PANDA在腦彌散張量成像臨床研究中的應用進展

呂子棟 綜述 韋勇 審校

海南省婦女兒童醫(yī)學中心，海南 ?？?570100

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種日臻成熟的磁共振技術(shù)，可用于顯示腦白質(zhì)纖維束，近些年在臨床研究中應用廣泛。常用的DTI分析工 具 主 要 有FSL、Freesurfer、MrDiffusion、MRtrix、SPM、TrackVis等。PANDA(a pipeline toolbox for analyzing brain diffusion images)是北京師范大學開發(fā)一種操作步驟簡單、易學的工具，能全自動、批量處理腦彌散張量數(shù)據(jù)?，F(xiàn)就PANDA在腦彌散張量成像臨床研究中的應用進展予以綜述。

1 彌散張量成像原理及臨床應用

彌散張量成像的基礎(chǔ)是彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)，是1994年BASSER等[1]發(fā)表的一種相對較新的磁共振的成像方法。DTI可以在活體組織水平上顯示水分子的彌散各向異性，作為一種非常靈敏的技術(shù)，它可以探測組織的微觀結(jié)構(gòu)。由于腦白質(zhì)的彌散物理性質(zhì)，使得彌散張量成像可以用于研究腦中的白質(zhì)[2]。DTI通過捕捉水分子的擴散方向從而顯示腦圖像，具有無損傷、無侵害性等特點。它的極大地擴展了神經(jīng)影像領(lǐng)域的邊界，在數(shù)據(jù)采集、分析和處理方面有了很大的提高，使得我們又有了新的描述人類大腦微觀結(jié)構(gòu)的方法。DTI圖像記錄了腦內(nèi)部白質(zhì)纖維束的連接情況，使得構(gòu)建活體大腦內(nèi)部的連接模式成為可能，因此在結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡的研究中受到極大的重視。DTI作為神經(jīng)科學研究領(lǐng)域的重要工具，正逐漸應用于腦連接組的研究之中，它有助于深入了解腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)連接模式以及大腦在執(zhí)行認知功能時大腦內(nèi)部區(qū)塊間的協(xié)作關(guān)系。

2 PANDA工具的簡介

PANDA工具是由北京師范大學認知神經(jīng)科學與學習重點實驗室，在Ubuntu操作系統(tǒng)下使用MATLAB開發(fā)的全自動處理磁共振彌散圖像的工具箱。PANDA的具體使用可以參考CUI等[3]的研究。2013年它發(fā)布在由美國國立衛(wèi)生研究院資助的神經(jīng)影像工具和資源合作實驗室(NeuroImaging Tools&Resources Collaboratory，NITRC，https://www.nitrc.org)上，最后一個版本是2016年7月發(fā)布的PANDA_1.3.1。目前被世界各地的研究者下載已經(jīng)超過三萬次，在NITRC的軟件下載排行榜中排第17位[4]。

2.1 經(jīng)典DTI處理工具及其弊端 近些年，伴隨著磁共振成像技術(shù)的進步，以及神經(jīng)纖維追蹤技術(shù)和腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡構(gòu)建涌現(xiàn)出來的研究成果，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡與腦疾病神經(jīng)病理之間關(guān)系的研究逐漸進入臨床研究者的視野。磁共振彌散張量成像是一種很好的研究腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡的影像工具，相關(guān)的處理工具也隨之成為熱門[5]。用于DTI后處理的工具有很多，例如，3D Slicer、AFNI、Biolmage Suite、BrainVovager QX、Camino、Dipv、DTI-TK、DTIStudio、ExploreDTI、FSL、JIST、Freesurfer、MrDiffusion、MRtrix、SPM、TrackVis、TORTOISE等。但是這些DTI處理工具很難進入普遍臨床研究中，大部分局限在大學的實驗室和心理研究中心中應用。經(jīng)典DTI處理工具的弊端究其原因是沒有圖形化操作界面，其應用需要一定編程能力以及熟練使用Python命令，同時整個處理過程除了模型計算還包含諸多個預處理步驟。顯然，這種處理模式效率很低，因為用戶必須等到前面的步驟或每個主題完全完成后才開始下一個步驟或主題。此外，這種模式需要大量的手工操作，這可能會增加手工錯誤導致的處理錯誤的可能性。

