左西孟旦治療急性心力衰竭分子機制及臨床應用研究新進展

張文瑜（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

2015年，全球約有4000萬人罹患心力衰竭。而在65歲以上的人中，心力衰竭的發(fā)生率為6%-10%，而75歲以上的人，患病率超過10%。在美國，2020年約有580萬人受到患有心力衰竭的影響，每年新發(fā)病例高達55萬。急性心力衰竭（Acute heart failure，AHF）是心力衰竭的主要類型，也是臨床常見及多發(fā)的心臟泵血功能障礙性疾病，疾病特點為患者大多存在不同程度的心臟基礎疾病，在某些誘因下心功能快速降低，同時伴有血流動力學紊亂并伴有嚴重的射血分數減低，AHF死亡率高，患者在接受有效的正規(guī)治療后，其兩年內病死率依然高達30%左右。AHF患者確診后，大多需要長期應用抗心力衰竭或正向肌力藥物以維持正常的心輸出功能，用以保證機體正常的血液供應[1]。左西孟旦（INN）是一種鈣增敏劑，它增加了心臟對鈣的敏感性從而發(fā)揮正性肌力作用。

1 急性心力衰竭概述

急性心力衰竭是一組急性臨床綜合征，患者將因各種致病因素導致機體內心臟功能異常，心肌迅速表現為舒張功能或收縮功能障礙，從而由于減少心輸出量，引發(fā)組織灌注不足、急性淤血等情況，具有發(fā)病急、病情變化快、病死率及復發(fā)率高等特點[2]。研究顯示[3]，急性心臟排血或充盈受阻、急性心肌嚴重受損、急性心肌梗死（廣泛性）、高血壓危象等情況均可引發(fā)急性心力衰竭，其發(fā)生誘因包括情緒激動、心臟負荷加重（妊娠、分娩等）、體力透支、心律失常、感染、內環(huán)境紊亂（電解質、水、酸堿度等）、藥物作用（如抗心律失常藥物使用不當等）等。Killip分級可準確反映急性心力衰竭患者實際病情[4]，是指導臨床醫(yī)生合理對癥治療的主要依據：①I級：無心力衰竭、心功能失代償等相關表現；②II級：確診為心力衰竭，診斷依據由世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）提供；③III級：肺部出現濕啰音、明顯肺水腫等嚴重心力衰竭表現；④IV級：患者表現為心源性休克。

研究表明[5]，急性心力衰竭患者可有或沒有心臟疾病史，臨床癥狀包括急性左右心功能不全、舒張或收縮性心功能不全、前后負荷失穩(wěn)、心律失常等，若病情較重甚至引發(fā)心源性休克、暈厥等嚴重后果。近年來，由于多種因素（生活節(jié)奏加快、周圍環(huán)境惡化、飲食結構改變、工作壓力增加、人口老齡化進程加速等）共同作用，急性心力衰竭發(fā)生率呈顯著上升趨勢，嚴重威脅民眾的生活質量及生命安全，已引起相關臨床醫(yī)務人員注意。

2 左西孟旦治療急性心力衰竭分子機理

2.1 增加心臟對鈣的敏感性提高心輸出量 左西孟旦可對內臟動脈、腎動脈、肺動脈、體動脈、冠狀動脈、體靜脈、門靜脈、大隱靜脈等血管具有顯著的擴張作用，目前已用于臨床治療急性心力衰竭疾病。研究表明[6-7]，左西孟旦給藥后通過對肌動蛋白進行作用從而使其調節(jié)能力得到改善，心肌纖維對鈣離子（Ca2+）敏感性隨之增加，開放細胞膜上的ATP敏感鉀（K）通道、血管中Ca2+活化通道、電壓依賴性鉀離子（K+）通道，在擴張血管、冠狀動脈的基礎上同時可增加心肌收縮效果，心臟負荷狀態(tài)得到有效改善，達到治療急性心力衰竭的用藥目的。研究表明[8-10]，左西孟旦進入人體后可獨立于α腎上腺素能刺激實現正性肌力作用，因此急性心力衰竭患者可同時接受左西孟旦、α受體阻滯劑治療，有利于達到更為迅速的疾病控制效果，保障患者療效及生命安全。此外，左西孟旦給藥后Ca2+與肌鈣蛋白C相互作用的親和力并未受到影響，在增加心肌收縮力的同時并不影響其耗氧量。

