糖尿病腎病患者中血尿酸、IL-8和TNF-α水平的變化

張 靖，黨連生

(1.內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院2019級研究生，內蒙古包頭 014040；2.內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院)

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由遺傳和環(huán)境因素的復合病因引起的以慢性高血糖為特征的臨床常見代謝性綜合征，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)最為多見。隨著病程進展，T2DM可導致大血管或微血管病變，并造成多種器官功能損害，其中糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)發(fā)病率較高。糖尿病腎病的病理表現(xiàn)以腎小球基底膜增厚、腎小管及腎間質纖維化為主，最終發(fā)展為腎小球硬化，引起終末期腎功能衰竭，嚴重危及患者生命健康。然而，糖尿病腎病的確切發(fā)病機制尚不完全明確，與多種因素有關。近年研究表明，炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。尿酸可能在炎癥和腎臟損害中起著關鍵作用[1]?；谔悄虿∧I病、血尿酸及炎癥因子的相關分析，我們推測血尿酸(serum uric acid,SUA)、白介素-8(interleukin，IL-8)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平與糖尿病腎病之間有著密不可分的關聯(lián)。本研究探討血清SUA、IL-8、TNF-α水平在糖尿病腎病中變化情況及關系。

1 對象與方法

1.1對象 選取2020年9月～2021年6月本院收治的2型糖尿病患者共130例，依據(jù)患者的尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)和(或)24 h尿蛋白定量，將選取的病例分為3組，單純2型糖尿病組(UAER<20 μg/min或24 h尿蛋白定量<30 mg/24h)49例，微量蛋白尿組(UAER≤20～200 μg/min或24 h尿蛋白定量30～300 mg/24h)37例，大量蛋白尿組(UAER>200 μg/min或24 h尿蛋白定量>500 mg/24h)44例，并收集同期的健康體檢者44例作為對照組。

納入標準：確診為2型糖尿病者；年齡18歲以上；均簽署知情同意書。

排除標準：1型糖尿??；其他疾病引起的腎臟疾病；糖尿病急性并發(fā)癥及合并妊娠、腫瘤、終末期腎衰竭；急性肺部感染；近期手術(6個月內)。

血尿酸的判斷標準：男性正常血尿酸水平值為208～428 μmol/L；女性正常血尿酸水平值為155～357 μmol/L。

入選的三組患者中單純2型糖尿病組男女比例為22∶27，年齡(47.69±5.71)歲，體質量指數(shù)(24.11±0.62)kg/m2；微量蛋白尿組男女比例為18∶19，年齡(49.81±5.63)歲，體質量指數(shù)(24.13±0.80)kg/m2；大量蛋白尿組男女比例為22∶22，年齡(49.68±7.09)歲，體質量指數(shù)(26.35±0.79)kg/m2]；同期健康對照組男女比例為24∶20，年齡(47.27±5.80)歲，體質量指數(shù)(23.39±1.12)kg/m2。四組研究對象的性別、年齡、體質量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 抽取所有研究對象的早晨空腹靜脈血5 mL(采血前應避免劇烈活動及應激等、體溫均正常)；血標本于室溫靜置1 h，經(jīng)15 000 r/min離心15 min后分離血清，取上層血清整理標記后放于-80 ℃條件下保存待測(最長保存期限為1年)。采用酶聯(lián)免疫分析(ELISA)檢測白介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。選用江蘇酶免實業(yè)有限公司(Jiangsu Meimian industrial Co.,Ltd)生產(chǎn)的試劑盒，操作嚴格按照說明書進行。所有研究對象的血液生化指標及尿常規(guī)由本院檢驗科進行檢測。

