揭秘Tau蛋白作用機(jī)制

據(jù)Tracy TE 2022年1月14日（Cell，2022 Jan 14.Doi:10.1016/j.cell.2021.12.041）報(bào)道，額顳葉癡呆（FTD）突變損害了生物能學(xué)，顯著減少了微管相關(guān)蛋白Tau與線粒體蛋白的相互作用，線粒體蛋白在多個(gè)隊(duì)列的阿爾茨海默病（AD）大腦中被下調(diào)，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

微管相關(guān)蛋白Tau（MAPT）基因的突變足以引起家族性FTD，并且Tau還是導(dǎo)致AD、皮質(zhì)基綜合征和進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）綜合征等其他Tau蛋白病神經(jīng)退行性疾病的主要因素。

為了研究人類神經(jīng)元中Tau相互作用體的特征，美國(guó)科研人員利用工程抗壞血酸過氧化物酶（APEX）鄰位依賴的質(zhì)譜和APMS映射，揭示了人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的谷氨酸神經(jīng)元中Tau的動(dòng)態(tài)和多面相互作用體。APEX映射使研究人員能夠闡明在增強(qiáng)的神經(jīng)元活動(dòng)中Tau相互作用體的空間調(diào)節(jié)。AP-MS可以定量比較人類神經(jīng)元中野生型Tau和FTD突變型Tau的蛋白-蛋白相互作用。

APEX圖譜顯示了與Tau的N-末端結(jié)構(gòu)域和C-末端結(jié)構(gòu)域的明顯相互作用，這部分可能是由Tau片段或通過結(jié)構(gòu)域特異性的相互作用介導(dǎo)的。據(jù)估計(jì)，APEX2生物素化蛋白質(zhì)的距離可達(dá)10～20 nm，而Tau蛋白的長(zhǎng)度約為63～70 nm，從而允許N或C末端附近相互作用的空間分辨率。在Tau的N或C末端的APEX標(biāo)簽的存在也可能阻止蛋白質(zhì)與Tau結(jié)合，導(dǎo)致明顯的結(jié)構(gòu)域特異性相互作用。

研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)了Tau與SNARE和突觸囊泡蛋白的相互作用，提示突觸前囊泡融合機(jī)制可能通過直接的蛋白-蛋白相互作用來調(diào)節(jié)活性依賴性Tau的釋放。突觸前終末的去極化導(dǎo)致結(jié)合SYT1的局部鈣內(nèi)流，SYT1與SNARE復(fù)合體中的Synaxin1/SNAP25相互作用，迫使質(zhì)膜破裂以進(jìn)行囊泡融合。

破傷風(fēng)毒素可抑制神經(jīng)元活性誘導(dǎo)的Tau釋放，破壞SNARE復(fù)合體的功能，支持SNARE復(fù)合體在Tau釋放中的關(guān)鍵作用。另一種已提出的Tau釋放機(jī)制涉及Exosome介導(dǎo)的Tau釋放和跨突觸連接的攝取。在人類神經(jīng)元培養(yǎng)中，大部分分泌的Tau是自由漂浮的，在細(xì)胞外小泡中檢測(cè)到少量的Tau，這表明細(xì)胞培養(yǎng)中Tau的釋放可能有多種機(jī)制。

另外，科研人員還發(fā)現(xiàn)，盡管TauV337M和TauP301L減弱了與某些核糖體蛋白的相互作用，但人類神經(jīng)元中的Tau與RNA結(jié)合蛋白存在相互作用。事實(shí)上，其他研究表明，突變的Tau減少了與核糖體的相互作用，導(dǎo)致不同F(xiàn)TD小鼠模型的蛋白質(zhì)合成減少，包括核糖體亞單位。

盡管致病性Tau有廣泛的生理后果，但由于缺乏對(duì)Tau如何直接介導(dǎo)這些過程的了解，Tau靶向治療的發(fā)展一直受到限制?？蒲腥藛T研究結(jié)果為Tau通過人類神經(jīng)元中的蛋白-蛋白相互作用直接影響細(xì)胞功能的可能機(jī)制提供了廣泛的資源，這為有效的Tau靶向策略對(duì)抗神經(jīng)退變過程鋪平了道路。這些多模態(tài)和動(dòng)態(tài)的Tau相互作用體具有精細(xì)的空間分辨率，揭示了Tau在神經(jīng)元功能和疾病中的作用，并強(qiáng)調(diào)了阻斷Tau介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制的潛在治療靶點(diǎn)。