異種器官移植，未來(lái)還有多遠(yuǎn)的路要走

文／本刊記者 羅朝淑

2022年1月7日是一個(gè)值得載入人類(lèi)器官移植史冊(cè)的日子——美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)成功將一顆基因修飾豬的心臟移植到一名57歲男性心衰患者David Bennett的體內(nèi)。這是全球首例基因修飾豬心臟移植到活人體內(nèi)的手術(shù)。

David Bennett接受移植的豬心臟來(lái)自一家美國(guó)公司，該公司對(duì)提供心臟的豬進(jìn)行了10處的基因編輯，敲除了3個(gè)導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)的相關(guān)基因和1個(gè)與豬心臟組織過(guò)度生長(zhǎng)相關(guān)的基因，同時(shí)插入了6個(gè)人類(lèi)免疫、凝血、炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)基因。此外，還使用了一種新開(kāi)發(fā)的免疫抑制劑抗CD40抗體藥物，以防止異種移植的排異反應(yīng)。

器官移植是目前治療終末期器官衰竭的最佳方法，但供體器官數(shù)量嚴(yán)重不足是全球性的一道醫(yī)療難題，而異種器官移植將成為解決供體短缺的最快途徑。

豬被公認(rèn)為最佳異種器官移植供體來(lái)源

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)異種移植學(xué)組副組長(zhǎng)、四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長(zhǎng)潘登科博士在接受科普時(shí)報(bào)記者采訪(fǎng)時(shí)介紹，移植動(dòng)物心臟給人類(lèi)不是第一次了。上世紀(jì)80年代，美國(guó)一名不幸罹患先天性心臟病的嬰兒就移植了一顆狒狒的心臟，但因?yàn)榧毙悦庖吲懦庠谝粋€(gè)月內(nèi)死亡。這一次David Bennett接受的豬心臟由于經(jīng)過(guò)了基因改造，移植后沒(méi)有出現(xiàn)超急性的免疫排斥，患者術(shù)后精神良好，就看接下來(lái)幾周到幾個(gè)月，病人還能不能繼續(xù)存活。

潘登科介紹，近30多年來(lái)，隨著基因編輯等技術(shù)的興起，異種移植臨床前研究取得巨大進(jìn)展，通過(guò)基因改造技術(shù)基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥、凝血紊亂等問(wèn)題。目前，豬器官移植受體最長(zhǎng)存活時(shí)間原位腎臟557天，原位心臟195天，異位心臟945天。而在進(jìn)行上述基因編輯豬心臟移植手術(shù)之前，科學(xué)家已經(jīng)完成了基因編輯器官移植到猴子身上的安全性和有效性的關(guān)鍵測(cè)試。

2021年10月—12月，紐約大學(xué)朗格尼健康中心接連兩次將基因編輯腎臟移植給腦死亡病例的試驗(yàn)取得成功，未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，54小時(shí)內(nèi)腎臟功能正常。這是有史以來(lái)基因編輯器官首次在人體進(jìn)行的試驗(yàn)，移植腎臟同樣來(lái)源于基因編輯豬。

上世紀(jì)90年代開(kāi)始，豬被公認(rèn)為最佳的異種器官移植供體來(lái)源。2002年GTKO豬的出現(xiàn)更是進(jìn)一步促進(jìn)了異種移植供體豬的研究。2019年10月，哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院團(tuán)隊(duì)成功將基因工程改造的豬皮膚用于人類(lèi)燒傷傷口的覆蓋。這是第一例由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的非人類(lèi)器官移植臨床試驗(yàn)，也是首次成功將基因編輯的動(dòng)物組織直接移植到人類(lèi)傷口上的嘗試。2020年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)基因編輯豬可用于制作食品和醫(yī)療產(chǎn)品，但用于臨床異種器官移植仍需報(bào)FDA審批。

異種器官移植主要面臨四大難題

潘登科介紹，異種器官移植主要面臨四大難題。一是免疫排斥反應(yīng)，二是凝血功能障礙，三是生物安全問(wèn)題，四是倫理爭(zhēng)議。其中免疫排斥反應(yīng)包括超急性、急性和細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)是異種移植面臨的最主要難題。針對(duì)超急性免疫排斥，基因修飾技術(shù)讓人類(lèi)首次成功培育出敲除了免疫相關(guān)基因的克隆豬，加上免疫抑制劑的發(fā)展，極大地促進(jìn)了異種器官移植的成功應(yīng)用。

