早期營養(yǎng)策略變化對極早產(chǎn)兒宮外生長發(fā)育遲緩發(fā)生率的影響及高危因素分析

鄒靜靜 黃詠欣 龍芳 王俊平

廣東省婦幼保健院新生兒科，廣州 510010

隨著新生兒救治技術(shù)的發(fā)展，極早產(chǎn)兒（＜32 周早產(chǎn)兒）、超早產(chǎn)兒（＜28周早產(chǎn)兒）存活下來的比例大幅度上升。早產(chǎn)兒發(fā)生新生兒宮外生長發(fā)育遲緩（EUGR）的發(fā)生率高于足月兒，發(fā)達國家早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率超過50%［1］，我國報道的早產(chǎn)兒 EUGR 發(fā)生率為 70% 左右［2］。EUGR 嚴(yán)重影響了早產(chǎn)兒生長發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)預(yù)后，也是新生兒科醫(yī)師面臨的重要問題之一。早產(chǎn)兒發(fā)生EUGR 的影響因素很多，其中生后營養(yǎng)策略可以影響早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率，Stevens 等［3］研究顯示不同新生兒重癥監(jiān)護病房中采用的營養(yǎng)策略可以使EUGR發(fā)生率相差5倍。本研究中，廣東省婦幼保健院新生兒科改變營養(yǎng)策略，對極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率的影響因素進行分析，為今后進一步降低EUGR發(fā)生率提供更有效的方法。

資料與方法

1、一般資料

本研究為前瞻觀察性隊列研究，納入2018 年1 月1 日至2019 年12 月31 日在廣東省婦幼保健院產(chǎn)科娩出的胎齡在32 周以下的早產(chǎn)兒，排除先天性畸形，患有嚴(yán)重先天性遺傳代謝性疾病或先天發(fā)育畸形，糾正胎齡未滿35 周即放棄治療出院，臨床資料不完整者。收集這些早產(chǎn)兒的一般臨床資料、腸道內(nèi)外營養(yǎng)情況及并發(fā)癥情況。本研究經(jīng)廣東省婦幼保健院倫理委員會審批通過，且征得家屬同意并簽署知情同意書。

2、相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）EUGR：出院時或矯正胎齡36 周以上體質(zhì)量低于2013 版 Fenton 曲線低于相應(yīng)胎齡的第 10 百分位。（2）貧血：以出生2 周內(nèi)靜脈血紅蛋白（Hb）≤130 g/L，毛細血管Hb≤145 g/L，紅細胞數(shù)＜4.6 ×109/L，紅細胞壓積（HCT）＜0.43；2周后以靜脈血Hb≤100 g/L，毛細血管Hb≤110 g/L為標(biāo)準(zhǔn)作為貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）壞死性小腸結(jié)腸炎：按修正Bell 分期進行診斷和分期。（4）支氣管肺發(fā)育不良：診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2009年新修正的支氣管肺發(fā)育不良診斷標(biāo)準(zhǔn)。（5）敗血癥臨床診斷和確定診斷早發(fā)敗血癥為≤3 日齡，晚發(fā)敗血癥為＞3 日齡。（6）新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒顱內(nèi)出血、膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)第5 版《實用新生兒學(xué)》相關(guān)章節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3、研究方法