2.2 PANDA的優(yōu)勢 因此，對于醫(yī)學工作者來說，自動化過程非常重要，以減少用戶干預，從而將錯誤數(shù)量、分析時間和成本降至最低。直到北師大設計的PANDA出現(xiàn)為止，支持原始彌散張量數(shù)據(jù)的完全自動化處理的工具箱仍然缺乏。它針對臨床實際應用的需求，特別針對臨床研究者給出了解決方案。PANDA擁有完全設置好了的圖形界面，允許使用原始磁共振彌散張量數(shù)據(jù)行立即處理。PANDA可以在單個計算機或使用與多個核并行運行處理作業(yè)，可以發(fā)揮出計算機的最大性能限度，利用所有可用的計算資源。同時通過避免人工處理單個步驟來減少潛在的錯誤。此外，PANDA可以實時提供正在進行的處理狀態(tài)，允許研究者監(jiān)控進程，并產(chǎn)生與許多擴散指標相關(guān)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以在三個級別上進行處理，分別是體素級別、感興趣區(qū)級別以及TBSS(一種基于骨架的分析方法)級別上進行統(tǒng)計分析。此外更重要的是，其可以使用確定性或概率束成像技術(shù)自動生成大腦解剖網(wǎng)絡，用于后續(xù)更為高階的腦網(wǎng)絡分析[3]。

3 PANDA在國內(nèi)的應用

3.1 基于DTI特征值或纖維束的分析 國內(nèi)PANDA的應用較早，早期主要是側(cè)重于分析彌散張量成像的本征值(FA、MD值等)或纖維束與疾病的關(guān)系。例如，2013年北京師范大學的韓在柱等[6]就利用PANDA分析了76例腦損傷患者與51名健康人群，測試了腦白質(zhì)纖維束的完整性和語義缺陷之間存在的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)病變白質(zhì)束體積和各向異性分數(shù)值與損傷嚴重程度顯著相關(guān)。2014年杭州師范大學認知與腦功能障礙研究中心的季公俊等[7]使用PANDA分析了52例全面強直陣攣癲癇患者和65名健康對照者的結(jié)構(gòu)磁共振圖像：與對照組相比，患者連接左右前扣帶回的纖維的各向異性值與疾病持續(xù)時間和癲癇發(fā)作頻率呈負相關(guān)。2015年福建醫(yī)科大學的舒進鵬[18]采用PANDA分析了32名正常青年人的DTI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)他們在內(nèi)囊的后肢左右側(cè)存在差異，并且還發(fā)現(xiàn)丘腦后輻射以及胼胝體壓部在性別上存在差異。同年，解放軍第八十九醫(yī)院的李二鳳等[8]利用PANDA分析了40例連續(xù)帕金森病睡眠障礙患者和20例帕金森病無睡眠障礙患者：與無睡眠障礙患者組相比，帕金森病睡眠障礙患者組多個腦區(qū)FA值顯著降低；在睡眠障礙組中睡眠障礙的嚴重程度與右側(cè)丘腦前輻射的FA值呈負相關(guān)。2018年北京協(xié)和醫(yī)院的侯波等[9]使用PANDA分析了55例肌萎縮側(cè)索硬化患者及20名健康對照者，發(fā)現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變與其認知狀態(tài)存在相關(guān)性，在無認知功能障礙、伴認知損害、合并額顳葉癡呆三個亞型中呈梯度性變化。南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院的俞婷婷等[10]在2019年使用PANDA分析了26例輕度認知功能障礙患者和16名健康人，發(fā)現(xiàn)輕度認知功能障礙合并腔隙性梗死患者腦白質(zhì)完整性較不合并腔隙性梗死患者明顯減低，輕度認知功能障礙合并腔隙性梗死患者認知功能與部分腦白質(zhì)DTI參數(shù)之間存在相關(guān)性。

3.2 基于圖論的腦網(wǎng)絡分析 我們對腦的復雜性的認識已經(jīng)超過一百年了，人腦已經(jīng)被證實是一個極其復雜的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡[11]。圖論作為經(jīng)典的網(wǎng)絡分析方法，在這種分析方法引入分析DTI之前，許多神經(jīng)影像研究者已經(jīng)做了很多工作[12]。隨著人腦連接組的興起，圖論成了腦網(wǎng)絡分析的熱點[13]，彌散張量成像可以提供“宏觀層面的連接組”[14]。2016年南京醫(yī)科大學的陸守榮[15]使用PANDA對45例腦白質(zhì)病變患者進行腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡分析，證明認知正常組、輕度認知功能障礙組與混合型癡呆三組組間腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡仍存在小世界屬性，混合型癡呆組患者的網(wǎng)絡全局效能較輕度認知功能障礙組和認知正常組患者明顯降低，混合型癡呆組患者的網(wǎng)絡最短路徑長度較其他兩組最短路徑長度增加。2018年上海理工大學的WEI等[16]使用PANDA分析了自閉癥腦成像數(shù)據(jù)交換Ⅱ數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，選取了58例孤獨癥譜系障礙患者和70名正常人，深入探究了自閉癥譜系障礙患者腦網(wǎng)絡的不對稱性。2019年太原理工大學的LI等[17]使用PANDA分析了40例多動癥患者和53名正常對照組，發(fā)現(xiàn)異常不對稱的腦解剖學網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)和區(qū)域效率都與臨床特征相關(guān)。2021年蘭州大學第二醫(yī)院的LIU等[18]使用PANDA分析了34例腸易激綜合征患者和33名健康對照者，結(jié)果與健康對照組相比，半球間解剖連接和結(jié)構(gòu)不對稱性無顯著差異，但在有顯著差異的部分區(qū)域發(fā)現(xiàn)半球間連接與腸易激綜合征嚴重程度呈負相關(guān)。

