左西孟旦聯(lián)合托伐普坦應(yīng)用于PHD難治性HF的有效性及安全性

張瑞芳

（武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院, 湖北 武漢 430000)

0 引言

肺源性心臟病（Pulmonary heart disease，PHD）為內(nèi)科常見(jiàn)的危急重癥，其中75%患者在疾病晚期會(huì)合并難治性心力衰竭（Heart Failure，HF）；難治性HF是指經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療、消除誘發(fā)因素和疾病的并發(fā)癥后，仍然不能有效改善臨床癥狀，甚至有時(shí)病情還會(huì)進(jìn)一步惡化，是HF的終末階段；難治性HF常合并心源性惡病質(zhì)，需反復(fù)住院，死亡率高[1-2]。目前難治性HF主要治療方式包括增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力、減輕體內(nèi)容量負(fù)荷、改善心功能。

近年來(lái)，新型鈣增敏劑左西孟旦在HF的治療上積累了豐富的循證依據(jù)，與傳統(tǒng)正性肌力藥相比，左西孟旦在改善HF癥狀、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、改善低灌注等方面具有優(yōu)勢(shì)。而托伐普坦在利尿的同時(shí)，不會(huì)引起電解質(zhì)丟失，對(duì)頑固性水腫或低鈉血癥患者療效顯著。本研究以2020年01月至2021年01月就診于我院的80例肺心病難治性心衰患者為研究對(duì)象，探討左西孟旦聯(lián)合托伐普坦治療PHD難治性HF的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年01月至2021年01月就診于我院的PHD難治性HF患者80例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：PHD診斷參考2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]、HF診斷參考2018年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[2]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者心功能處于Ⅲ~Ⅳ級(jí)；②伴低鈉血癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎功能不全等疾病；②既往接受機(jī)械治療，如植入心臟起搏器等；③其他原因引起的HF；④?chē)?yán)重心律失常和嚴(yán)重感染；⑤合并惡性腫瘤；⑥其他不能配合治療的情況

應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各40例。其中，試驗(yàn)組男性19例，女性21例；年齡63~75歲，平均（65.55±3.54）歲；對(duì)照組男性20例，女性20例；年齡62~75歲，平均（65.43±3.28）歲。試驗(yàn)組與對(duì)照組患者一般資料具有一致性（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組：控制液體攝入量（<2L/d），吸氧，根據(jù)患者入組時(shí)基本病情，給予常規(guī)抗心衰治療方案：西地蘭、呋塞米或托拉塞米等袢利尿劑、ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）等。

試驗(yàn)組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，參考患者血壓，確定左西孟旦注射液初始劑量，并以0.1~0.2μg/(kg·min)的速率靜脈泵入24h；托伐普坦片15mg qd口服，為期1周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后的臨床癥狀及體征（包括：呼吸困難、肺部濕啰音、下肢水腫）；治療前后分別抽取外周靜脈血5mL，用于檢測(cè)血漿白蛋白(ALB)、血清鈉(Na+)、血清鉀（K+）、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）及N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）；治療前后分別應(yīng)用測(cè)量超聲下左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平。

出院后3個(gè)月進(jìn)行門(mén)診隨訪，檢測(cè)肝功能、腎功能、電解質(zhì)、LVEF，并記錄不良事件（包括：心力衰竭再住院、惡性心律失常、心源性死亡等）的發(fā)生情況。

1.4 療效觀察

依據(jù)患者臨床癥狀及心功能改善情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[4]。

顯效：心功能改善2級(jí)及以上，咳嗽、發(fā)紺、水腫消失或顯著改善，頸靜脈怒張消退，肺部濕啰音消失或顯著減輕；

有效：心功能改善1級(jí)，治療后上述各臨床表現(xiàn)較前有所好轉(zhuǎn)，肺部濕啰音有所減輕；

無(wú)效：心功能無(wú)改善甚至惡化，治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)改善甚至加重，肺部濕啰音未見(jiàn)減輕甚至增加。

總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。所有參數(shù)均進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者臨床癥狀比較

治療前，對(duì)照組與試驗(yàn)組心功能分級(jí)、肺部濕啰音、下肢水腫之間比較，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，試驗(yàn)組患者心功能分級(jí)、肺部濕啰音、下肢水腫與對(duì)照組相比較均有所改善，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者療效觀察顯示，試驗(yàn)組總有效率（85.0%）明顯高于對(duì)照組（62.5%），組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后臨床癥狀及評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

2.2 治療前后兩組肝腎功能、電解質(zhì)水平比較

治療前，兩組患者ALB、Na+、K+、BUN、Scr、NT-pro BNP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組ALB、Na+、K+、NT-pro BNP水平較對(duì)照組明顯改善，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）；BUN、Scr水平較對(duì)照組有所改善，但比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 治療前后兩組LVEF水平比較