廣東省婦幼保健院新生兒科在2019 年參考2013 版中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南［4］及（國外）對原有營養(yǎng)策略進行了以下調(diào)整。（1）靜脈營養(yǎng)中氨基酸開始劑量由1.5 g/（kg·d）更改為2.0 g/（kg·d）；（2）每日增加氨基酸量由0.5 g/（kg·d）更改為1.0 g/（kg·d）；（3）開奶種類的選擇由低卡早產(chǎn)奶（68 kcal/100 ml）或稀釋奶開始喂養(yǎng)改 為 早產(chǎn)奶。2018 年 1 月 1 日 至 2018 年 12 月 31 日出生早產(chǎn)兒使用調(diào)整前營養(yǎng)方案，為對照組；2019 年1 月1 日至2019 年12 月31 日出生早產(chǎn)兒采用新的營養(yǎng)策略，為干預(yù)組。入組早產(chǎn)兒一般資料收集包括：性別、胎齡、出生時體質(zhì)量、母親妊娠期高血壓發(fā)生率、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況、出生窒息史；靜脈營養(yǎng)和腸道內(nèi)喂養(yǎng)情況：住院期間禁食時間、開奶時間、達到全腸道喂養(yǎng)時間［口服熱卡達100～110 kcal/（kg·d）］、住院期間靜脈營養(yǎng)天數(shù)、生后1 周靜脈氨基酸量、住院期間靜脈氨基酸總量、住院1 周靜脈熱卡、住院期間體質(zhì)量增長速度；早產(chǎn)兒并發(fā)癥：新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒支氣管肺發(fā)育不良、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒顱內(nèi)出血、早發(fā)及晚發(fā)新生兒敗血癥、膽汁淤積、新生兒貧血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。比較兩組出生一般情況，腸內(nèi)外營養(yǎng)情況及并發(fā)癥，EUGR 發(fā)生率，早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生高危因素進行分析。

4、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計分析，其中符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。對EUGR 危險因素分析采用多因素logistic 回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般情況

2018 年 1 月 1 日 至 2019 年 12 月 31 日在廣東 省 婦 幼保健院出生的32 周以下早產(chǎn)兒共393 例，其中有出生后即放棄治療死亡的有10 例，按照入選標(biāo)準(zhǔn)排除27 例，最后進入試驗的有356 例，對照組177 例，干預(yù)組179 例。分別對兩組早產(chǎn)兒臨床情況比較，結(jié)果顯示兩組性別、出生體質(zhì)量、剖宮產(chǎn)率、小于胎齡兒率、窒息率、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率、多胎妊娠率、母親妊娠期高血壓率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；干預(yù)組胎齡與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），干預(yù)組胎齡更小。詳見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒臨床情況比較

2、兩組腸道內(nèi)外營養(yǎng)情況比較

干預(yù)組開始腸內(nèi)喂養(yǎng)時間、全腸內(nèi)喂養(yǎng)時間、靜脈營養(yǎng)天數(shù)、恢復(fù)出生體質(zhì)量時間、達到足量腸內(nèi)熱卡時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；干預(yù)組禁食天數(shù)少于對照組，生后1 周氨基酸量和住院期間氨基酸總量、1 周熱卡量、體質(zhì)量增長速度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒住院期間營養(yǎng)情況比較

3、兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥比較

干預(yù)組極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率為69.3%（124/179），低于對照組81.4%（144/177），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組在呼吸機通氣時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組支氣管肺發(fā)育不良、貧血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、顱內(nèi)出血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、膽汁淤積癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；干預(yù)組早產(chǎn)兒早發(fā)敗血癥及晚發(fā)敗血癥發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組早產(chǎn)兒住院期間并發(fā)癥比較

4、EUGR相關(guān)因素分析

分析早產(chǎn)兒發(fā)生EUGR 的高危因素，將兩組早產(chǎn)兒一般情況、營養(yǎng)策略及并發(fā)癥中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量以及可能與EUGR 發(fā)生率相關(guān)的參數(shù)進行多因素logistic 回歸分析，早產(chǎn)兒發(fā)生EUGR 的高危因素為出生體質(zhì)量、營養(yǎng)情況中禁食天數(shù)、住院期間氨基酸總量（均P＜0.05），詳見表4。

