缺血預(yù)適應(yīng)在急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄中的應(yīng)用

婁博 馮博

聊城市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，聊城 252000

腦血管疾病中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）發(fā)病率占60%～70%，主要是由血管阻塞、腦血管破裂、椎動(dòng)脈/頸動(dòng)脈狹窄等引起大腦供血不足導(dǎo)致腦組織損傷，其具有較高致死率、致殘率［1-4］。研究顯示AIS動(dòng)脈病變時(shí)肥大細(xì)胞可釋放蛋白酶、炎性因子等，并可促進(jìn)血管生成，進(jìn)而參與顱內(nèi)血管狹窄發(fā)生過程［5］。缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IP）是指采用缺血訓(xùn)練儀對雙上肢進(jìn)行短暫缺血/再灌注治療，以此減輕其他器官或組織缺血/再灌注損傷，可增強(qiáng)機(jī)體抗缺血損傷能力，研究表明IP對急性ST 段抬高型心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈側(cè)肢循環(huán)的形成具一定促進(jìn)作用，并可改善患者預(yù)后［6］。IP 可通過體液通路、免疫反應(yīng)、神經(jīng)通路等保護(hù)腦組織，腦組織缺血狀態(tài)下，IP 可促進(jìn)血管生成相關(guān)基因表達(dá)，減少其血流量，增加血管密度，并可促使腺苷、谷氨酸鹽釋放，抑制神經(jīng)遞質(zhì)興奮性，進(jìn)而減輕腦組織缺血/再灌注損傷［7］。本研究主要探討IP 對AIS 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的治療效果及其可能應(yīng)用價(jià)值，為臨床診療提供參考。

資料與方法

1、一般資料

選取2020年2月至2021年8月聊城市第三人民醫(yī)院收治的105例AIS顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者為研究對象，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組52 例、觀察組53 例。對照組：男33 例、女19 例；年齡 50～70（63.28±2.06）歲；病程 1～2（1.46±0.15）周；卒中部位：內(nèi)囊16 例、基底節(jié)22 例、其他14 例。觀察組：男 30 例、女23 例；年齡 50～71（63.30±2.09）歲；病程1～3（1.52±0.17）周；卒中部位：內(nèi)囊 20 例、基底節(jié) 24 例、其他9例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具可比性。

本研究經(jīng)聊城市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號20200512），所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

2、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合 AIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，且經(jīng) CT 血管造影（CTA）顯示為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；凝血功能正常者；近期未服用抗凝藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死出血轉(zhuǎn)化者；四肢血管缺血性疾病者；嚴(yán)重顱腦外傷者；合并心源性栓塞者；顱內(nèi)感染者。

3、方法

對照組口服阿托伐他汀鈣片（福建東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193043，規(guī)格：10 mg）+阿司匹林腸溶片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153035，規(guī)格：100 mg），阿托伐他汀鈣片用量為20 mg/次，1 次/d，阿司匹林腸溶片用量為100 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療4 周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予IP 治療：患者平臥位/半坐位，采用HMBS-1000A 型缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練儀（北京格美勝達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司）分別套入雙側(cè)上肢，傳導(dǎo)壓力管貼在上臂內(nèi)側(cè)，開啟訓(xùn)練儀，氣囊內(nèi)充入氣體，氣壓為180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），充氣5 min，釋放氣壓，重復(fù)5 次，每次間隔5 min，2次/d，連續(xù)治療4周。

4、觀察指標(biāo)

