• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    伴有MYCN基因擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤133例病例系列報(bào)告

    2022-12-15 02:00:02岳志霞張大偉王希思范洪君簡(jiǎn)冰林伏利兵馬曉莉
    中國(guó)循證兒科雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:骨髓進(jìn)展部位

    趙 倩 岳志霞 蘇 雁 金 眉 張大偉 趙 文 王希思 段 超 范洪君 簡(jiǎn)冰林 于 彤 伏利兵 馬曉莉

    神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)是嬰幼兒最常見(jiàn)的顱外惡性實(shí)體腫瘤,在15歲以下人群中,我國(guó)報(bào)道的上海市兒童NB發(fā)病率為10.1/106,與美國(guó)報(bào)道的10.5/106接近[1,2]。有研究報(bào)道,采用美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)治療方案的Ⅳ期NB患兒的5年總體生存率(OS)為22.2%,5年無(wú)事件生存率(EFS)為11.1%[3]。MYCN基因擴(kuò)增是目前已明確的影響NB患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素,12%~18%的NB患兒伴有MYCN擴(kuò)增,這些患兒普遍診療難度大,容易早期進(jìn)展,預(yù)后差[4]。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)收治的伴有MYCN擴(kuò)增的NB患兒的臨床特征、療效和預(yù)后相關(guān)因素,以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí),改善預(yù)后。

    1 方法

    1.1 倫理和知情同意 本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(IEC-C-028-A10-V.05,編號(hào):2017-k-54v),并獲得所有患兒法定監(jiān)護(hù)人關(guān)于患兒治療方案、各種有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)操作以及作為研究教學(xué)型醫(yī)院的病例數(shù)據(jù)研究的書(shū)面知情同意書(shū)。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 NB診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]伴有典型的臨床和影像學(xué)表現(xiàn),同時(shí)符合以下1項(xiàng),即可確診NB。①腫瘤組織光鏡下獲得明確的病理學(xué)診斷;②骨髓抽吸涂片和活檢發(fā)現(xiàn)特征性神經(jīng)母細(xì)胞,并伴有尿中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物異常升高。

    1.2.2MYCN擴(kuò)增的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]應(yīng)用熒光原位雜交法(FISH)對(duì)患兒的腫瘤組織及伴有骨髓轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移瘤灶進(jìn)行MYCN檢測(cè),將MYCN拷貝數(shù)=2號(hào)染色體數(shù)目定義為陰性,<2號(hào)染色體的5倍為基因獲得,≥2號(hào)染色體的5倍為基因擴(kuò)增。

    1.3 研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下3項(xiàng),①2007年2月1日至2020年1月30日于我院血液腫瘤中心確診NB并規(guī)律治療的連續(xù)病例;②伴有MYCN擴(kuò)增;③年齡<18歲。

    1.4 治療方案 按照國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤危險(xiǎn)度分組(INRG)標(biāo)準(zhǔn),伴MYCN擴(kuò)增的NB患兒均為高危組,按我院NB方案(BCH-NB-2007方案)進(jìn)行治療和療效評(píng)估。治療方案為強(qiáng)誘導(dǎo)化療CAV方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿)和CVP方案(順鉑+依托泊苷)交替、手術(shù)切除(化療開(kāi)始后第64~83天)或局部放射治療、自體外周血造血干細(xì)胞移植(ASCT)及13-順式維A酸維持治療(ASCT后66 d左右開(kāi)始)的多學(xué)科聯(lián)合診治方案,總療程1~1.5年(表1)。ASCT前預(yù)處理方案為卡鉑、依托泊苷聯(lián)合馬法蘭。

    表1 BCH-NB-2007高危組方案

    1.5 療效評(píng)估和相關(guān)定義 每2個(gè)療程后進(jìn)行原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn)移瘤灶的評(píng)估。原發(fā)瘤灶評(píng)估使用INRC(International Neuroblastoma Response Criteria)標(biāo)準(zhǔn)[6]。按照我院NB方案,2次化療間隔為3周,當(dāng)間隔超過(guò)4周,并且除外由于正常手術(shù)或干細(xì)胞采集而導(dǎo)致的化療延誤,定義為化療延遲。診斷1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的死亡定義為早期死亡[7]。