2 結果

2.1各組血尿酸檢測結果 經(jīng)方差分析檢驗可知，各組的血尿酸水平差異具有統(tǒng)計學意義(F=60.668，P=0.001)；經(jīng)LSD法兩兩比較可知，血尿酸水平由低至高依次為對照組、單純2型糖尿病組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組，即隨著糖尿病腎病蛋白尿的嚴重程度上升，血尿酸濃度呈上升趨勢。各組血IL-8水平差異具有統(tǒng)計學意義(F=62.179，P=0.001)；經(jīng)LSD法兩兩比較可知，血IL-8水平由低至高依次為對照組、單純2型糖尿病組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組，即隨著糖尿病腎病蛋白尿的嚴重程度上升，血IL-8濃度隨之增長。經(jīng)方差分析檢驗可知，各組血TNF-α水平差異具有統(tǒng)計學意義(F=60.668，P=0.001)；經(jīng)LSD法兩兩比較可知，與對照組、單純2型糖尿病組及微量蛋白尿組比較，大量蛋白尿組的血TNF-α水平顯著上升(P<0.05)，即隨著糖尿病腎病蛋白尿的嚴重程度上升，血TNF-α濃度亦呈上升趨勢。見表1。

表1 各組血尿酸、IL-8、TNF-α的比較

2.2血尿酸與IL-8、TNF-α相關分析 對血尿酸與IL-8、TNF-α進行相關分析，結果發(fā)現(xiàn)，IL-8與血尿酸存在相關性(r=0.362、P=0.001)，TNF-α與血尿酸存在相關性(r=0.367、P=0.001)。見表2。

表2 各組血尿酸與IL-8、TNF-α相關分析

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病機制復雜，具體機制尚不明確，可能是多種因素共同作用的結果，目前學者研究集中于尿酸及炎癥因子的作用。眾所周知，腎尿酸再吸收主要發(fā)生在近端小管，同樣它的產(chǎn)生也可發(fā)生在腎小管細胞中，表明尿酸可以直接作用于腎臟的這一部分。同時也有研究表明，血清尿酸升高是糖尿病患者和非糖尿病患者微量白蛋白尿發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素[2-3]。血尿酸對腎小球及腎小管都可能造成損害[4]，其中腎小管細胞是腎臟損傷發(fā)生發(fā)展的重要靶點[5]。因此，血尿酸有望成為腎小管損傷程度的生物標志物之一，對腎損傷的早期預防、診斷及治療具有重要作用。

研究表明，糖尿病腎病是一種炎性疾病，在慢性高血糖的狀態(tài)下，各種炎性因子的釋放增加，從而促進了巨噬細胞的浸潤，導致腎小球基底膜增生、腎小管纖維化，并加速腎小球的硬化，最終生成DN并產(chǎn)生蛋白尿[1]。因此，在腎臟環(huán)境中，細胞因子等炎癥因子在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。細胞因子可能是IL-8和TNF-α。腎小球巨噬細胞和T細胞是主要發(fā)揮作用的炎性細胞，而核因子-κB(NF-κB)是炎癥啟動、調節(jié)的關鍵核因子，參與多種炎性因子轉錄調控[6-7]，NF-κB活化后誘導許多炎性細胞因子的轉錄[8]，使不同炎性因子相互作用，參與DN的病理過程，從而導致炎性癥狀擴大，形成惡性循環(huán)。相關研究顯示，血尿酸是一種增加氧化應激和激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的促炎因子,它可以通過NF-κB誘導IL-8和TNF-α等其他因子的表達。故血尿酸與炎性因子有著緊密的聯(lián)系。

盡管有證據(jù)顯示高尿酸血癥和炎癥因子在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的病理生理過程中起著重要作用[5]，但目前仍不完全清楚血尿酸濃度升高及IL-8、TNF-α是否促進T2D患者的尿白蛋白排泄率加重。因此，本研究的目的是探討T2D患者血高尿酸濃度、炎性因子水平與糖尿病腎病的關系。本次研究結果表明，SUA、IL-8、TNF-α三者與2型糖尿病腎病相關性明確。對比健康組人群，隨著糖尿病腎病嚴重程度的上升，三者水平亦呈上升趨勢，且在大量蛋白尿組該變化趨勢尤為明顯。故考慮2型糖尿病腎病由多種因素所致，其中血尿酸與炎癥反應起著重要的作用。

綜上所述，糖尿病腎病尿白蛋白濃度與血清尿酸及IL-8、TNF-α水平有著密不可分的聯(lián)系，臨床中可依據(jù)血尿酸和IL-8、TNF-α的水平變化為早期判斷糖尿病腎病、評估病情程度及糖尿病腎病預后提供參考指標。