尼妥珠單抗聯(lián)合多西他賽、奈達(dá)鉑治療鼻咽癌的臨床觀察

鄧春光

(河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，鄭州 451191)

鼻咽癌是常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率高，我國(guó)發(fā)病率高于西方國(guó)家，發(fā)病因素尚未明確，可能與遺傳、人類皰疹病毒、腌制食物、環(huán)境有關(guān)，患者初診時(shí)大多已是晚期，伴上頸部、雙頸部淋巴結(jié)雙轉(zhuǎn)移，局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的重要原因[1]。以人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)靶向治療藥物為基礎(chǔ)的靶向化療已獲準(zhǔn)應(yīng)用于我國(guó)臨床，針對(duì)頭頸部腫瘤治療的靶向藥物有尼妥珠單抗和西妥昔單抗，目前西妥昔單抗的臨床指南較多[2-3]，尼妥珠單抗應(yīng)用在鼻咽癌中的報(bào)道較少。本研究采用尼妥珠單抗聯(lián)合多西他賽、奈達(dá)鉑治療鼻咽癌患者49例，分析評(píng)價(jià)該方案對(duì)臨床療效及不良反應(yīng)的影響。

1 資料及方法

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組采用奈達(dá)鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064294，規(guī)格：10 mg)、多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030561，規(guī)格：2.0 mL：80 mg)方案，化學(xué)治療前1 d給予地塞米松片(浙江仙琚制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020822，規(guī)格：0.75 mg)7.5 mg，晨起頓服，連續(xù)服用3 d，以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留、水腫。第1天，多西他賽75 mg·m-2，靜脈輸注超過(guò)1 h，給藥前30 min給予苯海拉明(遂成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021264，規(guī)格：1 mL:20 mg)40 mg肌內(nèi)注射，西咪替丁(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058427，規(guī)格：2 mL:0.2 g)600 mg靜脈注射；奈達(dá)鉑90 mg·m-2靜脈滴注第1天，21 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期?；熐?5 min，格拉司瓊氯化鈉注射液(徐州萊恩藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054296，規(guī)格：50 mL:3 mg)靜滴50 mL，預(yù)防消化道反應(yīng)。觀察組采用尼妥珠單抗[百泰生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī)格：每瓶50 mg(10 mL)]、奈達(dá)鉑、多西他賽化療方案，化療前l(fā) h用尼妥珠單抗注射液200 mg，每周1次，連續(xù)應(yīng)用3周。治療前1 d起給予地塞米松片7.5 mg，晨起頓服，連續(xù)口服3 d，以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留、水腫?；煯?dāng)日，多西他賽75 mg·m-2，靜脈輸注時(shí)間超過(guò)1 h，給藥前30 min給予苯海拉明40 mg肌內(nèi)注射，西咪替丁600 mg靜注；奈達(dá)鉑90 mg·m-2靜滴第1天，21 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期?；熐?5 min，格拉司瓊氯化鈉注射液靜滴50 mL，預(yù)防胃腸道反應(yīng)?；熎陂g3 d行1次血常規(guī)，每周期結(jié)束前后復(fù)查肝、腎功能、促甲狀腺激素、血糖、尿常規(guī)，出現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少，給予粒生素及根據(jù)中醫(yī)辨證論治自擬升白湯加減支持治療。觀察組不良反應(yīng)較輕，多為皮疹，可應(yīng)用氫化可的松軟膏局部涂擦，嚴(yán)重者暫停用藥。其他不良反應(yīng)如震顫、發(fā)熱、嘔吐、惡心、口干、無(wú)力、血壓降低等，多可自行緩解，必要時(shí)應(yīng)用地氯雷他啶對(duì)癥處理。

1.2.2 觀察指標(biāo) 療效及毒副反應(yīng)評(píng)定所有患者均在第1周期后和第3周期后分別復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、促甲狀腺激素、血電解質(zhì)及心電圖、胸部DR片、鼻咽部、顱底、頸部CT、腹部B超，嚴(yán)密觀察毒副反應(yīng)，記錄鼻咽腫瘤及頸部淋巴結(jié)變化，評(píng)定臨床療效。(1)臨床療效評(píng)價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：靶病灶消失，病理靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)短經(jīng)減少到10 mm以下。②部分緩解：靶病灶直徑總和比基線水平減少到30%以下。③穩(wěn)定：病灶減少?zèng)]有達(dá)到部分緩解增加程度也沒(méi)有達(dá)到進(jìn)展。④進(jìn)展：靶病灶直徑之和的最小值相對(duì)增加20%以上，直徑之和的絕對(duì)值增加大于5 mm(出現(xiàn)一個(gè)新病灶視為進(jìn)展)。(2)毒副反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分0～Ⅳ度。(3)生存質(zhì)量：采用WHO KPS功能狀態(tài)分級(jí)評(píng)定[5]。治療后較治療前評(píng)分提高≥20分為顯效，提高≥10分為有效，提高<10分或無(wú)變化為穩(wěn)定，治療后比治療前降低為無(wú)效。

2 結(jié)果

表1 2組患者毒副反應(yīng)比較(n=49)