治療前，兩組患者超聲多普勒下LVEF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組超聲多普勒下LVEF水平較對(duì)照組明顯升高，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.4 兩組患者出院后安全性評(píng)價(jià)比較

對(duì)兩組患者出院后3個(gè)月進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)比較，患者肝腎功能組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組心功能分級(jí)、電解質(zhì)、超聲多普勒下LVEF水平較對(duì)照組明顯改善，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）；不良事件發(fā)生率較對(duì)照組明顯下降，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者出院后安全性評(píng)價(jià)比較

3 討論

難治性HF主要表現(xiàn)為機(jī)體容量負(fù)荷增加和組織灌注不足，因此，臨床上最有效的基礎(chǔ)治療方法為控制液體潴留——利尿劑。然而，在傳統(tǒng)治療中，長(zhǎng)期大量使用袢利尿劑，臨床上常見(jiàn)低血壓、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，甚至還會(huì)引起劑量-反應(yīng)曲線下移，導(dǎo)致治療效果逐漸減低[5]。此外，難治性HF常伴隨神經(jīng)內(nèi)分泌激活，而袢利尿劑又具有激活RAAS系統(tǒng)的作用，二者之間相互影響，可引起腎功能惡化[6]?，F(xiàn)階段，臨床亟待新的治療方案來(lái)解決上述問(wèn)題。

左西孟旦獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，使其在HF的治療上凸顯優(yōu)勢(shì)。其主要通過(guò)增加Ca2+與肌鈣蛋白C的結(jié)合穩(wěn)定性發(fā)揮強(qiáng)心作用，不增加心肌耗氧量，不易誘發(fā)惡性心律失常[7-9]。同時(shí)，左西孟旦通過(guò)介導(dǎo)ATP敏感型K+通道，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞K+外流，發(fā)揮舒張血管功能[10-11]，降低后負(fù)荷，改善心力衰竭癥狀。值得注意的是，左西孟旦對(duì)血管的舒張作用同時(shí)也限制了其在重度HF伴低血壓患者中的應(yīng)用。LIDO研究顯示與多巴酚丁胺組相比，左西孟旦組24 h血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率、隨訪6個(gè)月生存率顯著增加，而心絞痛、心律失常等不良事件的發(fā)生率明顯減低[12]。隨后的REVIVE-Ⅱ和SURVIVE研究則顯示，雖然左西孟旦未在所有類(lèi)型心衰中都達(dá)到了預(yù)期效果，但對(duì)失代償性低輸出量HF患者仍然是較好的選擇[13-14]。此外，左西孟旦在改善腎臟循環(huán)方面具有優(yōu)勢(shì)，這是基于其降低血管阻力，開(kāi)放ATP敏感的K+通道的作用，從而可以選擇性擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈，改善腎臟血液灌流[15]。因此，左西孟旦在臨床上具有更好的獲益性和安全性。

托伐普坦為新型選擇性AVP V2受體拮抗劑，通過(guò)與AVP V2受體的結(jié)合，阻斷水的重吸收，減少細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間多余水分，維持血管內(nèi)容量的穩(wěn)定性，從而起到增加尿量、消腫、減重、改善心臟容量負(fù)荷、保護(hù)腎臟的作用。托伐普坦既不減少循環(huán)血容量，又不降低外周血壓，還可以減少心肌做功耗氧，可以說(shuō)是肺動(dòng)脈高壓引起的右心衰的理想治療藥物[16]。托伐普坦排水不排鈉，避免了對(duì)RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)的刺激作用，還可以增加有效腎血流量，對(duì)腎功能起到有益的輔助作用[17]。QUEST研究顯示，與安慰劑組相比，托伐普坦組體重顯著降低，頸靜脈怒張和肝腫大也具有明顯改善[18]。另一項(xiàng)研究則顯示，與對(duì)照組相比，托伐普坦組入院后24 h和48 h的尿量均顯著升高，腎功能惡化的發(fā)生率明顯降低，提示托伐普坦對(duì)于伴有腎功能衰竭HF患者安全有效[19]。因此，目前推薦托伐普坦用于治療充血性HF、傳統(tǒng)利尿劑效果欠佳、嚴(yán)重低鈉血癥及伴有腎功能損害者。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合托伐普坦治療PHD難治性HF臨床療效確切，在改善臨床癥狀、維持電解質(zhì)平衡、改善心臟功能方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)，預(yù)后良好。同時(shí)，兩藥聯(lián)合治療可以有效降低不良事件的發(fā)生。然而，本研究也存在觀察樣本量較少、地域和時(shí)間上受限制等局限性，需要通過(guò)更大更大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，以為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。