抗血管化在病理性瘢痕治療中的應(yīng)用

于 磊，趙海光

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）整形美容科，山東 青島 266035

病理性瘢痕指皮膚創(chuàng)傷后不能正常愈合的纖維增生性疾病，主要以成纖維細胞異常增生、膠原等細胞質(zhì)基質(zhì)異常沉積為特點，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩兩大類[1]。臨床上可以觀察到病理性瘢痕組織較正常皮膚組織有著更加豐富的血管結(jié)構(gòu)以及血供[2]。在抗腫瘤的治療中，抑制腫瘤血管化已經(jīng)成為治療腫瘤類疾病的一個重要途徑[3]。目前，大量的研究已經(jīng)證實了抗血管化治療在抑制病理性瘢痕發(fā)生發(fā)展中的有效性[4-7]。本文將圍繞血管生成在創(chuàng)面愈合、瘢痕形成中的作用，目前臨床常用針對瘢痕血管化的檢測手段、治療方法及機制進行綜述。

1 創(chuàng)面愈合中的血管化

1.1 血管化因子對創(chuàng)面愈合的調(diào)節(jié)

皮膚創(chuàng)面組織的愈合主要包括止血期、炎癥期、增生期和重塑期4個階段[8]，血管化是組織創(chuàng)面愈合過程中的重要環(huán)節(jié)，其中血管化的調(diào)控主要發(fā)生在愈合的增生期和重塑期[9]。增生期的特征是大量的毛細血管生長、膠原分泌以及肉芽組織的形成[10-12]。進入重塑期后，創(chuàng)面組織中促血管生成的生長因子水平下調(diào)，而抗血管生成的生長因子水平上調(diào)[13-14]，創(chuàng)面中血管的密度逐漸下降并恢復(fù)到正常水平，膠原分泌水平降低，創(chuàng)面慢慢恢復(fù)到類似正常的組織結(jié)構(gòu)[10]。

正常的創(chuàng)面組織修復(fù)過程中會迅速產(chǎn)生數(shù)量巨大的新生毛細血管，為組織修復(fù)提供充足的營養(yǎng)，新生血管是正常皮膚組織血管密度的數(shù)倍[15]。新生血管的成熟度受創(chuàng)面組織中諸多血管生長因子的調(diào)控，血管化初期主要受血管因子的正向調(diào)控，發(fā)揮重要作用的是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[15]，除VEGF外，成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等也可促進創(chuàng)面血管的生成[16-18]。在促血管因子的調(diào)控下，當(dāng)創(chuàng)面組織中新生血管達到一定數(shù)量后，機體會改變組織中血管的微環(huán)境來恢復(fù)正常的血管數(shù)量。首先，創(chuàng)面中促血管因子水平下降，而抑制血管生長的因子含量上升，從而導(dǎo)致多數(shù)新形成的血管逐漸凋亡，而其他的血管逐漸趨于成熟[19]，其中，色素上皮衍生因子、Sprouty2蛋白、血小板反應(yīng)素等抗血管生長因子可能在促進血管凋亡、退化過程中起到了關(guān)鍵作用[20-21]。除此之外，周細胞對毛細血管選擇性覆蓋在毛細血管的成熟過程中起著十分重要的作用。周細胞是一種多功能細胞，可以保護新生的毛細血管免受抗血管因子的影響[22]。在創(chuàng)面組織血管數(shù)量下調(diào)的過程中，周細胞只包裹在部分新形成的血管上，而其他未受周細胞包裹的血管可能受到抗血管因子的作用較強而逐漸凋亡、退化[23-24]?？傊錾诤椭厮芷谑莿?chuàng)面組織愈合過程中最重要的兩個階段，新生毛細血管的數(shù)量影響組織膠原的沉積，膠原蛋白合成過少會顯著影響傷口的愈合，而膠原蛋白合成過多則會導(dǎo)致病理性瘢痕的形成[10]。

此外，在創(chuàng)面愈合的過程中血管化和纖維化之間也存在著一定的聯(lián)系，許多促血管生成因子，如VEGF、TGF家族成員等，均可與成纖維細胞上的受體結(jié)合從而促進其纖維化[25-26]。因此，通過降低促血管生長因子可能會直接降低成纖維細胞的生長，從而預(yù)防病理性瘢痕的產(chǎn)生。