    1.6 隨訪 治療結(jié)束后的第1年每3個(gè)月門(mén)診隨診,第2、3年每4~6個(gè)月門(mén)診隨診,第4、5年每6~12個(gè)月門(mén)診隨診。隨訪終點(diǎn)為進(jìn)展、復(fù)發(fā)或任何原因的死亡。EFS時(shí)間為確診之日起至事件發(fā)生的時(shí)間。事件指患兒疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、失訪、放棄治療、二次腫瘤及死亡。OS指從治療開(kāi)始至任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪的時(shí)間。本研究隨訪資料截取至2021年2月28日。

    1.7 資料收集 采集患兒性別、發(fā)病年齡、原發(fā)瘤灶部位、病理類型、實(shí)驗(yàn)室檢查[LDH、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、1p36、11q23]、治療及預(yù)后。

    1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較;非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(范圍)表示。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示。生存資料采用Kaplan-Meier生存分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料 共納入133例伴有MYCN擴(kuò)增的NB患兒,占同期我院收治NB患兒總數(shù)的12.0%。男82例(61.7%),平均發(fā)病年齡(35.7±9.8)個(gè)月,≥18月齡發(fā)病109例(82.0%)。LDH≥1 500 U·L-1者99例(74.4%),NSE≥100 mg·L-1者126例(94.7%)。1p36缺失58例(43.6%),陰性28例(21.1%),未做47例(35.3%);11q23缺失16例(12.0%),陰性74例(55.6%),未做43例(32.4%)。

    原發(fā)瘤灶部位為腹膜后腎上腺區(qū)129例(97.0%),縱隔4例(3.0%);原發(fā)瘤灶最大徑線≥10 cm者89例(66.9%)。轉(zhuǎn)移部位:遠(yuǎn)處淋巴結(jié)102例(76.7%),骨骼80例(60.2%),骨髓81例(60.9%),肝臟33例(24.8%),中樞24例(18.1%),皮膚11例(8.3%),肺7例(5.3%)。病理類型:NB 64例(48.1%),節(jié)細(xì)胞NB 10例(7.5%),化療后改變/未做59例(44.4%)。

    2.2 治療情況 65例(48.9%)在7個(gè)療程化療后行ASCT,29例(21.8%)在移植前出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,13例(9.8%)因年齡小、體重低未予移植,18例(13.5%)因經(jīng)濟(jì)原因或家長(zhǎng)拒絕未行移植治療,8例(6.0%)接受7個(gè)療程化療后至國(guó)外繼續(xù)免疫治療。87例(65.4%)接受局部15.0~30.6 Gy放療,放療與手術(shù)間隔≥6個(gè)月57例。

    2.3 預(yù)后情況 133例患兒中位隨訪時(shí)間20.2(5.2~108.5)月,早期死亡10例,進(jìn)展復(fù)發(fā)78例,持續(xù)緩解27例,尚處于維持治療期間10例,失訪及放棄治療8例。133例患兒3年OS為(19.7±3.5)%,3年EFS為(19.0±3.6)%(圖1)。

    圖1 MYCN擴(kuò)增NB患兒生存曲線圖

    78例患兒出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,在誘導(dǎo)、鞏固、維持及停藥后進(jìn)展分別有8、20、46和4例。首次進(jìn)展中位時(shí)間為11.3(3~30)月,64例(82.1%)進(jìn)展后死亡,初次進(jìn)展至死亡平均時(shí)間(3.8±0.5)月;14例(17.9%)存活,其中7例(8.9%)尚處于治療中,6例(7.7%)經(jīng)治療達(dá)CR(目前已停藥),1例(1.3%)帶瘤生存。首次進(jìn)展部位以原發(fā)瘤灶、骨髓、中樞及骨骼轉(zhuǎn)移最多見(jiàn),首次進(jìn)展表現(xiàn)為單部位進(jìn)展54例(69.2%),多部位進(jìn)展24例(30.8%)。在進(jìn)展的78例患兒中有16例(20.5%)出現(xiàn)了2次進(jìn)展,2次進(jìn)展平均間隔(5.5±0.7)月,2次進(jìn)展部位仍以原發(fā)瘤灶(7例)、骨髓(7例)及中樞(4例)多見(jiàn)(其中2例為原發(fā)瘤灶及骨髓同時(shí)進(jìn)展)。

