驅(qū)動基因陽性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療新進(jìn)展

王美才 綜述 楊志雄，吳愛兵 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000

肺癌是胸部腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在全世界惡性腫瘤中排第一位[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌患者在病程進(jìn)展中有25.4%～65.0%的患者可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中存活2年以上的肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80%[2]。肺癌的主要組織學(xué)類型是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，該類型占肺癌的80%～85%[3]。而驅(qū)動基因突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于陰性者，分別為31.4%和19.7%[4-5]。并且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，若不進(jìn)行有效治療，其存活時(shí)間僅為1～2個(gè)月，若得到有效的治療，其中位生存時(shí)間也僅有4～12個(gè)月，而接受全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)的患者中位生存時(shí)間為3～6個(gè)月[6]。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者臨床上可表現(xiàn)為發(fā)作性頭痛、嘔吐，視力及記憶力下降，甚至出現(xiàn)癲癇、失語及偏癱等，降低患者的生活質(zhì)量[7]。近年來，隨著靶向藥物的研究進(jìn)展，在治療攜帶某些特定驅(qū)動基因如表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)等的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中取得一定療效，對控制顱內(nèi)外轉(zhuǎn)移病灶均有一定的作用。本文將對驅(qū)動基因突變陽性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療的最新進(jìn)展作一簡要綜述。

1 肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生過程及其發(fā)病機(jī)制

晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生過程極其復(fù)雜，因?yàn)榉窝芎妥奠o脈之間有吻合支相通，在患者產(chǎn)生劇烈的咳嗽以及呼吸運(yùn)動后，胸腔內(nèi)的壓力會明顯升高，使脫落的肺部腫瘤細(xì)胞未經(jīng)肺部毛細(xì)血管的過濾進(jìn)入腦組織，從而造成腦轉(zhuǎn)移，這也是肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高的原因之一[8]。其次，肺部血管和淋巴管網(wǎng)較豐富，腫瘤細(xì)胞容易入侵血管和淋巴管而轉(zhuǎn)移，因腦的血供量約占體循環(huán)的1/5，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的機(jī)會更高，其中，有80%轉(zhuǎn)移至大腦半球，10%～15%發(fā)生在小腦，而腦干區(qū)域只有5%[9]。目前肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制尚未成定論，總結(jié)如下：(1)腦轉(zhuǎn)移瘤組織中微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的鈣激活鉀通道開放使血腦屏障透過率增加[10]；(2)可通過組織蛋白酶S以及神經(jīng)肽P物質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用使血腦屏障透過率增加[11-12]；(3)癌胚抗原(CEA)、腫瘤抑制基因、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等的表達(dá)異常[13]；(4)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)-血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)信號傳導(dǎo)通路可誘導(dǎo)產(chǎn)生新血管，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件，研究表明VEGF表達(dá)率高與發(fā)生腦轉(zhuǎn)移有關(guān)[14]。

2 靶向藥物治療

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的不斷發(fā)展，靶向藥物在各種惡性腫瘤治療中越來越成為人們選擇和深入研究的熱點(diǎn)。靶向藥物治療是指在基因水平上，對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)進(jìn)行針對性藥物設(shè)計(jì)，藥物在體內(nèi)可選擇性地與相應(yīng)的基因突變位點(diǎn)相結(jié)合，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，但對腫瘤周圍正常組織沒有影響。靶向藥物分子量小，更易通過血-腦屏障，有助于藥物在腦組織內(nèi)發(fā)揮作用，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[15]。有研究顯示，在非小細(xì)胞肺癌中驅(qū)動基因表達(dá)陽性，如攜帶EGFR、ALK的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率會更高[16]。在NSCLC患者中有10%～30%會有EGFR突變，30%～50%的患者存在ALK基因突變，且約5%的ALK突變患者會發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，在EGFR基因突變的患者中，初次確診是肺癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為25%，在確診兩年后升到40%[17]。這為臨床上選擇靶向藥物治療提供了理論指導(dǎo)。

2.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)

