療藥物[10]。

3 結(jié)論

AAV致不同類型腎炎病例報(bào)道常見(jiàn)，病情進(jìn)展快，預(yù)后差，但是合并MN者少見(jiàn)，目前發(fā)病機(jī)制仍不明確。本例患者無(wú)其他系統(tǒng)疾病臨床癥狀，易被忽略。作者報(bào)道此病例，希望為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供相關(guān)醫(yī)學(xué)證據(jù)，為制定更有效的診斷及治療方案提供參考。