1.2 血管化與炎癥在病理性瘢痕形成中的作用

目前普遍認為，創(chuàng)面組織需要擁有強大的血管化能力來進行修復(fù)愈合[27-28]，從而為創(chuàng)面中細胞的增殖、遷移和代謝活動提供充足的氧氣和營養(yǎng)需求。靜脈淤積性疾病、糖尿病和老年人群出現(xiàn)的慢性難以愈合創(chuàng)面常表現(xiàn)為血管化不足或缺失的現(xiàn)象[29-30]，應(yīng)用促進血管化的藥物會促進其創(chuàng)面的愈合[27]。然而，創(chuàng)面愈合中產(chǎn)生過多的血管，也可能對創(chuàng)面修復(fù)結(jié)果產(chǎn)生不利影響。研究發(fā)現(xiàn)，病理性瘢痕的血管化程度遠高于普通性瘢痕[2]。一項研究通過比較人類正常瘢痕和增生性瘢痕中血管含量發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕的形成與高水平的血管生成有關(guān)[31]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在成年人群皮膚創(chuàng)面中，通過抗體治療中和VEGF可使峰值血管減少約50%，這些處理過的創(chuàng)面愈合正常，也顯著減少了瘢痕面積[32]。上述研究表明，使用抗血管生成藥物治療可有效減少瘢痕形成。目前，臨床上針對血管的脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）激光或長脈沖釹釔鋁石榴石（neodymium-yttrium-aluminum-garnet，Nd：YAG）激光治療均可明顯改善患者的病理性瘢痕癥狀[33]。

雖然通過減少血管數(shù)量來達到更好的創(chuàng)面修復(fù)效果似乎不符合邏輯，但該觀點可以通過創(chuàng)面愈合早期形成的毛細血管功能不完善來解釋。Bluff等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面愈合中的大部分新生血管并沒有得到有效灌注。研究發(fā)現(xiàn)，在實體惡性腫瘤中，高促血管化微環(huán)境條件下所產(chǎn)生的血管已經(jīng)被證明是曲折的、高通透性的，通常并不能為創(chuàng)面的愈合提供充足的血流[3,35-36]。研究表明，血管通透性增加常會導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生[37]，并且加劇病理性瘢痕的局部炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓會加重患者的瘢痕疙瘩[38-39]，這可能與高血壓導(dǎo)致瘢痕疙瘩處血管通透性增加有關(guān)。

病理性瘢痕是一種慢性炎癥性疾病[40]，高滲透性血管數(shù)量的增多可能是病理性瘢痕炎癥浸潤的一個重要原因。血管數(shù)量的增多也與炎癥相關(guān)，因為大部分的促炎因子均具有促纖維化和促血管化的作用，炎癥環(huán)境刺激下更易誘導(dǎo)高滲透性血管的生成，二者相互作用可能加劇了病理性瘢痕慢性炎癥的浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，青春期和妊娠期發(fā)生病理性瘢痕的風(fēng)險較高[41]，這可能與性激素相關(guān)，性激素具有改善局部炎癥和血管擴張的作用[42]。妊娠期會加重瘢痕疙瘩患者的病情，而女性子宮肌瘤或子宮內(nèi)膜炎的假絕經(jīng)會改善瘢痕疙瘩。還有研究發(fā)現(xiàn)，在口腔黏膜創(chuàng)面和宮內(nèi)胎兒皮膚的無瘢痕愈合過程中常表現(xiàn)出較輕的血管化反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[32]，說明減少局部血管化和炎癥反應(yīng)很有可能是改善創(chuàng)面瘢痕愈合的一個方向。

2 病理性瘢痕血管化的評估方法

在創(chuàng)面愈合過程中，血管化與病理性瘢痕的活動性密切相關(guān)，瘢痕內(nèi)血管狀況的評估一直是評價各種病理性瘢痕活動性以及治療效果的重要指標(biāo)之一[2,43]?？煽俊蚀_地測量瘢痕血管化有助于識別瘢痕成熟度，并可在早期采取針對性治療以防止病理性瘢痕的進展。多年來，臨床醫(yī)師和研究人員開發(fā)了許多量表和儀器來檢查病理性瘢痕血管化的特征和狀況。臨床上最常用的量表是溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS），其通過色素沉著、柔韌性、血管分布和瘢痕高度4個維度進行評估[44-45]。但是VSS依賴于臨床醫(yī)師和患者的主觀判斷，且評分對瘢痕顏色的微小變化不敏感[46]。一般由客觀儀器工具提供的數(shù)據(jù)具有較高的準確性[47-48]。目前，許多儀器已經(jīng)應(yīng)于病理性瘢痕的評估中，包括皮膚鏡[47]、激光斑點對比成像（laser speckle contrast imaging，LSCI）[49-50]、超聲檢查[48,51]等。皮膚鏡檢查可以顯示血管結(jié)構(gòu)，但僅顯示上層組織[51]。LSCI可提供血液灌注，但滲透深度低。US是臨床上廣泛使用的影像學(xué)方法，近年來已被用于瘢痕疙瘩的評估[48,51]，并取得不錯的效果，但是目前還沒有找到一種能準確評估病理性瘢痕血管與其活動性關(guān)系的金標(biāo)準。

3 病理性瘢痕的抗血管化治療的方法及作用機制

臨床上針對病理性瘢痕的治療方法主要有手術(shù)切除后的減張療法、放射線治療、類固醇藥物注射以及光電治療等[52]，這些治療方法都直接或間接通過抑制病理性瘢痕的血管化來影響瘢痕的發(fā)展。

