心肌組織老齡化對電傳導(dǎo)功能的仿真研究

斯小琴，陳大偉

(1.安徽建筑大學(xué) 城市建設(shè)學(xué)院，合肥 238076； 2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) 物理學(xué)院， 合肥 230026)

心肌細胞屬于長壽的終末分化細胞.正常心臟內(nèi)約有20億個心肌細胞,出生后心肌細胞的數(shù)目一般不再增多.研究發(fā)現(xiàn),正常生理狀態(tài)下成年心肌細胞的數(shù)目可通過心臟內(nèi)的心肌干細胞增殖而增加[1].但這種心肌細胞數(shù)目的增加不能抵抗心臟衰老的進程,尤其是當心肌受到嚴重損傷時心肌細胞數(shù)目的增加并不足以修復(fù)受損壞死的心肌[2-3].近年來,隨著我國人口逐步趨于老齡化趨勢,再加上人們生活方式發(fā)生了巨大改變,因此心臟類疾病已經(jīng)逐步成為威脅人類生命健康的“頭號殺手”.有數(shù)據(jù)表明,每年由心臟病引起的死亡人數(shù)比癌癥還多,幾乎接近同年各類傳染病造成的死亡人數(shù),并且發(fā)病率呈逐漸上升趨勢[4].

心臟的沖動起源于竇房結(jié),并沿結(jié)間束、房間束、房室結(jié)、房室束、左右束支及浦肯野纖維網(wǎng)傳導(dǎo).竇房結(jié)是心臟自律性最高的起搏點,在心臟活動中起關(guān)鍵作用,對心臟的節(jié)律有重要的調(diào)控作用.研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增加,老齡化心臟中,由于心肌細胞凈死亡比例增加,使得心臟的搏動功能不斷減弱[5-6].竇房結(jié)的老年性變化直接影響了興奮沖動的形成和傳導(dǎo),這是老年人產(chǎn)生竇房結(jié)綜合征的重要原因[7].

當心臟受各種原因使其沖動的起源或傳導(dǎo)出現(xiàn)異常,而引起電活動的頻率、節(jié)律或激動順序發(fā)生改變時,即可導(dǎo)致心律失常.心律失常有快速性心律失常和緩慢性心律失常,房室傳導(dǎo)阻滯和竇房結(jié)功能障礙是常見的緩慢型心律失常,主要由遺傳、感染、供血障礙等原因引起的自律細胞數(shù)量減少或傳導(dǎo)功能障礙所致[8-9],如竇房結(jié)起搏不足或房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常,甚至?xí)霈F(xiàn)心臟性猝死現(xiàn)象[10-11].老年人心律失常的發(fā)生率明顯高于年輕人,其主要原因是心臟電傳導(dǎo)發(fā)生一系列病理和生理改變.如老年人竇性心律隨增齡而變慢,心律失常或異常節(jié)律的發(fā)生率隨增齡而增加[12].

心臟性猝死通常是由于心臟器質(zhì)性疾病、惡性心律失常導(dǎo)致.對于老年人或有心臟疾病的人,隨著年齡增加,心臟細胞膜的鈉電流減少,心肌細胞死亡數(shù)目不斷增加;因老齡化伴生的特殊性導(dǎo)致的竇房結(jié)細胞死亡,即竇房結(jié)起搏細胞數(shù)量減少[13].另外,不良的生活方式、劇烈運動、情緒激動等也可能會誘發(fā)心臟性猝死.如受外界環(huán)境擾動,引起心肌細胞中基因發(fā)生突變,臨床觀察到長期的精神緊張和過度勞累導(dǎo)致病患年輕化[14].

本文利用Zhang等構(gòu)建的兔子竇房結(jié)二維實驗解剖模型[15-16],采用五點差分法并借助于C語言進行計算機仿真模擬,考察了竇房結(jié)細胞中由于內(nèi)外環(huán)境的隨機擾動因素引起的起搏細胞數(shù)量的減少以及減少細胞的空間分布對心臟電傳導(dǎo)功能的影響.

1 模型與方法

心臟的傳導(dǎo)和起搏活性不僅取決于竇房結(jié)細胞的特性,而且還取決于竇房結(jié)的解剖結(jié)構(gòu).為了更好的研究竇房結(jié)的詳細結(jié)構(gòu)和起搏功能,Zhang等把兔子竇房結(jié)分割成一系列的組織切片,并用不同的抗體做標記以便研究竇房結(jié)不同類型的細胞特征和耦合連接[15],從中任意的選取一個組織切片構(gòu)建竇房結(jié)和心房的375×45二維解剖網(wǎng)格模型,如圖1所示.