3 討論

鼻咽癌治療的目的是有效控制鼻咽原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存質(zhì)量。由于患者就診前已發(fā)生轉(zhuǎn)移，為提高鼻咽癌的局部病灶控制率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高患者生存率，臨床上采用化學(xué)治療，包括誘導(dǎo)、序貫、新輔助化療方案。有研究[6-8]報(bào)道，化療對(duì)鼻咽癌預(yù)后影響，不同化療方案能否提高鼻咽癌的生存率仍存爭(zhēng)議，探索適應(yīng)我國(guó)鼻咽癌患者的治療方案更為重要。大多鼻咽癌患者表現(xiàn)為局部晚期病變，長(zhǎng)期無(wú)瘤生存率及總生存率差[4]。臨床主要采用手術(shù)、放療、化療等聯(lián)合的綜合序列治療。對(duì)晚期和發(fā)生轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散病例，治療效果差[9-10]。腫瘤播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要依靠化療，藥物的不良作用多，易產(chǎn)生耐藥性，影響化療藥物的臨床應(yīng)用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)地提高，表觀遺傳學(xué)等學(xué)科迅猛發(fā)展。細(xì)胞受體、基因組學(xué)、調(diào)控分子為靶點(diǎn)的生物治療，稱靶向治療。靶向治療是腫瘤治療的方向。頭頸部腫瘤EGFR表達(dá)率達(dá)90%，鼻咽癌表達(dá)率更高[11]。EGFR過(guò)度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化、遷移、增殖、凋亡抑制與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，EGFR 過(guò)度表達(dá)預(yù)示腫瘤對(duì)放療和化療抵抗性增強(qiáng)，EGFR 靶向治療為腫瘤提供依據(jù)[12-13]。靶向治療利用抗原抗體的免疫反應(yīng)，將抗癌藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞及病變組織，發(fā)揮特異性作用殺死腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，提高治療效果。包括具靶向性的EGFR阻斷劑、針對(duì)特定細(xì)胞，對(duì)鼻咽癌延緩疾病進(jìn)展、改善局部病灶控制率、減少轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)生存率、改善生活質(zhì)量均具顯著作用[14]。尼妥珠單抗特異性結(jié)合 EGFR 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人源化單克隆抗體藥物，因其具有高度人源化、高選擇性、半衰期長(zhǎng)而受到了廣泛關(guān)注。針對(duì)細(xì)胞表面的嵌合型抗 EGFR 的單克隆抗體，自然配體競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合位點(diǎn)，阻斷表皮生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，抑制配體誘導(dǎo)酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)的活化，使同EGFR 結(jié)合的 TK 阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制癌細(xì)胞增殖，使癌細(xì)胞凋亡。尼妥珠單抗已用于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，治療頭頸部腫瘤，獲得良好療效。有研究[15]顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療鼻咽癌可顯著提高患者的緩解率、生存率，改善生活質(zhì)量，不良反應(yīng)少。有研究[14-15]提示，EGFR單抗聯(lián)合化療不顯著增加毒性，明顯提高緩解率及生存率，為EGFR單抗在誘導(dǎo)化療的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。本研究中觀察組完全緩解+部分緩解率為67.3%，對(duì)照組為61.2%，觀察組完全緩解+部分緩解率高于對(duì)照組，且尼妥珠單抗、多西他賽、奈達(dá)鉑方案毒副反應(yīng)輕，主要為白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、水腫、脫發(fā)、肝功能損害等，經(jīng)對(duì)癥治療后均能緩解，患者無(wú)因不良反應(yīng)而中斷治療者。根據(jù)尼妥珠單抗與EGFR雙價(jià)結(jié)合之特點(diǎn)，抗體雙臂同受體上2個(gè)靶點(diǎn)相結(jié)合。使尼妥珠單抗選擇性與 EGFR 表達(dá)高的細(xì)胞表面結(jié)合，使EGFR 高表達(dá)，導(dǎo)致尼妥珠單抗與正常組織相結(jié)合不穩(wěn)定，所以毒副反應(yīng)發(fā)生率低[12]。

本研究結(jié)果顯示，新1代 EGFR靶向治療藥物尼妥珠單抗聯(lián)合多西特賽、奈達(dá)鉑方案治療鼻咽癌短期效果較好，不良反應(yīng)輕，可預(yù)測(cè)、控制和耐受，增加化療藥物敏感性，為鼻咽癌患者創(chuàng)造了手術(shù)條件，延長(zhǎng)了生存期，改善了生活質(zhì)量。如何選擇最佳的聯(lián)合化療模式、藥物、藥物劑量、強(qiáng)度、密度、用藥時(shí)間及途徑，預(yù)防多藥耐藥及不良反應(yīng)，降低病灶復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移，提高患者對(duì)化學(xué)治療的依從性和耐受性，是目前最大挑戰(zhàn)。故后續(xù)需開(kāi)展相關(guān)鼻咽癌臨床試驗(yàn)、藥物劑量、給藥方式、時(shí)間、藥物配伍等方面的研究，進(jìn)一步準(zhǔn)確評(píng)價(jià)鼻咽癌治療效果，探索適合我國(guó)鼻咽癌患者的治療方案。