表4 356例早產(chǎn)兒EUGR高危因素的多因素logistic回歸分析

討 論

美國新生兒協(xié)作網(wǎng)統(tǒng)計了10 年間（2003 年至2013 年）美 國 EUGR 發(fā) 生 率 由 原 來 的 64.5% 下 降 至 50.3%［5］。2018 年我國山東省的一項多中心研究，超低出生體質(zhì)量兒EUGR 發(fā)生率為78.3%，極低出生體質(zhì)量兒發(fā)生率為60.7%［6］。EUGR在我們新生兒重癥監(jiān)護病房發(fā)病率也很高（81.4%），但改變營養(yǎng)策略后的發(fā)生率下降至69.3%（P＜0.05）。由于早產(chǎn)兒EUGR 的影響因素眾多，我們對兩組極早產(chǎn)兒出生時一般情況、營養(yǎng)情況及并發(fā)癥等方面進行了比較分析。出生時一般情況方面，兩組極早產(chǎn)兒在胎齡、出生體質(zhì)量、性別、是否存在窒息、生產(chǎn)方式、糖皮質(zhì)激素使用等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。腸外營養(yǎng)方面增加氨基酸開始劑量、每日增加量等方式，發(fā)現(xiàn)兩組早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況如生后1 周氨基酸總量、住院攝入氨基酸總量為干預(yù)組高于對照組。干預(yù)組與對照組相比，恢復(fù)出生體質(zhì)量時間更短，體質(zhì)量增長速度更高，出院體質(zhì)量更重。Singhal［7］研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒出生后1 周內(nèi)氨基酸的攝入不足可能會長期影響早產(chǎn)兒生長發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，同樣對降低早產(chǎn)兒EUGR 的發(fā)生有顯著作用，這與我們研究結(jié)果一致。在腸內(nèi)喂養(yǎng)方面有營養(yǎng)指南建議極早產(chǎn)兒早期使用低卡早產(chǎn)奶可以減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，我們研究結(jié)果顯示在開始喂養(yǎng)時間一致的情況下使用低卡早產(chǎn)奶開始喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒達到全腸道足量熱卡及靜脈營養(yǎng)使用時間長于干預(yù)組。在早產(chǎn)兒并發(fā)癥方面，兩組早產(chǎn)兒在呼吸、消化、感染等各大系統(tǒng)疾病如支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎、顱內(nèi)出血、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、貧血等并無區(qū)別，干預(yù)組早發(fā)敗血癥及晚發(fā)敗血癥發(fā)生率高于對照組，考慮為干預(yù)組早產(chǎn)兒母親羊絨炎的比例更高所致。干預(yù)組在早期攝入更大量的氨基酸并未增加該組早產(chǎn)兒膽汁淤積癥的發(fā)病率，在一定范圍內(nèi)增加氨基酸攝入是安全的。