2.1.1 第一代EGFR-TKI第一代EGFR-TKI代表藥物有厄洛替尼(Erlotinib，特羅凱)、吉非替尼(Gefitinib，易瑞沙)及我國自行研發(fā)的埃克替尼(Icotinib，凱美納)。系列Meta分析結(jié)果顯示，在治療NSCLC EGFR基因突變的患者中，這三種藥物(Erlotinib、Gefitinib和Icotinib)的治療效果無明顯差異，但是可能在藥物副作用方面或許會存在差異[18-19]。對于NSCLC EGFR陽性腦轉(zhuǎn)移患者，目前奧希替尼或許是最佳的選擇，而厄洛替尼次之。厄洛替尼分子量小，具有高選擇性，血-腦屏障透過率明顯高于吉非替尼(5.1%vs1%～3%)[20]。美國NCCN指南將厄洛替尼作為NSCLC EGFR基因突變并發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的一線治療藥物。有研究發(fā)現(xiàn)NSCLC EGFR突變患者使用吉非替尼發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，予更換厄洛替尼臨床獲益，患者腦脊液中腫瘤細(xì)胞明顯減少[21]。CTONG 0803研究表明，厄洛替尼(150 mg/d)治療無癥狀EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，其中位無疾病進(jìn)展生存期(PFS)為15.2個(gè)月[22]。一項(xiàng)回顧性研究中顯示，一線使用埃克替尼患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于化療組，其安全性優(yōu)于全腦放療[23]。BRAIN研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)開放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入176例NSCLC EGFR陽性腦轉(zhuǎn)移的患者，隨機(jī)分為?？颂婺峤M(125 mg，tid)或WBI(30 Gy，10 F)±化療組(同步或序貫化療4～6個(gè)周期)；結(jié)果顯示，在中位隨訪期為16.5個(gè)月之時(shí)，兩組(?？颂婺峤M，WBI±化療組)患者的顱內(nèi)無疾病進(jìn)展生存期(iPFS)分別為10.0個(gè)月和4.8個(gè)月，且在安全性方面，兩組(埃克替尼組，WBI±化療組)發(fā)生3級以上不良事件的發(fā)生率分別為8%(7/85)和38%(28/73)，說明?？颂婺釋SCLC EGFR陽性腦轉(zhuǎn)移的患者有一定的療效和較好的安全性，可有效延長患者iPFS[24]。

2.1.2 第二代EGFR-TKI 阿法替尼(Afatinib)、達(dá)克替尼(Dacomitinib，商品名：多澤潤)均是第二代EGFR-TKI。目前關(guān)于第二代EGFR-TKI在治療肺癌腦轉(zhuǎn)移中療效評價(jià)的研究較少。WU等[25]的研究顯示，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，阿法替尼較化療可有效延長患者的PFS(11.1個(gè)月vs5.4個(gè)月)。SCHULER等[26]的研究結(jié)果亦顯示，在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，接受阿法替尼治療較化學(xué)治療可延長患者的PFS(8.2個(gè)月)。有研究顯示第一代EGFR-TKI治療失敗后接受阿法替尼治療仍可獲益。目前，達(dá)克替尼已獲得FDA批準(zhǔn)用于一線治療exon19Del或exon21-L858R突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究ARCHER-1050中納入了452例EGFR突變的ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性無腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示，一線口服達(dá)克替尼組的患者中位PFS較吉非替尼組延長5.5個(gè)月，且降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)41%，中位生存期(OS)分別為34.1個(gè)月和26.8個(gè)月，其中，30個(gè)月的OS率分別為56.2%和46.3%[27]。由于ARCHER-1050研究沒有入組腦轉(zhuǎn)移患者，所以無法評價(jià)達(dá)克替尼對腦轉(zhuǎn)移的療效。目前，達(dá)克替尼治療進(jìn)展期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的全球試驗(yàn)在進(jìn)行中，期待其在肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果。

