有過敏性疾病史兒童接種新型冠狀病毒滅活疫苗后不良事件的病例系列報告

朱燕鳳 常海嶺 馬文潔 王相詩 葛艷玲 馮天行 曾 玫

新型冠狀病毒疫苗(簡稱新冠疫苗)在上市前針對健康兒童的Ⅱ期臨床試驗中，報道接種后引起的超敏反應很少見[1,2]。我國自2021年7月下旬啟動兒童青少年新冠疫苗接種，接種疫苗的安全性仍然是家長擔心的問題，尤其有過敏性疾病史兒童的家長。對于有過敏性疾病史的兒童是否適宜接種新冠疫苗，國家衛(wèi)生健康委員會的接種技術指南、兒科專家共識、疫苗生產企業(yè)的藥品說明書和國外的指南有不同的表述[3-8]。美國指南建議有新冠疫苗非嚴重急性過敏史的兒童謹慎接種后續(xù)劑次，有其他疫苗或藥物非嚴重過敏史或非藥物過敏史的兒童可以接種新冠疫苗；而國家接種技術指南和藥品說明書將新冠疫苗非嚴重急性過敏史列為禁忌證，未明確說明對非疫苗過敏史的兒童是否為禁忌。本文總結復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)疫苗咨詢門診中有過敏性疾病史的兒童接種新冠滅活疫苗后不良反應發(fā)生情況和安全性，為有過敏性疾病史的兒童接種新冠疫苗提供參考。

1 方法

1.1 納入標準 2021年8月12日至2021年12月3日來我院疫苗咨詢門診咨詢新冠疫苗接種的3～17歲兒童和青少年。

1.2 新冠疫苗兒童接種建議 參照我國《新冠病毒疫苗接種技術指南(第1版)》、《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明(2021年版)》特殊健康狀態(tài)兒童接種疫苗的基本原則、美國CDC的新冠疫苗接種指南[3,7,9]，我院疫苗咨詢門診根據(jù)兒童的既往史、目前健康狀態(tài)以及家長咨詢問題進行個體化評估，統(tǒng)一對兒童新冠疫苗接種給出建議。

1.2.1 暫緩接種(組) ①對新冠疫苗的活性成分、非活性成分、生產工藝中使用的物質過敏者，或以前接種同類疫苗時出現(xiàn)過敏者；②既往發(fā)生過疫苗或藥物嚴重過敏反應者(急性過敏反應、累及氣道的血管神經性水腫、呼吸困難等)；③處于過敏性疾病(由于機體免疫系統(tǒng)對環(huán)境中典型無害物質產生的超敏反應性疾病，包括過敏性鼻炎、特應性皮炎、過敏性哮喘、食物過敏和嚴重過敏反應等)的急性發(fā)作期；④處于其他急性期疾病或慢性疾病急性發(fā)作期；⑤近14 d內全身使用強的松或其他等效糖皮質激素≥2 mg ·kg-1·d-1，或體重≥10 kg者強的松≥20 mg·d-1。

1.2.2 推薦接種(組) ①處于過敏性疾病的緩解期(不需要用藥物干預、或局部用藥癥狀控制良好、或口服非糖皮質激素類藥物控制癥狀良好)；②非藥物過敏史(食物、動物

皮屑、花粉、屋塵螨、霉菌)；③特應性體質(懷疑且不明確接觸過敏原而引起蕁麻疹、血管神經性水腫、喘息等過敏表現(xiàn))；④有過敏性疾病家族史。

1.2.3 接種要求 ①到指定疫苗接種機構接種；②接種新冠疫苗后主動向疫苗咨詢門診電話報告接種疫苗日期和28 d內出現(xiàn)的任何癥狀和體征；③若接種新冠疫苗后出現(xiàn)了需要到醫(yī)院就診的癥狀和體征，可到新冠疫苗咨詢門診作進一步評估和處理。