    表3 影響MYCN擴(kuò)增NB患兒預(yù)后的單因素分析

    2.4 患兒預(yù)后的影響因素分析 針對(duì)患兒的轉(zhuǎn)移部位和是否伴有1p36或11q23缺失、是否行ASCT等臨床特征進(jìn)行預(yù)后相關(guān)性的單因素分析,表3顯示,伴有骨髓或骨轉(zhuǎn)移,1p36缺失、年齡<18月及未行ASCT治療的患兒預(yù)后不良,3年EFS及OS均較低,中樞轉(zhuǎn)移可降低患兒3年EFS,而對(duì)3年OS無(wú)明顯影響。

    3 討論

    MYCN擴(kuò)增是目前明確的影響NB預(yù)后的重要因素[8],2016年、2017年和2019年國(guó)際COG及INRG協(xié)作組發(fā)表的大宗NB病例研究報(bào)道中,伴有MYCN擴(kuò)增的NB患兒分別占16.3%(1155/7 102)、18.1%(845/4 672)和12.8%(928/7 251)[9-11]。本研究中我院近15年伴有MYCN擴(kuò)增的NB患兒共133例(占同期總NB患兒的12.0%),平均發(fā)病年齡在3歲左右,高發(fā)年齡段為6~54月齡;男女比例為1.6∶ 1,較同期總NB患兒(男∶ 女為1.4∶ 1)在性別分布上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道腎上腺區(qū)的NB較縱隔的NB更容易合并DNA水平的異常,尤其是MYCN的擴(kuò)增[12],而本研究患兒也以腹膜后/腎上腺區(qū)原發(fā)瘤灶更多見(jiàn)。

    目前國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道MYCN擴(kuò)增、1p36缺失均與NB不良結(jié)局顯著相關(guān)[13]。國(guó)際INRG協(xié)作組在2019年發(fā)表的7 102例NB病例研究表明,在伴有MYCN擴(kuò)增的NB患兒中有73%合并1p36缺失,與本研究結(jié)果(67.1%)相符。本研究進(jìn)一步分析了MYCN擴(kuò)增且同時(shí)伴有1p36缺失患兒的預(yù)后,結(jié)果顯示3年OS及EFS均顯著低于1p36陰性患兒,提示MYCN擴(kuò)增與1p36缺失對(duì)NB患兒的預(yù)后影響可能存在協(xié)同作用,具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

    2017年COG大宗病例分析研究中4 672例MYCN擴(kuò)增患兒的5年EFS為48.1%,明顯低于非擴(kuò)增患兒的76.4%[10]。我院既往研究[14]顯示,549例高危NB患兒的5年EFS及OS分別為37.7%和48.9%。而本研究中MYCN擴(kuò)增NB患兒的3年EFS僅為19.0%。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道實(shí)體腫瘤(除外淋巴瘤、白血病的所有惡性腫瘤)的早期死亡率為0.8%[7]。我中心既往研究[7]顯示,總體NB患兒的早期病死率為4.7%,而本研究中伴有MYCN基因擴(kuò)增的NB患兒早期病死率為7.5%。

    本研究NB患兒的生存率低、早期病死率高,除與其高度惡性的生物學(xué)特征有關(guān)外,治療中存在的問(wèn)題不可忽視。NB患兒的規(guī)范化治療需要多學(xué)科聯(lián)合,尤其是高危NB患兒,需要化療、手術(shù)、放療聯(lián)合ASCT等[15]。ASCT是高危NB治療的主要手段之一。在ASCT尚未應(yīng)用于NB患兒的治療時(shí),伴有MYCN擴(kuò)增的NB患兒的5年OS僅為(30±2)%,ASCT作為鞏固治療的手段,使得伴有MYCN擴(kuò)增的NB患兒5年OS升至(43±2)%[11]。另有研究報(bào)道行ASCT的高危NB患兒2年EFS為70%,未行ASCT的NB患兒2年EFS為54%[16]。同時(shí),有文獻(xiàn)報(bào)道[11]串聯(lián)多次的ASCT較單次ASCT的治療效果更顯著。本研究中僅有48.9%的患兒完成ASCT,未行ASCT治療的最主要原因是持續(xù)存在較大腫瘤負(fù)荷或轉(zhuǎn)移病灶。目前關(guān)于ASCT的時(shí)機(jī),達(dá)成共識(shí)的是選擇在化療、手術(shù)結(jié)束后腫瘤負(fù)荷最小時(shí)進(jìn)行[15],MYCN擴(kuò)增患兒的腫瘤負(fù)荷巨大,轉(zhuǎn)移廣泛,均制約了ASCT的進(jìn)行。小部分患兒因發(fā)病年齡小、體重低、移植風(fēng)險(xiǎn)高而未行移植治療,此外,經(jīng)濟(jì)等因素仍限制國(guó)內(nèi)患兒的移植治療,但隨著醫(yī)療改革的發(fā)展,這部分因素已逐漸被消除。