2.1.3 第三代EGFR-TKI 奧希替尼(Osimertinib，泰瑞沙)、阿美替尼(Almonertinib，阿美樂)、伏美替尼(Furmonertinib)是第三代EGFR-TKI。大多數(shù)使用第一代或第二代EGFR-TKI的晚期NSCLC患者在1年內(nèi)會產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，其耐藥機(jī)制常見于EGFR T790M突變，占50%～60%[28]。奧希替尼在腦組織細(xì)胞中較第一代及第二代EGFR-TKI血-腦屏障穿透率更強(qiáng)，大于50%，被認(rèn)為是治療晚期NSCLC EGFR T790M突變的標(biāo)準(zhǔn)[29-30]。AURA-3研究中，奧希替尼對一線EGFR-TKI治療后進(jìn)展且有T790M突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者較培美曲塞+鉑類可有效延長患者的中位PFS(10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月)，且可以提高患者的客觀緩解率(ORR)(71%vs31%)[31]。SORIA等[32]研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼治療NSCLC EGFR T790M突變患者的緩解率達(dá)到80%，中位PFS為18.9個(gè)月，其中，18個(gè)月的生存率達(dá)83%。AURA-2研究中顯示，奧希替尼二線用于既往接受EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的T790M突變患者，其中位PFS為12.3個(gè)月，而ORR為62%，疾病控制率(DCR)高達(dá)90%[33]。OCEAN研究顯示，對于T790M突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在放療前接受奧希替尼治療，其顱內(nèi)ORR為70%，顱內(nèi)中位PFS為7.1個(gè)月[34]。與其他TKIs相比，高劑量奧希替尼(160 mg/d)對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效更佳，其顱內(nèi)ORR為70%，顱內(nèi)中位PFS達(dá)11.7個(gè)月[35]。近年來，由于診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步和靶向藥物的應(yīng)用延長了晚期肺癌患者的生存時(shí)間，肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病率逐漸上升，但在臨床上仍存在“診斷難”和“治療難”的問題。在AURA系列研究(AURA擴(kuò)展隊(duì)列、AURA2、AURA3及AURA17)[36]中挑選出22例T790M突變的腦膜轉(zhuǎn)移(LM)晚期NSCLC患者進(jìn)行分析，該部分患者均接受奧希替尼(80 mg/qd)治療，結(jié)果顯示，腦膜轉(zhuǎn)移灶的ORR達(dá)到了55%(12/22)，DCR為91%，其中6例(27%)為CR，其中位PFS為11.1個(gè)月，而中位OS達(dá)18.8個(gè)月。一項(xiàng)前瞻性研究[BLOOM(AZD9291)]中納入了41例NSCLC EGFR突變陽性并伴有腦膜轉(zhuǎn)移的患者(其中T790M陽性患者20例)，口服大劑量奧希替尼(160 mg/d)治療，結(jié)果顯示，腦膜轉(zhuǎn)移灶的ORR達(dá)到了62%，其中12例達(dá)完全緩解(CR)，11例達(dá)部分緩解(PR)，經(jīng)雙盲獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室評估，腦膜轉(zhuǎn)移的中位生存期DCR達(dá)15.2個(gè)月；該部分患者的整體中位PFS和中位OS分別為8.6個(gè)月和11.0個(gè)月；有57%(21例)的患者腦神經(jīng)功能從中輕度異?；謴?fù)至正常，28%(11/40)的患者接受奧希替尼(160 mg/d)治療后，腦脊液中未發(fā)現(xiàn)有腫瘤細(xì)胞，提示大劑量奧希替尼對控制肺癌腦轉(zhuǎn)移有顯著療效[37]。阿美替尼是我國自主研究的第一個(gè)三代EGFR-TKI，也是全球首個(gè)二線治療藥物中，其中位PFS超過1年的第3代EGFR-TKI。主要用于經(jīng)第一代EGFR-TKI治療之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且伴有T790M突變的NSCLC患者。在2019年世界肺癌(WCLC)大會上，公布了阿美替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(APOLLO)結(jié)果，該研究共納入包括我國大陸(189例患者)和臺灣地區(qū)(55例患者)的244例患者接受阿美替尼(110 mg/d)治療，經(jīng)獨(dú)立評審委員會(ICR)評估的結(jié)果顯示，阿美替尼用于二線治療EGFR T790M陽性晚期NSCLC患者，其PFS為12.3個(gè)月，而ORR為68.4%，DCR為93.4%。亞組分析顯示，在基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，接受阿美替尼治療后，其顱內(nèi)ORR和DCR分別為60.9%和91.3%，顱內(nèi)中位PFS為10.8個(gè)月，經(jīng)阿美替尼治療6～12周后在影像學(xué)上可觀察到腦轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小甚至消失[38]。期待阿美替尼Ⅲ期臨床研究結(jié)果能為晚期肺癌患者帶來更多選擇。伏美替尼(艾弗沙)亦是我國自主研發(fā)的第三代EGFR-TKI，并于2021年3月在國內(nèi)獲批用于治療曾經(jīng)接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展且T790M陽性的晚期NSCLC患者。伏美替尼引入三氟乙氧基吡啶結(jié)構(gòu)，使其具有抗腫瘤雙活性，即伏美替尼及其主要代謝產(chǎn)物(AST5902)均有高活性，且均可“入腦”發(fā)揮抗腫瘤活性。在伏美替尼Ⅱb期臨床研究結(jié)果中顯示，接受伏美替尼(80 mg/d)治療的EGFR T790M陽性NSCLC患者，其ORR為74%，DCR高達(dá)94%，中位PFS為9.6個(gè)月。亞組分析顯示，合并有腦轉(zhuǎn)移的患者接受伏美替尼治療后，其顱內(nèi)ORR達(dá)到66%，顱內(nèi)DCR高達(dá)100%，顱內(nèi)PFS為11.6個(gè)月[39]。在今年召開的第21屆世界肺癌大會(WCLC)上更新了伏美替尼Ⅰ～Ⅱ期劑量擴(kuò)展研究的腦轉(zhuǎn)移人群數(shù)據(jù)顯示，接受伏美替尼(80 mg/d)治療組的顱內(nèi)ORR為60.0%，而接受伏美替尼(160 mg/d)治療組的顱內(nèi)ORR高達(dá)84.6%，顱內(nèi)DCR達(dá)100%，說明增加伏美替尼的治療劑量或許對控制腦部轉(zhuǎn)移灶效果會更佳[40]。