1.3 隨訪 醫(yī)生在兒童接種疫苗后第4天和第28天進行電話隨訪，①接種后72 h內和28 d內是否發(fā)生征集的疫苗接種后不良事件(AEFI) ，包括全身不良反應(11項)：發(fā)熱、皮疹、乏力、頭暈、肌痛、咽痛、咳嗽、流涕、納差、嘔吐、惡心。嚴重不良事件：嚴重過敏反應(過敏性休克、影響氣道通暢的血管神經性水腫、累及黏膜的彌漫性皮疹及其他危急生命的不良反應)，接種部位蜂窩織炎，驚厥，格林巴利綜合征，免疫性血小板減少癥，川崎病，心肌炎或心包炎。②非征集的不良事件：家長主動報告的任何不良事件。③醫(yī)生隨訪記錄在電子病歷系統(tǒng)內作為疫苗的因果關聯(lián)評估的依據(jù)。④咨詢新冠疫苗接種而未上報接種情況的兒童，3個月后電話隨訪問詢是否接種。

1.4 資料收集 疫苗咨詢門診中記錄的性別、年齡、過敏史、既往疾病史、疫苗接種史及其AFEI史、新冠病毒感染史；隨訪記錄征集的AEFI事件或和主動報告的非征集的任何不良事件。

1.5 新冠疫苗的因果關聯(lián)評估 由疫苗咨詢門診醫(yī)生根據(jù)WHO《全球免疫接種后不良事件監(jiān)測手冊》進行AEFI與疫苗的因果關聯(lián)評估[10]，①獲得接種兒童病歷記錄，并核查病歷記錄中接種兒童和AEFI的詳細情況，②確認AEFI發(fā)生之前28 d內只接種過新冠疫苗；③甄別家長主動報告的非征集的癥狀、體征等是否符合臨床診斷；④排除疫苗和接種服務中的不良事件可能、偶合事件(病例中包括了同一地區(qū)、同一年齡組未接種疫苗者)和免疫接種焦慮相關反應。

1.6 統(tǒng)計方法 連續(xù)性變量以xˉ±s表示，離散型變量以數(shù)值表示。通過Fisher精確檢驗或卡方檢驗分析推薦接種組和暫緩接種組的變量，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計分析均由SPSS 21.0(IBM，Armonk，NY，U.S.)完成。

2 結果

2.1 一般情況 符合本文納入標準的接受新冠疫苗接種咨詢的兒童116例，男67例(57.8%)、女49例，年齡3.3～17.9(10.1±3.1)歲，經疫苗咨詢門診個體化評估后推薦接種77例(66.4%，推薦接種組)，暫緩接種39例(暫緩接種組)。表1顯示，推薦接種組和暫緩接種組性別、年齡、過敏性疾病史、其他疫苗或藥物過敏史、非藥物過敏史比例差異均無統(tǒng)計學意義，特應性體質比例差異有統(tǒng)計學意義。

表1 116例接受新冠疫苗接種咨詢的兒童基本特征比較[n(%)]

116例中，①有過敏性疾病史70例(60.3%)，其中25例處于過敏性疾病急性期(特應性皮炎或濕疹19例、過敏性鼻炎或結膜炎3例、哮喘3例)者建議暫緩接種；②11例既往有其他疫苗或藥物過敏史(流感疫苗2例，狂犬病疫苗、流腦疫苗、乙腦疫苗、肺炎球菌疫苗、卡介苗、四聯(lián)疫苗、水痘疫苗各1例，青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物過敏各1例)，其中5例曾因流感疫苗(1例)、狂犬病疫苗(1例)、四聯(lián)疫苗(1例)、水痘疫苗(1例)和青霉素類藥物過敏(1例)出現(xiàn)嚴重不良反應(過敏性休克、喉頭水腫等)，建議暫緩接種；③非藥物過敏史13例(11.2%)，其中5例因食物、動物皮屑、花粉、屋塵螨、霉菌過敏處于急性期，建議暫緩接種；④特應性體質21例(18.1%)，其中3例因患急性疾病(呼吸道感染)建議暫緩接種；⑤1例曾接種1劑新冠疫苗過敏，建議暫緩接種。

家長在疫苗門診咨詢的問題概括為：①接種新冠疫苗是否會增加發(fā)生過敏反應的風險，②是否會誘發(fā)處于穩(wěn)定期的過敏性疾病急性發(fā)作或加重現(xiàn)有的癥狀，③是否會增加發(fā)生其他嚴重不良事件的風險，④接種后是否需要特殊觀察。