    盡管本組患兒總體預(yù)后差,但早期治療反應(yīng)尚滿意,僅8例患兒在誘導(dǎo)期間出現(xiàn)了腫瘤進(jìn)展,提示早期的強(qiáng)化療可有效地控制腫瘤負(fù)荷。既往我院研究也顯示MYCN擴(kuò)增的NB患兒早期治療反應(yīng)良好[17]。就本研究患兒出現(xiàn)進(jìn)展復(fù)發(fā)的情況而言,主要發(fā)生于鞏固及維持治療期間,進(jìn)展部位以原發(fā)瘤灶、骨髓、骨骼為主,其他還包括中樞、肝臟、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、肺等。但相對(duì)于鞏固治療期間進(jìn)展的病例,維持治療期間中樞進(jìn)展復(fù)發(fā)的比例明顯升高。所以,就進(jìn)展部位而言,隨著治療的延長(zhǎng),原發(fā)瘤灶進(jìn)展比例逐漸下降,而骨髓、中樞等轉(zhuǎn)移部位的進(jìn)展復(fù)發(fā)比例逐漸升高,故伴有MYCN擴(kuò)增的患兒在疾病評(píng)估過(guò)程中,除需密切關(guān)注原發(fā)瘤灶,治療中對(duì)轉(zhuǎn)移部位的監(jiān)測(cè)也非常重要。此外,NB的標(biāo)準(zhǔn)療法中加入免疫療法可提高治療效果,包括單克隆抗體、過(guò)繼細(xì)胞治療及免疫治療等。有研究表明,靶向藥物尤其是GD2抗體在NB患兒治療中的應(yīng)用,使NB患兒的生存率得以提升[18]。然而,NB的很多免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在局部和全身發(fā)揮作用,所以單一的靶向藥物治療可能作用有限,在未來(lái)聯(lián)合免疫療法同時(shí)針對(duì)不同的細(xì)胞類型或針對(duì)多種不同的免疫機(jī)制可能是一種更有效的方法,值得進(jìn)一步研究。