2.2 ALK-TKI(間變性淋巴瘤激酶基因抑制劑) ALK基因突變在肺癌腦轉(zhuǎn)移中陽性率高達(dá)30%～50%[41]，其中最常見的為EMI4-ALK融合基因，在2%～7%的患者中可檢測到[42]，為肺癌腦轉(zhuǎn)移ALK-TKI治療提供了理論基礎(chǔ)。

2.2.1 第一代ALK-TKI 代表藥物主要是克唑替尼(Crizotinib)，雖然克唑替尼通過血-腦屏障的滲透率很低，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)(PROFILE 1014)中顯示，克唑替尼比標(biāo)準(zhǔn)化療方案(鉑類+培美曲賽)更能控制腦轉(zhuǎn)移，其中位PFS分別為10.9個(gè)月和7.0個(gè)月，ORR分別為74%和45%，DCR提高了31%[43]。大型回顧性研究PROFILE 1005和PROFILE 1007中納入ALK陽性無癥狀肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，給予克唑替尼250 mg，每天兩次，初治患者與復(fù)發(fā)患者相比，顱內(nèi)DCR分別為56%和62%，顱內(nèi)mPFS分別為7個(gè)月和13.2個(gè)月，表明ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在既往接受治療后，二線采用克唑替尼治療的效果更好[44-46]。