“生物安全問(wèn)題主要是指種間交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。比如疾病傳播、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染等，這也是異種器官移植必須解決的難題。因?yàn)樨i攜帶有可能導(dǎo)致人類(lèi)感染的病原體，包括彎曲桿菌、傷寒沙門(mén)氏菌、鼠疫桿菌等細(xì)菌，也包括圓環(huán)病毒、豬巨細(xì)胞病毒、豬逆轉(zhuǎn)錄病毒等病毒。”潘登科介紹，針對(duì)移植器官的生物安全性問(wèn)題，目前可以利用屏障環(huán)境，結(jié)合剖腹產(chǎn)手術(shù)對(duì)供體豬進(jìn)行凈化。此外，還可以利用基因編輯技術(shù)去除豬內(nèi)源性病毒。

2017年，《自然》雜志發(fā)表的一篇論文向世人公開(kāi)了一項(xiàng)激動(dòng)人心的研究結(jié)果：美國(guó)哈佛大學(xué)楊璐菡教授和她的團(tuán)隊(duì)通過(guò)內(nèi)源性基因編輯的方法，利用基因剪刀技術(shù)完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)酶基因的敲除，并成功克隆出無(wú)內(nèi)源性病毒的“豬2.0”。

此外，楊璐菡還通過(guò)另外的實(shí)驗(yàn)證明，攜帶內(nèi)源性病毒的豬不會(huì)將病毒傳染給胚胎，無(wú)內(nèi)源性病毒感染的小豬在成長(zhǎng)的過(guò)程中不會(huì)重新被病毒感染，人的內(nèi)源性病毒逆轉(zhuǎn)錄酶也不能引起豬內(nèi)源性病毒的繼續(xù)復(fù)制。

“盡管異種器官移植研究取得了很大進(jìn)展，但移植器官的功能兼容性問(wèn)題卻成了尚待解決的技術(shù)挑戰(zhàn)，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗(yàn)。”楊璐菡說(shuō)，解決供體豬的異種病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)和免疫兼容性只是“萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步”，目前還需要不停地摸索和改進(jìn)異種移植器官在功能上的兼容性。

潘登科認(rèn)為，即使異種器官移植的技術(shù)難題得以攻破，但在未來(lái)的臨床應(yīng)用上，異種器官移植仍面臨倫理、監(jiān)管等諸多挑戰(zhàn)。

中國(guó)企業(yè)在異種器官移植領(lǐng)域蓄勢(shì)待發(fā)

世界衛(wèi)生組織鼓勵(lì)各國(guó)開(kāi)展異種器官移植的臨床研究，并指出該類(lèi)研究必須防范潛在風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)產(chǎn)品需在嚴(yán)格監(jiān)督下生產(chǎn)，實(shí)行高標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控，對(duì)異種移植研究者也提出了非常嚴(yán)格的要求。作為前沿科技，異種器官移植賽道的成員屈指可數(shù)，目前僅有美國(guó)、德國(guó)、中國(guó)和韓國(guó)等少數(shù)國(guó)家，而且大部分以實(shí)驗(yàn)室研究為主。

雖然頭部領(lǐng)跑企業(yè)主要為美國(guó)企業(yè)，但中國(guó)企業(yè)也在蓄勢(shì)待發(fā)。目前國(guó)內(nèi)進(jìn)行異種器官移植研究的企業(yè)主要有賽諾生物和中科奧格等。

2005年8月9日國(guó)際在線(xiàn)報(bào)道，中國(guó)第一頭自主完成的克隆豬誕生了，其中一名主要的科研人員就是潘登科。2010年11月，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所潘登科科研團(tuán)隊(duì)成功培育出4頭適宜人體器官移植的基因改造豬。潘登科說(shuō)，這4頭豬是我國(guó)首次消除超級(jí)性免疫排斥基因的一種器官移植豬。2018年，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院將10余年科研成果——基因修飾豬研發(fā)的核心技術(shù)及基因編輯豬種群，轉(zhuǎn)讓到中科奧格，將實(shí)驗(yàn)室技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)技術(shù)。

潘登科介紹，我國(guó)在基因編輯豬到非人靈長(zhǎng)類(lèi)腎臟移植研究方面，采用人體臨床免疫抑制方案，深入開(kāi)展了異種器官移植的免疫基礎(chǔ)研究。

針對(duì)全球首例基因修飾異種心臟移植到活人體內(nèi)的手術(shù)，潘登科說(shuō)，目前異種器官移植主要是在沒(méi)有其他方法可用的情況下進(jìn)行的試驗(yàn)治療。隨著我國(guó)在該領(lǐng)域的快速發(fā)展，關(guān)于異種器官移植的審批、監(jiān)管和倫理制度等都亟待建立。