    猜你喜歡
    骨髓進(jìn)展部位
    Ancient stone tools were found
    每個(gè)女孩都有不允許別人觸碰的隱私部位
    每個(gè)女孩都有不允許別人觸碰的隱私部位
    Micro-SPECT/CT應(yīng)用進(jìn)展
    分析當(dāng)歸中不同部位有效化學(xué)成分
    宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療中骨髓抑制與骨髓照射劑量體積的關(guān)系
    贊美骨髓
    文苑(2018年18期)2018-11-08 11:12:42
    五個(gè)部位冬天尤其要保暖
    骨髓穿刺涂片聯(lián)合骨髓活檢切片在骨髓增生異常綜合征診斷中的應(yīng)用
    寄生胎的診治進(jìn)展
    午夜福利视频在线观看免费| 亚洲伊人色综图| 中国三级夫妇交换| 边亲边吃奶的免费视频| 天堂中文最新版在线下载| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产探花极品一区二区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 9色porny在线观看| www.熟女人妻精品国产| 久久ye,这里只有精品| 搡老乐熟女国产| 国产成人av激情在线播放| 国产综合精华液| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲国产欧美网| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲综合色网址| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 精品一区在线观看国产| 日韩中字成人| 成人国产麻豆网| 欧美最新免费一区二区三区| 人人妻人人澡人人看| 亚洲国产精品一区三区| 丝袜脚勾引网站| 精品亚洲成国产av| 色网站视频免费| 一区在线观看完整版| 欧美另类一区| 国产精品免费视频内射| 精品视频人人做人人爽| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲欧洲国产日韩| 制服人妻中文乱码| 免费黄色在线免费观看| 18+在线观看网站| av.在线天堂| 国产熟女午夜一区二区三区| 日本av手机在线免费观看| 亚洲精品第二区| 亚洲第一av免费看| 色94色欧美一区二区| 日本色播在线视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲国产精品999| 成人毛片a级毛片在线播放| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 亚洲精品日本国产第一区| 97在线人人人人妻| 国产欧美亚洲国产| 一区在线观看完整版| 青春草亚洲视频在线观看| av女优亚洲男人天堂| 国产深夜福利视频在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 男女免费视频国产| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 一级片免费观看大全| 免费高清在线观看日韩| 五月开心婷婷网| 国产免费现黄频在线看| 亚洲国产看品久久| 精品亚洲成国产av| 18禁观看日本| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| videossex国产| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲人成电影观看| 高清视频免费观看一区二区| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 免费观看无遮挡的男女| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产精品偷伦视频观看了| 男女下面插进去视频免费观看| 一级片免费观看大全| 欧美日韩视频精品一区| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 99久久中文字幕三级久久日本| √禁漫天堂资源中文www| 日韩成人av中文字幕在线观看| 性少妇av在线| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲一区中文字幕在线| 又黄又粗又硬又大视频| 飞空精品影院首页| 蜜桃在线观看..| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩中字成人| 国产精品欧美亚洲77777| 国产综合精华液| 日韩免费高清中文字幕av| 国产精品免费视频内射| 国产日韩欧美视频二区| 日本91视频免费播放| 国产xxxxx性猛交| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产在线视频一区二区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 欧美日韩精品成人综合77777| 日韩av免费高清视频| 久久精品国产综合久久久| 婷婷色综合www| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久这里有精品视频免费| 伦理电影大哥的女人| 看十八女毛片水多多多| 免费观看在线日韩| 一区二区三区精品91| 精品午夜福利在线看| 丰满乱子伦码专区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 三级国产精品片| 国产深夜福利视频在线观看| 十八禁高潮呻吟视频| 99国产精品免费福利视频| 国产成人精品久久二区二区91 | 91精品伊人久久大香线蕉| av国产久精品久网站免费入址| 五月天丁香电影| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产亚洲一区二区精品| 国产在线一区二区三区精| kizo精华| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲av免费高清在线观看| 一级黄片播放器| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品不卡视频一区二区| 国产熟女欧美一区二区| 一级,二级,三级黄色视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲成人手机| 亚洲精品中文字幕在线视频| 老熟女久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲精品美女久久av网站| 成年人免费黄色播放视频| 国产乱来视频区| 精品亚洲成a人片在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品国产乱码久久久久久男人| 中文天堂在线官网| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲色图综合在线观看| 久久久久精品性色| av网站在线播放免费| 制服诱惑二区| 午夜激情久久久久久久| 亚洲国产精品一区三区| 午夜激情av网站| 十八禁高潮呻吟视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品国产av在线观看| 国产成人精品无人区| 日韩大片免费观看网站| 午夜福利视频精品| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲国产精品999| 亚洲av中文av极速乱| 国产极品粉嫩免费观看在线| 少妇人妻 视频| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久国产一区二区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 日本午夜av视频| 超色免费av| 精品福利永久在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 日韩一本色道免费dvd| 日本黄色日本黄色录像| 精品一品国产午夜福利视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产不卡av网站在线观看| h视频一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产精品一区二区在线观看99| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲国产日韩一区二区| 