2.2.2 第二代ALK-TKI 代表藥物有色瑞替尼(Ceritinib)、阿來替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib)、恩沙替尼(Ensartinib，X-396，貝美納)。色瑞替尼又被譯為賽瑞替尼，臨床上主要用于一線治療或者接受克唑替尼治療耐藥后的NSCLC ALK突變陽性的患者。一項(xiàng)Ⅲ期(ASCEND-4)研究中，ALK陽性NSCLC患者一線接受色瑞替尼治療與鉑類化療相比，結(jié)果顯示，色瑞替尼具有更好的療效，其ORR明顯升高(72.5%vs26.7%)，中位PFS分別為16.6個(gè)月和11.1個(gè)月[47]。另外，在ASCEND-5研究中，NSCLC ALK陽性的患者在使用克唑替尼耐藥后再接受色瑞替尼治療，其總體的ORR為39.1%，中位PFS為5.4個(gè)月[48]。阿來替尼又譯為艾樂替尼(商品名：阿雷替尼)，阿來替尼具有強(qiáng)效、高選擇性及較好的血-腦屏障滲透率[49]。主要針對EML4-ALK融合基因，臨床上常用于一線治療或者克唑替尼耐藥后的ALK陽性NSCLC患者。目前，美國NCCN指南、中國CSCO肺癌指南已經(jīng)推薦阿來替尼用于一線治療，而且作為優(yōu)先選擇[50-51]。一項(xiàng)包括21例ALK陽性的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的研究中，給予阿來替尼治療后，其顱內(nèi)病灶的有效率為52%，其中6例達(dá)CR，8例達(dá)SD[52]。在Ⅲ期研究(ALEX)中結(jié)果顯示，ALK陽性的NSCLC患者一線接受阿來替尼和克唑替尼對比，其中位PFS分別為25.7個(gè)月和10.4個(gè)月，而顱內(nèi)ORR分別為81%和50%[53]。在2020年ASCO更新的數(shù)據(jù)中顯示，基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(阿來替尼組和克唑替尼組)的中位PFS均有延長，分別為38.6個(gè)月和14.8個(gè)月；基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(阿來替尼組和克唑替尼組)的中位PFS亦有延長，分別為25.4個(gè)月和7.4個(gè)月，提示一線接受阿來替尼治療較克唑替尼可以更好地控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。布加替尼又譯為布格替尼，常用于克唑替尼耐藥或進(jìn)展后的ALK陽性NSCLC患者，其顱內(nèi)反應(yīng)率為53%～67%，中位PFS達(dá)1年以上[54]。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對于ALK突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，可測量腦轉(zhuǎn)移病灶較不可測量腦轉(zhuǎn)移病灶患者總體緩解率更高(53%vs35%)，顱內(nèi)中位PFS為15.6個(gè)月[55]。另一項(xiàng)Ⅲ期研究(ALTA-1L)顯示，布加替尼較克唑替尼一線治療NSCLC ALK突變陽性的患者，其中位PFS分別為未達(dá)到和9.8個(gè)月，而顱內(nèi)ORR分別為78%和29%[56]。亞組分析顯示，在基線沒有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(布加替尼組、克唑替尼組)的中位PFS分別為29.4個(gè)月和12.9個(gè)月；而在基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(布加替尼組、克唑替尼組)的中位PFS分別為未達(dá)到和5.9個(gè)月，提示布加替尼較克唑替尼在控制全身疾病及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的療效更好。恩沙替尼是一種新型強(qiáng)效、具有高選擇性的新一代ALK-TKI，是中國第一個(gè)用于治療ALK突變陽性晚期NSCLC的國產(chǎn)Ⅰ類新藥，并于2020年11月17日被國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)正式上市。臨床上主要用于使用一線克唑替尼治療之后發(fā)生進(jìn)展或者對克唑替尼不耐受的NSCLC ALK陽性的患者。恩沙替尼Ⅱ期臨床研究在中國27個(gè)中心開展，納入符合條件的晚期ALK陽性、接受克唑替尼治療進(jìn)展的NSCLC患者，在隨后更新的研究數(shù)據(jù)中顯示，恩沙替尼(225 mg/d)用于二線治療克唑替尼耐藥的NSCLC ALK突變陽性的患者，其整體ORR為52.6%，DCR為87.8%，中位PFS達(dá)11.2個(gè)月，而顱內(nèi)ORR為71.4%，顱內(nèi)DCR高達(dá)95.2%，表明恩沙替尼可能對伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC ALK突變陽性的患者治療效果更佳[57]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床研究(eXalt3研究，NCT02767804)中，于2016年7月25日至2018年11月12日期間納入290例ALK陽性且未接受任何ALK-TKI治療的晚期NSCLC患者，主要評價(jià)恩沙替尼對比克唑替尼一線應(yīng)用于晚期NSCLC ALK陽性患者的有效性以及安全性[58]。在2020年8月8日WCLC大會上發(fā)布了恩沙替尼一線Ⅲ期eXalt3試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示，在意向治療(ITT)人群中，恩沙替尼組較克唑替尼組中位PFS更長(25.8個(gè)月vs12.7個(gè)月，HR=0.51，P=0.0001)，ORR分別為74%vs67%。而在改良的ITT(mITT)人群中，恩沙替尼組較克唑替尼組中位PFS為未達(dá)到vs12.7個(gè)月，ORR分別為75%vs68%，CR分別為14%vs6%。從顱內(nèi)應(yīng)答率方面來看，恩沙替尼組與克唑替尼組顱內(nèi)ORR分別為64%vs21%，在基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(恩沙替尼組、克唑替尼組)患者的中位PFS分別為未達(dá)到vs16.6個(gè)月，而其36個(gè)月的PFS率分別是61%和25%；在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組(恩沙替尼組、克唑替尼組)患者的中位PFS分別為11.8個(gè)月vs7.5個(gè)月，其顱內(nèi)ORR分別為54%vs19%。數(shù)據(jù)截至2020年12月8日，恩沙替尼組中位PFS更新為31.1個(gè)月，且兩年的總生存率高達(dá)78%[59]。2021年7月13日，新增的恩沙替尼適應(yīng)證已獲得NMPA的受理，即恩沙替尼用于一線治療晚期NSCLC ALK陽性的患者。目前，恩沙替尼Ⅲ期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，既往Ⅰ/Ⅱ期研究顯示恩沙替尼對肺癌腦轉(zhuǎn)移有效，期待更多恩沙替尼在治療肺癌腦轉(zhuǎn)移方面的數(shù)據(jù)以為臨床提供參考。