由于EUGR 在早產(chǎn)兒中的發(fā)生率高，且對今后的發(fā)育有著深遠的影響，在我們的研究中也對早產(chǎn)兒EUGR 的影響因素進行了分析，其中胎齡、出生體質(zhì)量、禁食時間、住院期間氨基酸攝入量、體質(zhì)量增長速度這些因素可能會導(dǎo)致EUGR 發(fā)生。Tozzi 等［8］的研究圍生期孕母并發(fā)癥及胎兒發(fā)育情況是生后發(fā)生EUGR 的重要原因之一，對于出生體質(zhì)量、小于胎齡兒EUGR 發(fā)生率遠高于適于胎齡兒（97.8%比64.0%），與我們做的相關(guān)性分析結(jié)果相一致。研究顯示小于32 周的早產(chǎn)兒更易受產(chǎn)前因素影響，32 周以下早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率為71.0%，28 周以下發(fā)生率為79.0%，小于27 周發(fā)生率高達 97.8%［9］。胎齡影響 EUGR 發(fā)生率原因有學(xué)者認為由于EUGR是胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）的延續(xù)且與胎兒的表觀遺傳學(xué)相關(guān)［8］。Gerritsen 等［10］在對早產(chǎn)兒追趕性生長的研究中提示氨基酸和脂肪乳的供給對這一階段的早產(chǎn)兒很重要，氨基酸總量增加對早產(chǎn)兒早期體質(zhì)量增長呈正相關(guān)，且在糾正36 周時，氨基酸攝入多的一組早產(chǎn)兒頭圍高于對照組，頭圍增長是早產(chǎn)兒腦發(fā)育的一個重要指標(biāo)，對這些早產(chǎn)兒頭顱磁共振的檢查也證實了這一點。在從腸外營養(yǎng)到腸內(nèi)營養(yǎng)的過渡階段，應(yīng)特別注意優(yōu)化營養(yǎng)策略，在這個關(guān)鍵時期蛋白質(zhì)和能量供應(yīng)不足，可能會顯著導(dǎo)致出生后生長緩慢，但極早產(chǎn)兒在生后由于易合并呼吸、消化等并發(fā)癥，導(dǎo)致腸內(nèi)營養(yǎng)延遲，而腸外營養(yǎng)通常難以滿足早期生長熱量，且疾病消耗也加重了早產(chǎn)兒的營養(yǎng)不足狀況，Martin 等［11］研究提示盡早進行腸道內(nèi)喂養(yǎng)，減少禁食天數(shù)是避免EUGR 發(fā)生的高危因素，這與我們分析結(jié)果一致。其他影響EUGR 的原因在不同研究中也有別的影響因素，如 Coverston 和 Schwartz［12］研究表明嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病需要長時間呼吸支持是EUGR 的獨立因素之一，并判斷可能與肺部疾病呼吸做功需要消耗大量能量相關(guān)；但我們研究中發(fā)現(xiàn)呼吸機輔助通氣時間以及生后支氣管肺發(fā)育不良與EUGR 發(fā)生并無明顯相關(guān)性，與前者結(jié)論不一致，還需要更多的樣本量進行相關(guān)性分析；Hintz 等［13］研究指出新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎也是影響EUGR 發(fā)生率的高危因素，我們分析結(jié)果提示兩者無明顯相關(guān)，這可能與我們研究納入的新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度與這些研究不同，我們納入了更多輕癥的壞死性小腸結(jié)腸炎，這些結(jié)論尚需更進一步多中心研究數(shù)據(jù)支持。

針對廣東省婦幼保健院新生兒科改進的營養(yǎng)策略能影響極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率，為我們能更優(yōu)化營養(yǎng)策略進一步減少EUGR 發(fā)生率提供臨床研究基礎(chǔ)。對極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生的相關(guān)高危因素分析，從出生情況看胎齡和出生體質(zhì)量對極早產(chǎn)兒EUGR 發(fā)生率的影響，今后改進措施中我們應(yīng)加強新生兒科與產(chǎn)科的合作，針對采取一定措施減少早產(chǎn)，加強圍生期孕婦的營養(yǎng)管理等減少早產(chǎn)兒和宮內(nèi)發(fā)育生長受限的發(fā)生率。生后營養(yǎng)策略制定上盡快建立腸內(nèi)喂養(yǎng)，減少非必要禁食時間，腸外營養(yǎng)補充應(yīng)注意加強氨基酸的供給，監(jiān)測體質(zhì)量增長率，及時調(diào)整營養(yǎng)和喂養(yǎng)方案，在生后追趕生長這一方面制定個體化的營養(yǎng)策略。雖然在調(diào)整營養(yǎng)方案后早產(chǎn)兒EUGR 的發(fā)生率較前下降，但我們的研究仍存在一定的局限性：在進行EUGR 的評估中只使用了體質(zhì)量這一指標(biāo)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，未將身長、頭圍指標(biāo)一同納入，這些指標(biāo)和體質(zhì)量相結(jié)合能更準(zhǔn)確評估早產(chǎn)兒的預(yù)后。而且本研究為單中心的隊列對照研究，缺乏多中心數(shù)據(jù)支持，下一步將展開多中心研究以獲得更多數(shù)據(jù)支持進行營養(yǎng)策略優(yōu)化；對于這部分極早產(chǎn)兒EUGR 隨訪也將在隨后的研究中開展，為出院后EGUR 患兒能早日達到標(biāo)準(zhǔn)生長曲線提供更有效營養(yǎng)策略支持。