97精品久久久久久久久久精品| 在线观看www视频免费| 精品一区二区三卡| 国产精品av久久久久免费| 国产福利在线免费观看视频| 国产精品免费视频内射| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美国产精品va在线观看不卡| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 黑人猛操日本美女一级片| av国产精品久久久久影院| 性色avwww在线观看| 成人二区视频| av视频免费观看在线观看| 麻豆av在线久日| 精品久久蜜臀av无| 看免费av毛片| 一级黄片播放器| 丁香六月天网| 老司机影院毛片| 亚洲av.av天堂| 国产免费一区二区三区四区乱码| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产成人精品在线电影| 国产精品成人在线| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久午夜福利片| 国产精品久久久久久精品古装| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲美女视频黄频| 91精品国产国语对白视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 成人毛片a级毛片在线播放| 日本午夜av视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 亚洲图色成人| 国产精品一区二区在线观看99| 日韩制服骚丝袜av| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| av卡一久久| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久精品国产亚洲av天美| 色播在线永久视频| 日日爽夜夜爽网站| 婷婷色av中文字幕| 老女人水多毛片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品久久久久久精品电影小说| 乱人伦中国视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲色图综合在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 美女高潮到喷水免费观看| 日韩精品有码人妻一区| 久久97久久精品| 自线自在国产av| 国产精品一区二区在线观看99| 最新中文字幕久久久久| 啦啦啦在线免费观看视频4| 欧美成人午夜免费资源| 久久国产精品大桥未久av| 国产精品人妻久久久影院| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 少妇精品久久久久久久| 国产成人精品无人区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产片特级美女逼逼视频| 免费黄频网站在线观看国产| 国产欧美亚洲国产| 只有这里有精品99| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 午夜福利,免费看| 久久精品国产自在天天线| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 丝袜喷水一区| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 免费在线观看完整版高清| 亚洲av成人精品一二三区| 我要看黄色一级片免费的| 国产淫语在线视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产黄色视频一区二区在线观看| videos熟女内射| 高清视频免费观看一区二区| av免费观看日本| 91精品国产国语对白视频| 如何舔出高潮| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产日韩欧美视频二区| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲一区中文字幕在线| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲综合色网址| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久精品国产亚洲av高清一级| 成人漫画全彩无遮挡| 熟妇人妻不卡中文字幕| 男的添女的下面高潮视频| 成人漫画全彩无遮挡| 18禁观看日本| 成人亚洲欧美一区二区av| 日本wwww免费看| a级毛片黄视频| 成年av动漫网址| 老汉色av国产亚洲站长工具| 美女国产视频在线观看| 久久 成人 亚洲| 午夜激情av网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 免费高清在线观看日韩| 美女国产视频在线观看| 亚洲国产最新在线播放| www.自偷自拍.com| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 99热网站在线观看| www日本在线高清视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 男女边摸边吃奶| 久久久久久久精品精品| 久久人人97超碰香蕉20202| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 精品久久蜜臀av无| 欧美成人午夜精品| 久久久久精品人妻al黑| 老鸭窝网址在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 丝袜喷水一区| 国产一区二区三区综合在线观看| 永久网站在线| freevideosex欧美| 人人妻人人澡人人看| 一级片'在线观看视频| 我的亚洲天堂| 日韩 亚洲 欧美在线| 波多野结衣av一区二区av| 欧美日本中文国产一区发布| 1024视频免费在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 男男h啪啪无遮挡| 国产日韩欧美视频二区| 精品人妻在线不人妻| 丝袜美腿诱惑在线| 日韩中字成人| 精品少妇内射三级| 成年动漫av网址| av福利片在线| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久久久国产网址| 一级片'在线观看视频| 久久久久久久国产电影| 香蕉丝袜av| 欧美另类一区| 秋霞在线观看毛片| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 性少妇av在线| 三级国产精品片| 亚洲av电影在线进入| 有码 亚洲区| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久人妻熟女aⅴ| av在线播放精品| 考比视频在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 在线天堂最新版资源| 青春草亚洲视频在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 男女下面插进去视频免费观看| 天堂8中文在线网| 亚洲第一av免费看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产成人免费无遮挡视频| 伊人久久国产一区二区| 亚洲成人av在线免费| 欧美国产精品一级二级三级| 久热久热在线精品观看| 国产精品av久久久久免费| 91久久精品国产一区二区三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲熟女精品中文字幕| 丝袜美足系列| 亚洲图色成人| 亚洲精品aⅴ在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久久久久大尺度免费视频| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 久久久久久久大尺度免费视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 熟妇人妻不卡中文字幕| 