2.2.3 第三代ALK-TKI 代表藥物有勞拉替尼(Lorlatinib)。勞拉替尼具有選擇性，血腦屏障透過率高達(dá)60%，常用于第一或第二代ALK-TKI耐藥或者進(jìn)展的ALK陽性NSCLC患者，其顱內(nèi)反應(yīng)率為42%[60]。B7461001研究中納入215例NSCLC ALK陽性患者，其中基線有腦轉(zhuǎn)移患者89例(69%)，接受一種或多種ALK-TKI治療后耐藥或進(jìn)展給予勞拉替尼治療，結(jié)果顯示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶ORR為60%，其中CR為21%，PR為38%，中位無進(jìn)展時(shí)間為19.5個(gè)月[61]。在一項(xiàng)Ⅱ期擴(kuò)展研究中顯示，NSCLC ALK基因突變陽性患者一線接受勞拉替尼治療，其總體ORR達(dá)90.0%，顱內(nèi)ORR為66.7%；在既往使用克唑替尼治療失敗后再接受勞拉替尼治療，其總體ORR為69.5%，顱內(nèi)ORR達(dá)87.0%；而在既往使用第二代ALK-TKI治療耐藥后再接受勞拉替尼治療，其總體ORR為47.0%，顱內(nèi)ORR達(dá)63.0%，提示或許勞拉替尼對控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶有較好的療效[62]。期待更多勞拉替尼在肺癌腦轉(zhuǎn)移方面的數(shù)據(jù)。