（1）比較兩組治療效果［9］：顯效：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分相較于治療前減低幅度≥91%，臨床癥狀完全好轉(zhuǎn)；有效：18%≤NIHSS評分減低幅度＜91%，臨床癥狀部分消失；無效：NIHSS 評分減低幅度＜18%，臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)?？傆行剩?）=［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。（2）比較治療前后兩組NIHSS、改良Rankin 量表（mRS）評分：NIHSS 用于評估患者神經(jīng)功能損傷程度，分值越高表明神經(jīng)功能損傷加重［10］；mRS 用于評估患者綜合生活能力，包括無癥狀（1 分）、有癥狀但未見明顯殘障（2 分）、輕度殘障（3 分）、中度殘障（4 分）、重度殘障（5 分）、嚴(yán)重殘障（6 分）［11］。（3）比較治療前后兩組血管彈性指標(biāo)：采用Philips HD7 型彩色多普勒超聲（飛利浦）檢查血管彈性指標(biāo)，包括血管壓力-應(yīng)變彈性系數(shù)（Ep）、順應(yīng)性（AC）、增大指數(shù)（AI）、脈搏波傳導(dǎo)速度（PWVβ）。（4）比較治療前后兩組內(nèi)皮功能指標(biāo)：分別于治療前后采集外周靜脈血5 ml，離心10 min吸取上清（3 500 r/min，離心半徑10 cm），采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測假血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素1（ET-1）水平，采用酶法檢測一氧化氮（NO）水平，武漢艾美捷公司提供vWF、ET-1 檢測試劑盒，上海酶聯(lián)生物提供NO 檢測試劑盒。（5）比較治療前后兩組低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（LRP6）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）變化：ELISA 檢測血清LRP6水平，武漢艾美捷公司提供檢測試劑盒；采用免疫透射比濁法檢測hs-CRP 水平，羅氏制藥公司提供檢測試劑盒；使用GELOGIQ E9 型頸動(dòng)脈超聲儀（美國GE公司）檢測IMT。

5、隨訪

以電話、門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，出院后開始隨訪，時(shí)間為6 個(gè)月，采用格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評估預(yù)后情況：包括恢復(fù)良好、輕度殘疾、重度殘疾、植物狀態(tài)、死亡，計(jì)算預(yù)后良好率［（恢復(fù)良好例數(shù)+輕度殘疾例數(shù)）/總例數(shù)×100%］［12］。

6、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、比較兩組治療效果

對照組顯效17 例、有效25 例、無效10 例；觀察組顯效28 例、有效22 例、無效3 例。觀察組總有效率94.34%（50/53）高于對照組80.77%（42/52）（χ2=4.456，P=0.035）。

2、比較兩組NIHSS、mRS評分

治療前兩組NIHSS、mRS 評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組NIHSS、mRS 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者治療前后NIHSS、mRS評分比較（分，）

表1 兩組急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者治療前后NIHSS、mRS評分比較（分，）

注：對照組口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予缺血預(yù)適應(yīng)治療；NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，mRS為改良Rankin量表；與同組治療前比較，aP＜0.05

mRS 5.11±1.03 5.16±1.07 0.244 0.808 3.02±0.26a 4.03±0.33a 17.438＜0.001時(shí)間治療前例數(shù)53 52治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值53 52 NIHSS 12.24±2.08 12.31±2.19 0.168 0.867 7.16±1.38a 9.49±1.75a 7.583＜0.001

3、比較兩組血管彈性指標(biāo)

治療前兩組血管彈性指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組Ep、AI、PWVβ 降低，AC 升高，且觀察組改變幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者治療前后血管彈性指標(biāo)比較（）

表2 兩組急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者治療前后血管彈性指標(biāo)比較（）

注：對照組口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予缺血預(yù)適應(yīng)治療；Ep為血管壓力-應(yīng)變彈性系數(shù)，AC 為順應(yīng)性，AI為增大指數(shù)，PWVβ為脈搏波傳導(dǎo)速度；與同組治療前比較，aP＜0.05