男女免费视频国产| 国产成人免费无遮挡视频| 18禁国产床啪视频网站| 免费观看a级毛片全部| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲av电影在线进入| 人人澡人人妻人| 一区二区日韩欧美中文字幕| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 免费看av在线观看网站| a级毛片在线看网站| 国精品久久久久久国模美| 国产免费又黄又爽又色| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲男人天堂网一区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久久久网色| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 在线观看免费视频网站a站| 人人妻人人澡人人看| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产成人精品无人区| 亚洲国产最新在线播放| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 多毛熟女@视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产国语露脸激情在线看| 欧美xxⅹ黑人| 久久久亚洲精品成人影院| 久久韩国三级中文字幕| 久久久欧美国产精品| 一级片'在线观看视频| 亚洲伊人色综图| 成人黄色视频免费在线看| 欧美日韩av久久| 亚洲第一区二区三区不卡| 午夜福利影视在线免费观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久久国产一区二区| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 免费观看a级毛片全部| 国产日韩欧美视频二区| 成人毛片60女人毛片免费| 色播在线永久视频| 捣出白浆h1v1| 亚洲国产精品一区三区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 99九九在线精品视频| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品一区二区在线不卡| 国产xxxxx性猛交| 亚洲av.av天堂| 久久精品国产亚洲av天美| 婷婷色综合大香蕉| 日韩一区二区三区影片| 精品福利永久在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 美女高潮到喷水免费观看| 久久热在线av| 老女人水多毛片| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 男女啪啪激烈高潮av片| 婷婷色综合www| 亚洲成色77777| 国产av国产精品国产| 蜜桃在线观看..| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲第一av免费看| 99久久中文字幕三级久久日本| 老熟女久久久| 国产极品粉嫩免费观看在线| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品国产三级国产专区5o| 满18在线观看网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 亚洲男人天堂网一区| 国产亚洲最大av| 国产av一区二区精品久久| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 性少妇av在线| av在线老鸭窝| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产成人精品在线电影| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产精品一国产av| 丝袜喷水一区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 90打野战视频偷拍视频| 水蜜桃什么品种好| 精品国产乱码久久久久久小说| 91成人精品电影| av一本久久久久| av有码第一页| 老司机亚洲免费影院| 超色免费av| 国产在线一区二区三区精| 国产精品免费大片| 免费大片黄手机在线观看| av电影中文网址| 亚洲精品视频女| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产精品免费大片| 成年人免费黄色播放视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美日韩成人在线一区二区| av在线app专区| 激情五月婷婷亚洲| 五月开心婷婷网| 国产片特级美女逼逼视频| 国产精品一国产av| 欧美精品高潮呻吟av久久| 精品第一国产精品| 熟女电影av网| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品国产一区二区久久| 成年动漫av网址| av国产精品久久久久影院| 永久网站在线| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲精品一二三| av卡一久久| 日韩一本色道免费dvd| 国产精品蜜桃在线观看| 久久久久视频综合| 黄片小视频在线播放| 久久午夜福利片| 亚洲一区二区三区欧美精品| 99久久人妻综合| 免费av中文字幕在线| av有码第一页| 亚洲欧美一区二区三区国产| 精品国产一区二区久久| 午夜免费男女啪啪视频观看| 精品少妇内射三级| 1024视频免费在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 青春草亚洲视频在线观看| 国产精品av久久久久免费| 亚洲三区欧美一区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜福利影视在线免费观看| 中文欧美无线码| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品少妇久久久久久888优播| 国产免费福利视频在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 2018国产大陆天天弄谢| 性高湖久久久久久久久免费观看| 97精品久久久久久久久久精品| 国产一区二区在线观看av| 热99久久久久精品小说推荐| 一级毛片我不卡| 成人手机av| 亚洲第一av免费看| 日日爽夜夜爽网站| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲国产精品国产精品| 欧美精品av麻豆av| 亚洲成人av在线免费| 韩国高清视频一区二区三区| 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久久久视频综合| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 丝袜脚勾引网站| 日本wwww免费看| 1024香蕉在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 五月伊人婷婷丁香| 精品人妻在线不人妻| 99九九在线精品视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产又爽黄色视频| av在线播放精品| 一级片免费观看大全| 十八禁高潮呻吟视频| 男女国产视频网站| 亚洲成人av在线免费| 久久久久久免费高清国产稀缺| 啦啦啦在线观看免费高清www| 五月开心婷婷网| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 免费在线观看完整版高清| 老司机亚洲免费影院| 日韩精品有码人妻一区| 日韩在线高清观看一区二区三区| 精品久久久精品久久久| 一区在线观看完整版| 午夜免费观看性视频| 性色avwww在线观看| 一区在线观看完整版| 两个人免费观看高清视频| 精品久久久精品久久久| 成人黄色视频免费在线看| 日韩欧美一区视频在线观看| 精品少妇内射三级| 久久99蜜桃精品久久| 日本欧美视频一区| 精品少妇内射三级| 国产精品偷伦视频观看了| 美女中出高潮动态图| 男男h啪啪无遮挡| 免费高清在线观看视频在线观看| 免费少妇av软件| 热re99久久国产66热| 中文欧美无线码| 午夜福利乱码中文字幕| videossex国产|