考慮到細胞空間分布和排列的分散性質(zhì),在研究中把完整的竇房結(jié)-心房理想化為一個竇房結(jié)和心房細胞電耦合的網(wǎng)絡(luò)模型.圖1生成的為切片中左半部分91×28的二維分散網(wǎng)絡(luò)格點,利用分子圖譜的詳細信息,模擬中把網(wǎng)絡(luò)的每個格點作為竇房結(jié)細胞或心房細胞,模擬過程中只選取圖中記錄線上的細胞進行研究.

Zhang等建立的兔子二維解剖模型的各個細胞動作電位滿足的動力學(xué)方程如下:

圖1 Zhang等構(gòu)建的竇房結(jié)和它的外圍心房肌組織切片左半部分的二維解剖模型Figure 1 A two-dimensional anatomical model of the sinoatrial node and its peripheral atrial muscle tissue sliced by Zhang et al.

(1)

其中：V表示細胞的膜電位(單位: mV),Cm表示細胞膜電容(單位: μF),Itot表示各類通道電流之和.本文使用的模型所有的電流方程和方程內(nèi)各相應(yīng)的物理量及參數(shù)的含義與取值可參見文獻[14-16].

以方程(1)的細胞為基礎(chǔ)單元,構(gòu)建的二維耦合體系動力學(xué)方程如下:

(2)

(3)

其中：上標“x”表示竇房結(jié)或心房細胞,格點(i,j)表示每個細胞的空間位置,Dx表示間隙連接電導(dǎo).

在計算機仿真模擬中選取空間步長為0.04 mm,時間步長為0.05 ms,對方程(2)和(3)采用五點差分法進行數(shù)值求解,通過設(shè)置竇房結(jié)中減少的起搏細胞的比例q(竇房結(jié)中減少的起搏細胞數(shù)目=375×45×15%×q)并利用C語言中random()函數(shù)隨機抽取減少的起搏細胞所在的位置,記錄二維耦合體系中記錄線上(圖1粗黑虛線所示)各細胞的膜電位,并對模擬結(jié)果進行相關(guān)分析.

2 模擬結(jié)果

2.1 竇房結(jié)組織中減少的起搏細胞比例和耦合強度對心臟電傳導(dǎo)的影響

為了研究竇房結(jié)中起搏細胞減少的數(shù)量對心臟搏動傳導(dǎo)的影響,首先固定耦合強度為1.0Dx并假設(shè)起搏細胞減少的數(shù)量隨機分布在整個心臟切片的竇房結(jié)區(qū)域中,利用上述模型進行模擬.結(jié)果表明:在正常的耦合強度下,竇房結(jié)中起搏細胞數(shù)量減少將減弱起搏傳導(dǎo)活性,并且隨著減少數(shù)量的不斷增多,竇房結(jié)不但失去了驅(qū)使心房的能力,而且自身的起搏功能也不足,起搏細胞數(shù)目減少的越多,異?，F(xiàn)象越明顯,如圖2所示.

其次,當固定竇房結(jié)減少的起搏細胞比例q為某一值時,減小耦合強度Dx,可以發(fā)現(xiàn)竇房結(jié)驅(qū)使心房的能力更弱.如圖3所示,固定起搏細胞比例q為1%,減小細胞耦合強如0.2Dx,結(jié)果顯示q=1%時,動作電位的起搏活性可以從竇房結(jié)中心向外圍傳遞,甚至傳至心房,如圖3(A),而同時減小耦合強度,則動作電位的起搏活性雖然可以從中心竇房結(jié)傳向外圍竇房結(jié),但不能傳向心房,導(dǎo)致竇房結(jié)-心房傳導(dǎo)阻滯,結(jié)果如圖3(B)所示.圖中SA centre表示竇房結(jié)中心細胞, SA periphery為竇房結(jié)外圍組織, Atrium為心房肌,搏動信號的傳導(dǎo)是從竇房結(jié)中心向外圍及心房肌組織中傳遞.

圖2 竇房結(jié)細胞中減少的起搏細胞不同比例對電傳導(dǎo)的影響,耦合模型中沿著記錄直線上各細胞的動作電位時間序列圖. (A) q=3%; (B) q=5%Figure 2 The effect of different proportions of reduced pacing cells in sinoatrial node cells on electrical conduction, the action potential time series diagram of cells along the recording line in the coupling model.(A)q=3%;(B)q=5%

圖3 不同耦合強度對信號搏動傳導(dǎo)的影響,耦合模型中沿著記錄直線上各細胞的動作電位時間序列圖A: q=1%, 1.0Dx; B: q=1%, 0.2Dx. Figure 3 The effect of different coupling strength on conduction, the action potential time series diagram of cells along the recording line in the coupling modelA: q=1%, 1.0Dx; B: q=1%, 0.2Dx.

