信迪利單抗治療肝癌導(dǎo)致的免疫相關(guān)性肌炎合并心肌炎1例

徐芬芬，賴林強(qiáng)，涂建飛，宋晶晶，紀(jì)建松

麗水市中心醫(yī)院，浙江 麗水 323000，1康復(fù)科；2.介入科 浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events, irAEs）是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）導(dǎo)致的一系列免疫介導(dǎo)或免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。而與免疫治療相關(guān)的心臟毒性非常罕見，可以表現(xiàn)為心肌炎、心力衰竭、心碎綜合征（tako-tsubo cardiomyopathy, TTC）等[1]。肌炎的發(fā)病率為1.14%，但致死率可達(dá)39.7%～50.0%[1-6]，需要引起高度重視。現(xiàn)將麗水市中心醫(yī)院收治的1例肝癌患者經(jīng)信迪利單抗治療后出現(xiàn)肌炎合并心肌炎的診治經(jīng)過報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男，85歲，因“確診肝癌6個(gè)月余，雙下肢酸痛不適1周”入院。2020年7月在外院體檢查腹部CT提示肝內(nèi)多發(fā)低密度灶；進(jìn)一步肝臟MRI檢查，診斷為原發(fā)性肝癌。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診（multidisciplinary treatment, MDT）討論認(rèn)為無法外科手術(shù)，建議介入治療。故排除手術(shù)禁忌后，先后于2020年7月17日、9月14日、11月18日行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療。2020年9月17開始口服侖伐替尼治療，每日1次，每次8 mg口服；后因乏力納差明顯予停藥。2021年1月15日行肝癌微波消融術(shù)?；颊呒韧鶡o心臟病病史，治療前完善心肌酶譜、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、腦利鈉肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、心電圖、心臟超聲等檢查，各項(xiàng)檢查結(jié)果指標(biāo)均正常，無免疫治療禁忌。2021年1月25日、2021年2月19日行信迪利單抗注射液治療，200 mg靜脈滴注，每3周1次。2021年3月2日患者因“雙下肢酸痛不適1周”入院，當(dāng)日心電圖提示：竇性心動(dòng)過速、室性早搏、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。心臟超聲：左室舒張功能遲緩異常。肌酶[肌酸激酶（creatine kinase, CK）3 425 U/L]及心肌酶譜標(biāo)志物（肌紅蛋白＞2 000 ng/mL，肌鈣蛋白I 4.22 ng/mL，CK同工酶100 U/L，乳酸脫氫酶584 U/L）顯著升高。3月3日組織了院內(nèi)腫瘤科、風(fēng)濕科、心內(nèi)科MDT，結(jié)合患者下肢酸痛癥狀、心電圖及心臟超聲異常、肌酶及心肌酶譜等指標(biāo)顯著升高，綜合意見考慮信迪利單抗導(dǎo)致的免疫相關(guān)性肌炎合并心肌炎，不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）3級(jí)。根據(jù)患者體質(zhì)量，按照4 mg·kg-1·d-1給藥，當(dāng)日予甲強(qiáng)龍共240 mg沖擊治療，3月4日復(fù)查肌酶（CK 2 690 U/L）及心肌酶譜（肌紅蛋白＞2 000 ng/mL，肌鈣蛋白I 2.35 ng/mL， CK同工酶96 U/L，乳酸脫氫酶634 U/L）顯著下降。肌電圖提示：下肢周圍運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)嚴(yán)重?fù)p害，近端肌群不典型肌源性損害。3月5日，患者突發(fā)黑朦，床邊心電圖提示：重度房室傳導(dǎo)阻滯。急邀心內(nèi)科急會(huì)診，考慮心肌炎導(dǎo)致的重度房室傳導(dǎo)阻滯伴阿斯綜合征發(fā)作，建議急診行臨時(shí)起搏器植入。3月5日予植入臨時(shí)起搏器，后未再出現(xiàn)黑朦癥狀。期間繼續(xù)甲強(qiáng)龍沖擊治療（240 mg持續(xù)5 d），復(fù)查肌酶及心肌酶譜指標(biāo)繼續(xù)下降，病情逐漸好轉(zhuǎn)，見圖1。3月18日停用臨時(shí)起搏器狀態(tài)下復(fù)查24 h動(dòng)態(tài)心電圖未出現(xiàn)重度房室傳導(dǎo)阻滯。3月19日予拆除臨時(shí)起搏器。4月2日復(fù)查肌酶（CK 137 U/L）及心肌酶譜（肌紅蛋白688.6 ng/mL，肌鈣蛋白I 0.235 ng/mL， CK同工酶44 U/L，乳酸脫氫酶304 U/L）指標(biāo)顯著下降，部分指標(biāo)已降至基線附近。4月2日復(fù)查肌電圖情況與3月4日大致相仿。4月8日復(fù)查心臟超聲：左室舒張功能遲緩異常?；颊叱跏技讖?qiáng)龍每日 240 mg沖擊治療5 d后，每5日減80 mg，減至每日40 mg劑量后改甲潑尼龍片口服，每5日減8 mg，減至每日8 mg劑量后長(zhǎng)期維持。4月28日復(fù)查肌酶（CK 74 U/L）及心肌酶譜（肌紅蛋白320 ng/mL，肌鈣蛋白I 0.117 ng/mL，CK同工酶40 U/L，乳酸脫氫酶340 U/L），多數(shù)指標(biāo)已回落至正常基線左右。2021年5月1日患者出院時(shí)，甲潑尼龍片已減量至8 mg，1次/d，患者出院時(shí)偶感胸悶，無頭暈黑朦發(fā)作，下肢酸痛癥狀緩解。