2.3 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)拮抗劑 腫瘤組織周圍中有許多新生血管，可為腫瘤細(xì)胞提供豐富的營養(yǎng)支持，這也是腫瘤快速增長最重要的原因之一。而抗血管生成藥物可以通過抑制腫瘤營養(yǎng)血管形成，降低腫瘤的營養(yǎng)成分，亦可以使腫瘤組織的血管變得正常，使其他藥物更容易進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部，從而起到增強(qiáng)療效的效果，延長患者的生存時(shí)間。貝伐珠單抗(Bevacizumab)是重組人單克隆抗體，與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)特異性結(jié)合，阻斷VEGF與其受體結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管生成，達(dá)到抗腫瘤作用。貝伐珠單抗已批準(zhǔn)用于晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者，與化療聯(lián)合治療晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移是安全、有效的，患者耐受性好，且不會增加腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[63]。STEFANOU等[64]研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療晚期NSCLC伴有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，其ORR為66.7%，mPFS為8.2個(gè)月，mOS為14.0個(gè)月。一項(xiàng)納入159例患者的回顧性研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗+化學(xué)藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯著降低(14%vs31%)[65]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，貝伐珠單抗+培美曲塞二線治療晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中位PFS為7.2個(gè)月，中位OS為14.8個(gè)月[66]。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，貝伐珠單抗較單獨(dú)使用紫杉醇或卡鉑化療可以明顯提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的反應(yīng)率，延長患者的PFS及OS[67]。目前仍有許多關(guān)于貝伐珠單抗的研究在進(jìn)行當(dāng)中，其研究結(jié)果值得期待。

2.4 安羅替尼 安羅替尼(Anlotinib，商品名：?？删S)是一類口服、新型的國產(chǎn)小分子靶向藥物，有多個(gè)治療靶點(diǎn)，可通過抑制VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子受體)、PDGFR(血小板衍生生長因子受體)、FGFR(成纖維細(xì)胞生長因子受體)等發(fā)揮抗腫瘤作用。在2018年被FDA批準(zhǔn)用于三線治療晚期NSCLC患者。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)(ALTER0303)中納入了437例晚期NSCLC患者[294例接受安羅替尼(12 mg/d，服14 d停7 d)治療，143例接受安慰劑治療]，其中有97例(22.2%)患者基線存在腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示，基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組患者(安羅替尼組vs安慰劑組)的中位PFS分別為4.17個(gè)月和1.3個(gè)月，中位OS分別為8.57個(gè)月和4.55個(gè)月，其中，安羅替尼組中(有腦轉(zhuǎn)移患者14例)患者顱內(nèi)ORR為14.3%，DCR為85.7%，部分緩解(PR)為2例(14.3%)，疾病穩(wěn)定(SD)為10例(71.4%)，而疾病進(jìn)展(PD)為2例(14.3%)；在基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組患者(安羅替尼組vs安慰劑組)的中位PFS分別為4.53個(gè)月和1.37個(gè)月，中位OS分別為9.93個(gè)月和6.8個(gè)月；說明安羅替尼可以有效延緩肺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，從而延長患者的生存時(shí)間[68]。

3 小結(jié)

綜上所述，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，生存時(shí)間短，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但驅(qū)動基因突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在分子靶向治療方面正逐步取得進(jìn)展。目前對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療尚存在許多爭議，如有癥狀的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者是否需要放療聯(lián)合靶向或抗血管生成治療，放療方式如WBRT、立體定向放療(SRS)、同步加量調(diào)強(qiáng)放療(SMART)及其劑量又該如何選擇，聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)又如何選擇才可以達(dá)到最佳療效；而對于無癥狀的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者是否需使用TKI治療，臨床是否能獲益。另外，肺癌腦轉(zhuǎn)移除了腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移還有腦膜轉(zhuǎn)移，臨床上肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的診斷及治療仍是難題，目前可根據(jù)頭部MRI及腦脊液診斷，但確診率低，患者生存時(shí)間短，有臨床試驗(yàn)證明奧希替尼有效，但仍需進(jìn)行更深入的研究獲得更多的數(shù)據(jù)，期待專門針對肺癌腦轉(zhuǎn)移的新藥問世，以期為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來更多希望。