2.2 竇房結(jié)組織中減少的起搏細胞空間分布對心臟電傳導(dǎo)的影響

通過計算模擬統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，竇房結(jié)是否失去起搏活性還與減少的起搏細胞的空間分布有關(guān),為了研究竇房結(jié)組織中減少的起搏細胞分布對心臟電生理傳導(dǎo)的影響,構(gòu)建基礎(chǔ)單元如下:

(4)

(5)

其中：n0為中心竇房結(jié)區(qū)域內(nèi)減少的起搏細胞數(shù)目,n為區(qū)域內(nèi)分布的正常起搏細胞總數(shù)目,xi為起搏細胞所在的位置,a0i為某一列中的總起搏細胞數(shù),ai為某列中減少的起搏細胞數(shù)(僅統(tǒng)計減少的起搏細胞數(shù)大于2個的那些列的情況).

通過大量的計算統(tǒng)計,可以發(fā)現(xiàn)竇房結(jié)中心減少的起搏細胞比例超過0.8%,并且η大于50%,一般情況下竇房結(jié)不能驅(qū)使心房肌或是驅(qū)使能力很弱,即心臟起搏出現(xiàn)異常;相反則心臟起搏功能正常.如圖4所示為任意選取的40組數(shù)據(jù)對應(yīng)的P和η圖形,上面一條折線對應(yīng)的為竇房結(jié)起搏傳導(dǎo)出現(xiàn)異?，F(xiàn)象,下面的為起搏功能正常情況.

圖4 任意選取的40組數(shù)據(jù)對應(yīng)的P和η Figure 4 The diagram of any selected 40 sets of data correspond to P and η

仿真模擬中還發(fā)現(xiàn)當P<0.8%時,η<50%也有可能出現(xiàn)起搏傳導(dǎo)功能異常現(xiàn)象,這可能是由于隨機數(shù)的不確定性引起的,可能因素有減少的起搏細胞分布比較集中,或是細胞組織中某列減少的起搏細胞數(shù)較多而阻斷了竇房結(jié)活性的傳導(dǎo).如圖5,在P<0.8%時,η<50%的正常區(qū)域內(nèi)也有少數(shù)的異?，F(xiàn)象, I和II分別為異常區(qū)域,III為正常區(qū)域.

圖5 任意選取的100組數(shù)據(jù)對應(yīng)的竇房結(jié)中心起搏細胞減少的數(shù)目n0和ηFigure 5 The diagram of any selected of 100 sets of data corresponds to the sinus node central cell decreased number n0 and η

3 分析與討論

由于外界環(huán)境的各種隨機噪聲擾動對心臟體系的動力學(xué)行為有著重要的影響,特別是在哺乳動物心臟體系中,其內(nèi)、外環(huán)境中不可避免地存在著各種噪聲因素的作用, 研究噪聲對心臟起搏的動力學(xué)特征是非常重要的.如圖6所示,外界環(huán)境的隨機噪聲擾動可以讓心臟起搏活動產(chǎn)生一種“混沌”的竇性心律,過強的噪聲則可能會誘發(fā)心律不齊、房性心動過速等心律失常病態(tài)現(xiàn)象.日常中應(yīng)盡量避免不利的外界環(huán)境刺激,減少還未誘發(fā)心臟猝死狀態(tài)的起搏細胞的重新分布,降低心臟猝死的幾率.

圖6 環(huán)境噪聲擾動動作電位的時間序列圖. Figure 6 The action potential time series diagram of noise disturbance

本文借助Zhang等構(gòu)建的兔子心臟的二維解剖模型,通過計算機進行仿真模擬,考查了竇房結(jié)組織中的起搏細胞減少的比例和耦合強度以及空間分布對心臟搏動信號傳導(dǎo)功能的影響.模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn):1)在正常耦合強度下,竇房結(jié)中起搏細胞減少的越多,起搏傳導(dǎo)功能越差;降低耦合強度,則竇房結(jié)驅(qū)使心房的能力更弱;2) 竇房結(jié)起搏活性還與減少的起搏細胞所在的位置等空間分布有關(guān).這些結(jié)果將有助于揭示因老齡化或外界環(huán)境擾動造成起搏細胞減少而引發(fā)心臟猝死的內(nèi)在機制,為醫(yī)學(xué)臨床上病竇綜合征的病理的診斷和預(yù)防提供一定的理論參考.