2.2 隨訪情況 推薦接種組77例兒童均完成了接種后4 d、28 d和3個月的電話隨訪，暫緩接種組39例均完成了疫苗咨詢門診后3個月電話隨訪。

2.3 新冠疫苗接種情況 推薦接種組77例兒童3次隨訪結果，共有54例兒童(實際接種亞組)接受了101劑次北京科興或國藥中生生產的新型冠狀病毒滅活疫苗(Vero細胞)，其中47例接種了2劑次，7例接種了1劑次。23例兒童未接種新冠疫苗(實際未接種亞組)，兩亞組男性[27例(50.0%)vs14例(60.9%)，P=0.38]、過敏性疾病史[33例(61.1%)vs12例(52.2%)，P=0.47]、其他疫苗或藥物過敏史[4例(7.4%)vs2例(8.7%)，P=0.85]、非藥物過敏史 [4例(7.4%)vs4例(17.4%)，P=0.23]和特應性體質 [13例(24.1%%)vs5例(21.7%)，P=0.82]差異均無統(tǒng)計學意義, 年齡[(10.4±3.0)歲vs(9.0±3.1)歲，P=0.04]差異有統(tǒng)計學意義。

接種后4 d和28 d的電話隨訪未征集到嚴重過敏反應。101次接種中，接種后72 h內18例(17.8%)報告征集的全身不良反應事件，皮疹和咳嗽各5例(5.0%)，流涕4例(4.0%)，納差和發(fā)熱各3例(3.0%)，咽痛2例(2.0%)，乏力、肌痛、惡心、嘔吐各1例(1.0%)，未發(fā)生嚴重不良反應，經新冠疫苗的因果關聯(lián)評估，征集到的10項全身不良反應事件的發(fā)生均在接種后28 d內且僅接種了新冠疫苗，未發(fā)生接種服務不良事件，排除了免疫接種焦慮相關反應，不能排除偶合事件，初步判斷與新冠疫苗接種有因果關聯(lián)。接種后28 d和3個月電話隨訪，未再報告征集的AEFI。

新冠疫苗接種后28 d內家長主動報告5例非征集的不良事件，其中特發(fā)性皮炎或濕疹發(fā)作3例(3.0%)、過敏性鼻炎發(fā)作2例(2.0%)，經新冠疫苗的因果關聯(lián)評估，特發(fā)性皮炎或濕疹發(fā)作、過敏性鼻炎發(fā)作排除接種服務不良事件和免疫接種焦慮相關反應，不能排除偶合事件，初步判斷與新冠疫苗接種無因果關聯(lián)。

新冠疫苗接種后28 d內AEFI發(fā)生率33.3%(18/54)。

3 討論

本研究探討了兒童和青少年人群中廣泛開展新冠病毒滅活疫苗接種時期家長最擔心的疫苗安全性問題。結果顯示，有過敏性疾病史的兒童接種新冠病毒滅活疫苗后28 d內AEFI發(fā)生率為33.3%，高于北京科興疫苗Ⅱb期臨床試驗中健康兒童和青少年中接種后28 d內AEFI發(fā)生率(29.0%)[1]和國藥中生疫苗Ⅱ期臨床試驗中AEFI發(fā)生率(29.8%)[2]，無嚴重不良事件發(fā)生，總體上有過敏性疾病史的兒童經評估后接種新冠滅活疫苗具有良好的安全性，特別是處于緩解期的過敏性疾病、有其他疫苗或藥物非嚴重過敏史、有非藥物過敏史和特應性體質的兒童，接種新冠滅活疫苗是安全的。

國產新冠滅活疫苗在成人和兒童Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗中報道的接種疫苗后過敏反應發(fā)生率為0～2.2%[1, 2, 11-15]。由于大多數(shù)其他疫苗報告的過敏性休克罕見[16]，且上市前臨床試驗排除了既往有嚴重過敏反應的個體，僅國藥中生疫苗在成人Ⅱ期臨床試驗中報道了1例于接種后發(fā)生過敏性休克。而有過敏性疾病史的受種者出現(xiàn)嚴重過敏反應的風險可能高于無過敏性疾病史的受種者[17, 18]，因此不能反映有過敏性疾病史的兒童接種疫苗后的過敏反應發(fā)生情況。本研究對54名有過敏性疾病史的兒童接種新冠滅活疫苗后28 d內進行監(jiān)測；5例(5.0%)主動報告特應性皮炎、濕疹、過敏性鼻炎，不排除偶合事件，無嚴重過敏反應發(fā)生。國產新冠疫苗目前尚無基于大規(guī)模人群的過敏反應的數(shù)據(jù)報道。美國大規(guī)模新冠疫苗接種后的中期監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，輝瑞-拜恩泰科的mRNA疫苗嚴重過敏反應的發(fā)病率為4.8例/百萬劑次，莫德納的mRNA疫苗為5.1例/百萬劑次[19]。Kimberly等[20]報道了在美國醫(yī)務人員中接種新冠mRNA疫苗后，基于醫(yī)務人員在接種疫苗后3 d內主動報告的急性過敏反應發(fā)生率為2.10%，與北京科興疫苗在智利開展的Ⅲ期臨床試驗中報道的過敏反應發(fā)生率(2.2%)相仿[15]。無論是臨床試驗研究還是上市后真實世界的監(jiān)測數(shù)據(jù)，新冠疫苗接種后引起過敏反應不常見。