3.1 減張療法

力學(xué)刺激在病理性瘢痕的發(fā)生和發(fā)展中起著十分重要的作用，臨床上可見多數(shù)病理性瘢痕都發(fā)生在張力較大的部位，如胸背部和關(guān)節(jié)活動處。因此，在治療病理性瘢痕時，術(shù)中的減張縫合以及術(shù)后減張器的長期應(yīng)用是預(yù)防病理性瘢痕復(fù)發(fā)的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，過大的皮膚張力和長時間的皮膚拉伸可增強血管通透性[53]。炎癥的產(chǎn)生與血管通透性的增加密切相關(guān)，血管通透性的增加可以使炎癥細胞遷移到細胞間質(zhì)中，誘發(fā)局部炎癥微環(huán)境，促進病理性瘢痕的發(fā)展。

3.2 放射治療

病理性瘢痕切除術(shù)后聯(lián)合放射治療是目前臨床上治療瘢痕疙瘩最有效的手段之一，可以使瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率大幅度降低，能有效預(yù)防和治療瘢痕疙瘩[54-55]。研究顯示，放射治療主要是通過抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的活性起作用[56]，但是血管內(nèi)皮細胞對放射治療的敏感度遠高于成纖維細胞。此外，對病理性瘢痕單獨進行放射治療后發(fā)現(xiàn)，病理性瘢痕的顏色立即改善，之后瘢痕逐漸變平。這可能與放射治療減少了瘢痕高滲透性血管的數(shù)量，改善了內(nèi)部炎癥微環(huán)境和抑制了成纖維細胞增殖的活性相關(guān)。上述研究表明，成纖維細胞很可能通過接受來自血管的炎癥信號而在病理性瘢痕的發(fā)展和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3.3 類固醇類藥物

類固醇類藥物的注射劑、軟膏和敷貼均能在病理性瘢痕的治療中起效[55]。類固醇類藥物可以直接降低瘢痕組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)，還可通過誘導(dǎo)瘢痕內(nèi)血管的收縮，減少瘢痕血供來抑制其增生[57]。此外，類固醇類藥物可迅速減輕病理性瘢痕相關(guān)的瘙癢和疼痛等癥狀，可能與血管收縮阻礙減少了血管內(nèi)炎癥介質(zhì)向瘢痕局部組織擴散相關(guān)。

3.4 光電治療

光電治療可以直接通過損傷瘢痕內(nèi)血管來治療病理性瘢痕，血管中的血紅蛋白可吸收特定波長的電磁波從而產(chǎn)熱凝固變性壞死，達到封閉血管的目的，從而抑制病理性瘢痕的發(fā)展。目前，臨床上針對瘢痕內(nèi)血管的激光主要包括PDL激光（585 nm、595 nm）、Nd：YAG激光（1064 nm）、磷酸鉀鈦激光（potassium-titanyl-phosphate，KTP）（532 nm）等，PDL激光或長脈沖Nd：YAG激光治療均可明顯改善病理性瘢痕癥狀[33]，其中PDL激光已成為治療病理性瘢痕最安全有效的方式之一[58]。除了直接損傷與封閉瘢痕組織內(nèi)血管外，PDL激光還可以抑制血管內(nèi)皮細胞再生，通過減少血管數(shù)量來抑制來自高滲透性血管的炎癥信號，減少局部炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生。

針對較厚且硬的病理性瘢痕，傳統(tǒng)的光電治療具有局限性，且不良反應(yīng)較多。1470 nm裸光纖二極管激光器是目前治療病理性瘢痕的一種手段[59]，1470 nm二極管激光器能夠通過光熱和光選擇作用，凝固血管、減少瘢痕血流灌注、降低炎癥反應(yīng)[60]。

4 小結(jié)與展望

創(chuàng)面的愈合過程較為復(fù)雜，其中，血管化是組織修復(fù)的必要環(huán)節(jié)。但是良好的愈合需要機體對創(chuàng)面組織血管化進行精密的調(diào)控，許多相關(guān)的生物活性物質(zhì)、生長因子等都參與血管化的調(diào)節(jié)，血管生成不足會導(dǎo)致創(chuàng)面難以愈合，而血管生成過多就會導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。大量高滲透性的血管生成與創(chuàng)面組織炎癥微環(huán)境的形成有著密切的關(guān)系，會促進病理性瘢痕的形成和發(fā)展。目前對于病理性瘢痕的產(chǎn)生過程了解有限，許多機制尚未明確，需要進一步研究如何調(diào)節(jié)炎癥、血管與病理性瘢痕形成之間的關(guān)系，為病理性瘢痕的治療提供新的治療思路及靶點。目前，臨床上針對瘢痕組織血管化的評估方式多種多樣，超聲評估病理性瘢痕的血管化程度效果顯著，但是仍需尋找一種可靠的金標(biāo)準進行評估。通過抗血管化治療病理性瘢痕效果顯著，證明了治療病理性瘢痕方向的正確性，但是目前的治療手段仍然存在著諸多的問題，安全有效的治療方式仍是今后研究的重點。