PWVβ（m/s）6.88±1.08 6.85±1.10 0.141 0.888 4.03±0.38a 5.56±0.85a 11.945＜0.001時(shí)間治療前例數(shù)53 52治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值53 52 Ep（kPa）105.67±25.22 103.74±24.58 0.397 0.692 75.21±11.40a 86.79±18.93a 3.806＜0.001 AC（mm2/kPa）0.82±0.10 0.83±0.13 0.442 0.659 1.37±0.20a 1.08±0.16a 8.195＜0.001 AI（%）15.16±2.05 15.23±2.76 0.148 0.883 9.68±1.02a 12.29±2.09a 8.156＜0.001

4、比較兩組內(nèi)皮功能指標(biāo)

治療前兩組內(nèi)皮功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組vWF、ET-1 低于治療前，NO 水平高于治療前，且觀察組變化幅度優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（）

注：對照組口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予缺血預(yù)適應(yīng)治療；vWF 為假血友病因子，ET-1為內(nèi)皮素1，NO為一氧化氮；與同組治療前比較，aP＜0.05

NO（ng/L）63.21±11.07 62.19±10.73 0.479 0.633 80.19±18.73a 71.03±21.66a 2.319 0.022時(shí)間治療前例數(shù)53 52治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值53 52 vWF（%）96.25±20.83 96.47±21.56 0.053 0.958 67.73±15.76a 82.16±17.38a 4.458＜0.001 ET-1（%）91.78±20.59 90.27±18.92 0.391 0.697 55.49±10.49a 76.18±16.39a 7.719＜0.001

5、比較兩組LRP6、hs-CRP、IMT變化

治療前兩組LRP6、hs-CRP、IMT 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；相較于治療前，治療后兩組LRP6 水平升高，hs-CRP 水平、IMT 降低（均P＜0.05）；與對照組比較，治療后觀察組 LRP6 水平升高，hs-CRP 水平、IMT 降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者治療前后LRP6、hs-CRP、IMT變化比較（）

表4 兩組急性缺血性腦卒中顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者治療前后LRP6、hs-CRP、IMT變化比較（）

注：對照組口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予缺血預(yù)適應(yīng)治療；LRP6 為低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6，hs-CRP 為超敏C-反應(yīng)蛋白，IMT 為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度；與同組治療前比較，aP＜0.05

IMT（mm）2.23±0.43 2.28±0.46 0.576 0.566 1.12±0.21a 1.75±0.38a 10.541＜0.001時(shí)間治療前例數(shù)53 52治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值53 52 LRP6（μg/L）4.62±0.54 4.67±0.65 0.429 0.669 14.88±2.28a 10.19±2.16a 10.817＜0.001 hs-CRP（mg/L）5.96±1.16 5.91±1.07 0.230 0.819 4.16±0.38a 5.33±0.77a 9.902＜0.001

6、比較兩組預(yù)后情況

隨訪6 個(gè)月后，對照組失訪3 例，觀察組失訪4 例。對照組（49 例）恢復(fù)良好22 例、輕度殘疾16 例、重度殘疾5 例、植物狀態(tài)5 例、死亡1 例；觀察組（49 例）恢復(fù)良好29 例、輕度殘疾18 例、重度殘疾1 例、植物狀態(tài)1 例，無死亡病例。觀察組預(yù)后良好率95.92%（47/49）高于對照組77.55%（38/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.184，P=0.007）。

討 論

阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片可用于治療AIS，可改善/恢復(fù)缺血組織的血液循環(huán)，穩(wěn)定血管粥樣病變，改善高血脂癥，調(diào)節(jié)血脂水平，并可抑制血小板聚集［13-16］。但治療周期延長時(shí)患者體內(nèi)形成不同抗體導(dǎo)致治療效果降低。