4 PANDA在國外的應用

德國亥姆霍茲慕尼黑中心的KULLMANN等[19]在2016年通過PANDA研究肥胖相關(guān)的特定白質(zhì)組織微觀結(jié)構(gòu)變化，將DTI數(shù)據(jù)和定量多參數(shù)相結(jié)合，對瘦、超重和肥胖的青年人進行了特異性腦組織特性的探索。與BMI相關(guān)的DTI參數(shù)變化主要包括皮質(zhì)脊髓束、丘腦前放射和上縱束，其平均軸向擴散系數(shù)隨BMI增加而改變。并且還發(fā)現(xiàn)，連接邊緣結(jié)構(gòu)和前額葉區(qū)域的纖維束可能促進肥胖個體加速老化，導致認知功能下降的風險增加。2018年波蘭華沙社會科學及人文學院的KOWALCZYK等[20]運用PNADA研究了實時戰(zhàn)略視頻游戲體驗和結(jié)構(gòu)連接的關(guān)系，對實時策略視頻游戲玩家和非玩家中的白質(zhì)大腦結(jié)構(gòu)進行了直接比較，結(jié)果顯示，與非玩家相比實時策略視頻游戲玩家的枕葉頂葉區(qū)域之間以及枕葉區(qū)域內(nèi)的總白質(zhì)連接明顯更多。并且他們還發(fā)現(xiàn)，實時策略視頻游戲玩家組的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡的拓撲組織發(fā)生了改變，以枕頂子網(wǎng)絡內(nèi)的局部效率升高。另外，網(wǎng)絡指標與玩實時策略視頻游戲玩家游戲的時間之間成正相關(guān)，廣泛的、長期的實時策略視頻游戲體驗與神經(jīng)可塑性變化之間存在密切關(guān)系。這些結(jié)果表明，長期和廣泛的實時策略視游戲體驗會導致軸突發(fā)生改變，這些軸突連接涉及空間和視覺處理的枕頂環(huán)結(jié)構(gòu)。

在2020年加拿大西安大略大學精神病學系的DAS等[21]使用PANDA這種工具研究了精神分裂癥和精神病性雙相情感障礙中的頂葉和紊亂綜合征。他們分析了34例精神分裂癥和16例伴有精神病癥狀的雙相情感障礙與32名健康人的頂葉結(jié)構(gòu)和功能連接，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，其余兩組患者在左頂葉結(jié)構(gòu)連接性上表現(xiàn)出降低的結(jié)果。三組在左右頂葉動態(tài)功能連接的變異性方面也存在顯著差異。在精神分裂癥患者中，頂葉連接障礙與癥狀的嚴重程度相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，頂葉和大腦其他部分之間的連接障礙在精神分裂癥的紊亂癥狀中起關(guān)鍵作用。2021年威斯康星大學麥迪遜分校的YESKE等[22]通過PANDA工具進行研究，他們研究了年輕人和老年人之間語言流利度相關(guān)的擴散張量成像白質(zhì)完整性差異，選擇了38名年輕人和35名老年人進行彌散張量成像，并進行了受控口語聯(lián)想測試來評估語言流利度。使用基于區(qū)域的空間統(tǒng)計來評估基于體素的擴散度量組差異，用于分數(shù)各向異性(FA)、平均擴散率(MD)、軸向擴散率(AD)、徑向擴散率(RD)和局部擴散均勻性的值(LDH)在與語言生產(chǎn)相關(guān)的12個白質(zhì)纖維束感興趣區(qū)域中。這項研究發(fā)現(xiàn)曾涉及語言生產(chǎn)的白質(zhì)纖維束領(lǐng)域?qū)λダ虾苊舾小?/p>

5 PANDA的局限性

一方面，PANDA處理DTI圖像，是基于Matlab等基礎(chǔ)上進行開發(fā)的。相比于完全使用命令語言的FSL等工具，雖然簡化了處理流程，但由于依賴Matlab環(huán)境使得速度要比獨立運行慢。另一方面，由于DTI多采用的是平面回波序列，其對運動較敏感，且受磁敏感效應影響，易產(chǎn)生運動偽影或變形偽影，正是因為這種數(shù)據(jù)的特性也使得最終的結(jié)果可能會有偏差。

6 展望

隨著“中國腦”計劃項目及各國腦科學的興起[22]，腦彌散張量成像作為一種經(jīng)典的腦連接分析方法，仍然發(fā)揮著重要的作用。像PANDA這種操作相對簡單的工具，將會持續(xù)“腦連接組”從大學實驗室推廣到臨床中，從而促進“腦連接組”的廣泛研究，并且在某種程度上可以輔助許多腦疾病的預測和診斷，為腦疾病的預測及診斷提供了新的研究方向。