圖1 患者住院期間心肌酶譜主要指標(biāo)變化情況

2 討論

近年來，隨著大量ICIs用于腫瘤的治療，irAEs報(bào)道也隨之增多。常見的irAEs有腹瀉、皮炎、甲狀腺功能減退、肺炎、肝炎、腎上腺功能不全等。關(guān)于免疫相關(guān)性心肌炎的報(bào)道較為少見，美國8個(gè)中心的調(diào)查研究顯示其發(fā)病率為1.14%[1]，中國12家三甲醫(yī)院調(diào)查研究顯示免疫相關(guān)性心肌炎的發(fā)病率為1.05%[2]，PD-1、PDL1、CTLA4抑制劑的心肌炎發(fā)生率分別為0.5%、2.4%、3.3%[1]。免疫相關(guān)性心肌炎的病死率高達(dá)39.7%～50.0%[3-6]，位居所有irAEs的第1位。國外報(bào)道免疫相關(guān)性心肌炎的中位發(fā)生時(shí)間為27d，81%發(fā)生在用藥后3個(gè)月內(nèi)[1]，中國人群免疫相關(guān)性重癥心肌炎中位發(fā)生時(shí)間為38d（2～420）d，81.2%的患者發(fā)生在ICIs用藥的第1～2 次[2]，且出現(xiàn)越早患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越大[6]。免疫相關(guān)性心肌炎患者常見臨床表現(xiàn)有胸悶氣閉、活動(dòng)時(shí)呼吸困難、頭暈、乏力、胸痛、下肢水腫等。大部分患者常伴有肌鈣蛋白、腦利鈉肽、CK同工酶、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶等指標(biāo)的顯著升高和各類心律失常，部分患者甚至出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降。心肌活檢是目前診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床上較少使用。ICIs引起的肌炎較為少見，但嚴(yán)重情況下會(huì)危及生命，PD-1/PDL-1較CTLA4更為多見[7]?；颊呖杀憩F(xiàn)為無力，自近端肢體開始，站立、上臂抬舉、活動(dòng)受限，嚴(yán)重時(shí)可伴有肌痛。

本例患者在接受信迪利單抗注射液治療后1個(gè)月左右出現(xiàn)免疫相關(guān)性肌炎合并心肌炎，CK及肌鈣蛋白I相比于基線顯著抬高。有研究顯示，當(dāng)肌鈣蛋白≥1.5 μg/L時(shí)，發(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加[1]，本例患者初診時(shí)肌鈣蛋白I為4.22 ng/mL，提示發(fā)生MACE風(fēng)險(xiǎn)較高，病情較嚴(yán)重。相關(guān)指南建議，予甲基潑尼松1～4 mg·kg-1·d-1，連續(xù)靜滴3～5 d，后逐漸減量，恢復(fù)基線水平后，繼續(xù)激素治療2～4周[8]。根據(jù)免疫相關(guān)性心肌炎臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[9]，本例患者的分型為G3。于甲潑尼龍治療后，患者心肌損傷標(biāo)志物迅速回落，治療期間患者曾出現(xiàn)1次黑朦，經(jīng)治療后癥狀緩解，患者偶有胸悶，無頭暈黑朦發(fā)作，生活質(zhì)量未降低，體能狀態(tài)未下降。

隨著免疫治療的興起，抗腫瘤治療取得了顯著進(jìn)步，但關(guān)于irAEs的報(bào)道也顯著增多。免疫相關(guān)性心肌炎具有高致死性特點(diǎn)，使用免疫治療前需完善腦鈉肽、心肌酶譜、心電圖、心臟超聲等相關(guān)基線檢查評(píng)估。治療后出現(xiàn)相關(guān)癥狀或指標(biāo)異常時(shí)，早期診斷識(shí)別至關(guān)重要。盡早采取治療干預(yù)對(duì)患者預(yù)后尤為關(guān)鍵，針對(duì)重癥患者有必要盡早開展MDT。