AIS 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者恢復(fù)血流灌注后可加重神經(jīng)元缺血性損傷，IP可促使腦組織生成內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，其對后續(xù)致死性腦組織損傷可產(chǎn)生一定耐受性，并可促進(jìn)內(nèi)源性遞質(zhì)生成、釋放，激活相關(guān)信號通路，抑制神經(jīng)元凋亡，減小腦組織缺血灶，改善其功能障礙，減輕腦組織損傷［17-19］。研究顯示IP可降低凋亡因子水平，改善神經(jīng)功能，其作用機(jī)制與調(diào)控Notch1 信號通路有關(guān)［20-21］。IP 可減少氧自由基生成量，抑制炎性反應(yīng)，維持NO 含量穩(wěn)定性，減輕缺血/再灌注損傷［22-24］。針對雙側(cè)上肢進(jìn)行IP 安全性較高，上肢局部加壓可引起局部組織缺血、缺氧，激活機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)因子，抵抗腦組織缺血損傷，研究顯示IP可減少炎性因子、氧化應(yīng)激產(chǎn)物釋放量，并可增加腦基底節(jié)/丘腦血流量，減輕腦水腫、缺血損傷［25-27］。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，NIHSS、mRS 評分低于對照組，血管彈性指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組，提示IP 可提高AIS 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄治療效果，改善神經(jīng)功能損傷，提高患者綜合生活能力。這可能是因?yàn)榇竽X缺血/再灌注損傷可影響腦組織氧合功能，促使腦組織損傷，IP可提高腦組織對缺血損傷的耐受性，可調(diào)節(jié)內(nèi)源保護(hù)因子，通過多效能、多靶點(diǎn)方式抵抗腦組織損傷，并可減少神經(jīng)元凋亡數(shù)目，提高神經(jīng)功能。

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞合成/分泌vWF，其水平升高可增加血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；ET-1可調(diào)節(jié)血管縮張功能，減低血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，促進(jìn)血小板聚集；T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多形核蛋白細(xì)胞激活后可生成氧自由基，促進(jìn)NO生成，血管內(nèi)皮功能損傷時(shí)NO水平降低［28］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組vWF、ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組，提示IP可改善患者血管內(nèi)皮功能。分析原因可能為IP可激活機(jī)體自我保護(hù)機(jī)制，并調(diào)節(jié)相關(guān)內(nèi)源性遞質(zhì)水平，調(diào)控部分信號通路表達(dá)，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能障礙。AIS顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄發(fā)生與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，LRP6屬于炎性介質(zhì)，可抑制血管平滑肌細(xì)胞生長/增殖，并可能調(diào)節(jié)Wnt 信號通路，進(jìn)而改善動(dòng)脈狹窄程度［29］。AIS發(fā)生過程中hs-CRP水平升高，并可促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，提高內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)量，促使內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)血管狹窄發(fā)生，同時(shí)hs-CRP可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，進(jìn)一步增加IMT，最終引起血管狹窄，研究表明AIS患者血清hs-CRP水平、IMT均與動(dòng)脈狹窄程度/分支血管數(shù)量/神經(jīng)功能損傷呈正相關(guān)［30］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組LRP6水平高于對照組，hs-CRP水平、IMT低于對照組，提示IP可降低hs-CRP水平，增高LRP6水平，減低IMT，進(jìn)而改善顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，減輕神經(jīng)功能損傷。分析原因可能為IP可調(diào)節(jié)Wnt等炎性信號通路，降低炎性因子水平，通過神經(jīng)、自身反應(yīng)調(diào)節(jié)等糾正內(nèi)皮功能紊亂，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，減緩顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄發(fā)展進(jìn)程。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)觀察組預(yù)后良好率高于對照組，提示IP可改善AIS顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者預(yù)后。分析原因可能為IP可激發(fā)機(jī)體內(nèi)在保護(hù)機(jī)制，對遠(yuǎn)端肢體進(jìn)行缺血刺激可提高患者對缺血/再灌注損傷的耐受力，并可減輕缺血所致腦損傷，改善患者預(yù)后。

綜上所述，IP 可提高AIS 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄治療效果，減緩神經(jīng)功能損傷，提高生活質(zhì)量，改善血管彈性、內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，改善患者預(yù)后情況，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突