盡管絕大部分接受咨詢的兒童經過專業(yè)評估沒有嚴格的新冠疫苗接種禁忌證，但是家長的依從性仍然不高，推薦接種組中也有30%(23/77)兒童未完成新冠疫苗接種，暫緩接種組盡管可能已經過了過敏性疾病急性期、疾病急性期和慢性疾病急性發(fā)作期等，也無人在咨詢3個月后主動接種疫苗，這說明家長猶豫仍然是普及新冠疫苗接種的阻礙因素。一方面緣于本土新冠病毒低水平流行，家長為孩子接種疫苗的意愿不高；另一方面對于有過敏性疾病史者接種疫苗有安全性顧慮。國內外已有大量研究和指南關注這一問題，2021年國家兒童免疫規(guī)劃接種程序在特殊兒童疫苗接種原則中明確說明“過敏性體質不是疫苗接種禁忌證”[9]，美國免疫實施咨詢委員會關于新冠疫苗的使用指南也認為青霉素過敏史、非疫苗過敏史、親屬過敏史不是疫苗接種的禁忌證[21]。美國變態(tài)反應、哮喘與免疫學會和歐洲變態(tài)反應與臨床免疫學會建議，只有對新冠疫苗成分過敏，或既往接種新冠疫苗時出現(xiàn)嚴重過敏反應，才是接種新冠疫苗的禁忌證，不包括其他任何過敏原引起的過敏反應[6,8]。Krantz等[22]報道了為159例有首劑新冠mRNA疫苗非嚴重的急性過敏反應者安全接種了第二劑mRNA疫苗，其中20%報告了與第二劑接種相關的急性輕癥自限的過敏癥狀。目前我國新冠疫苗接種技術指南將接種新冠疫苗后的所有急性過敏反應、接種新冠疫苗后的非嚴重過敏反應、既往接種其他疫苗出現(xiàn)嚴重過敏反應列為接種禁忌證。在新冠病毒持續(xù)流行的背景下，建議依據(jù)現(xiàn)有的新冠滅活疫苗安全性數(shù)據(jù)修訂指南的禁忌證，經?？漆t(yī)生評估后謹慎接種，保障有過敏性疾病史的特殊人群安全接種新冠疫苗。此外，需要對這部分兒童接種疫苗的安全性進行更多的數(shù)據(jù)積累和監(jiān)測研究，進行廣泛的科普宣教，從科學的角度來消除家長疑慮。

本文觀察到，處于緩解期的過敏性疾病、有非新冠疫苗的疫苗或藥物非嚴重過敏史、有非藥物過敏史、有過敏性疾病家族史的兒童，接種新冠滅活疫苗是安全的，這仍然需要大規(guī)模兒童人群接種新冠疫苗的AEFI監(jiān)測數(shù)據(jù)進一步評價。美國已開展前瞻性的臨床試驗(NCT04761822)，研究兒童嚴重過敏史或肥大細胞疾病患者接種mRNA疫苗后出現(xiàn)全身過敏反應的風險，以及該風險是否高于無嚴重過敏史或肥大細胞疾病的患者[23]。研究結果將為有嚴重過敏史的兒童能否安全接種新冠疫苗提供較好的證據(jù)。此外，對已報告的AEFI需要進行客觀評估，以確定與疫苗接種是否存在因果關聯(lián)結論，并進一步分析是否是疫苗產品相關反應。希望通過這些努力，推動更新新冠疫苗接種技術指南，在最大限度上保障受種者的接種獲益，同時也為實現(xiàn)群體免疫建立良好的基礎。