2.2 左西孟旦抗炎、抗氧化、抗心肌細胞凋亡發(fā)揮正向肌力作用既往相關研究證實，炎性細胞因子如白細胞介素、腫瘤壞死因子、C反應蛋白、氧化應激反應以及心肌細胞凋亡均在急性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中起到關鍵作用[11]。上述細胞因子在患者血清或心肌細胞中的水平增加，明顯降低心肌細胞的收縮力，干擾心肌細胞對鈣離子的敏感性，從而降低心輸出量。左西孟旦可通過降低血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、脂質過氧化物丙二醛（MDA）、白細胞介素-6（IL-6）水平從而達到抗炎、抗氧化及抗心肌細胞凋亡的目的[12-14]。

2.3 肌鈣蛋白對Ca2+敏感性增加增強心肌收縮力 左西孟旦給藥后心肌收縮力隨之增加，其特點為當細胞內鈣離子于收縮期內濃度上升時左西孟旦將結合肌鈣蛋白，而處于舒張期鈣離子濃度下降時左西孟旦則與肌鈣蛋白解析分離，從而達到選擇性收縮期鈣離子的增敏效果。上述結果提示使用左西孟旦并不會因細胞內鈣離子超負荷而引起心律失常，此外，細胞內部鈣離子轉運功能也無需增加，心肌耗氧量并未明顯改變（增加）[15]。

2.4 開放ATP敏感鉀（K）通道 ATP敏感鉀（K）通道位于血管平滑肌細胞膜、線粒體膜上，將其開放后可獲得顯著的血管擴張效果[16]。左西孟旦通過增加血管平滑肌中對三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀通道，使平滑肌松弛而發(fā)揮血管舒張作用降低后負荷，從而改善心功能[17-18]。

3 左西孟旦治療急性心力衰竭

目前左西孟旦對急性心力衰竭的治療效果已獲得大多數醫(yī)療專家學者認可并廣泛應用于臨床疾病治療過程中。歐洲急性心力衰竭指南（2005）建議，使用左西孟旦治療的最佳適應證為收縮功能不全所致心力衰竭（應排除存在嚴重低血壓的癥狀性低心排血量）、失代償的低排血量性心力衰竭[19]。

多項研究證明[20-21]，左西孟旦給藥后對急性心力衰竭的治療效果優(yōu)于多巴酚丁胺。有研究顯示，將嚴重低心排血量心力衰竭患者分為兩組，并于24h內分別注入多巴酚丁胺、左西孟旦，其中左西孟旦組給藥后患者血流動力學得到改善，心輸出量增強且心衰癥狀均好轉或消失，顯著降低心肌缺血、心律失常等異常情況發(fā)生率，3個月后死亡率僅為26%，而多巴酚丁胺組3個月后死亡率則高達38%（P＜0.05，有統(tǒng)計學意義）。

不同劑量左西孟旦應用于急性心力衰竭治療效果仍較為明顯[22-23]。Altenberger[24]等人選取504名急性心肌梗死后肺水腫（急性）患者作為研究對象，將其分為五組后其中四組分別給予不同劑量左西孟旦，另設一組做對照研究。結果顯示，經左西孟旦治療的患者14d病死率僅為11.7%，而使用空白對照劑治療的對照組患者14d病死率則高達19.6%，兩組數據對比P=0.031（差異具有統(tǒng)計學意義），提示左西孟旦可顯著降低急性心肌梗死后肺水腫（急性）患者病死率。此外，對四組急性心肌梗死后肺水腫（急性）患者給予不同劑量左西孟旦使用情況分析可知，高速率組可顯著增加低血壓、局部缺血發(fā)生率，而其他三組患者對藥物耐受性均較優(yōu)，因此提示臨床醫(yī)生應準確掌握左西孟旦治療急性心力衰竭應用方法，接診后根據患者實際情況合理選擇給藥劑量，從而使藥物擁有理想的有效性及安全性[25-26]。

4 展望

左西孟旦給藥后在獲得顯著強心功效的同時并不存在傳統(tǒng)正性肌力藥物所具有的缺陷（如不良反應較高等），在治療急性心力衰竭過程中具有重要的臨床意義。提示臨床醫(yī)生接診急性心力衰竭患者后應根據其實際情況盡早加用左西孟旦，盡早使患者的循環(huán)穩(wěn)定，改善預后。