自修復天然高分子水凝膠的研究進展

曲劍波，車煥潔，李 靜，徐建春，祝曉云，徐炳政，王曉娟

(1.中國石油大學（華東）化學化工學院，山東青島 266580; 2. 青島科海健堂生物有限公司，山東青島 266000)

20 世紀60 年代，人們發(fā)現(xiàn)了水凝膠并將其加以生產(chǎn)和應(yīng)用。水凝膠是一種以水為分散介質(zhì)的三維交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)體系[1]，具有優(yōu)異的吸水、保水性以及模擬天然細胞外基質(zhì)特性等[2]優(yōu)異的理化性質(zhì)，在日用化工、組織工程、生物醫(yī)學和傳感等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用[3,4]。各種天然和合成的聚合物均可以通過物理纏結(jié)或共價交聯(lián)來形成水凝膠[5]，即天然高分子水凝膠和合成高分子水凝膠。天然高分子水凝膠具備良好的生物安全性和降解性，作為生物醫(yī)學材料有著巨大的應(yīng)用潛力，受到越來越多的關(guān)注[1]。近年來，各種類型的智能水凝膠，如環(huán)境響應(yīng)型、自修復型、自組裝導電型、形狀記憶型及超分子水凝膠等得到了迅速發(fā)展，極大拓展了水凝膠的應(yīng)用領(lǐng)域。通常水凝膠極易受到機械力的變化和化學侵蝕而產(chǎn)生微裂紋，這些裂紋的進一步擴展便會影響到水凝膠結(jié)構(gòu)的完整性，其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)受到破壞，使用壽命和功能受到影響[6]。自修復型水凝膠的出現(xiàn)可以有效解決上述問題，這是一種可以在受到損傷后自動恢復其完整性和自身功能的一類新型水凝膠，通過愈合機制自動響應(yīng)損傷[7]，類似于有機體組織的愈合[8]，有效提升了使用安全性，從而引起了研究者的廣泛興趣和高度關(guān)注。

自修復水凝膠的研究已成為生物醫(yī)學材料領(lǐng)域的研究熱點，人們對新型自修復天然高分子水凝膠的研究正在不斷深入。本文總結(jié)了膠原蛋白、纖維素、殼聚糖以及透明質(zhì)酸4 種自修復天然高分子水凝膠最新的研究進展，包括具有刺激響應(yīng)性特征的自修復水凝膠，并對其未來發(fā)展方向進行了相關(guān)展望，為制備新型自修復水凝膠提供參考。

1 水凝膠自修復機理

利用動態(tài)鍵合成的自修復水凝膠可以通過修復裂紋形狀來恢復破損變形的結(jié)構(gòu)，對水凝膠的結(jié)構(gòu)和功能恢復起著重要作用。目前，根據(jù)是否添加修復劑，自修復方法分為外援型自修復和本征型自修復2 種[9]（Fig.1）。外援型自修復水凝膠是將愈合劑或催化劑以微膠囊、微脈管、空心纖維管等形式包含在水凝膠基質(zhì)中，當使用過程中水凝膠產(chǎn)生裂紋時，愈合劑便從中釋放出來，填充損傷區(qū)域并重新接合裂紋面，但受到微膠囊、微脈管形式以及濃度等限制，外援型自修復水凝膠通常僅適用較小創(chuàng)面的愈合。與之相反，完全依靠聚合物內(nèi)部化學結(jié)構(gòu)的性質(zhì)來實現(xiàn)修復功能的稱為本征型自修復，其依賴于水凝膠自身物理、化學和超分子相互作用來實現(xiàn)愈合過程[10,11]。

Fig.1 Cross-linking mechanism of self-healing hydrogels

此外，根據(jù)是否需要外來的能量或刺激響應(yīng)（水、光、溫度和酸堿度等）來完成修復過程，可以將本征型水凝膠分為非自主自修復水凝膠和自主自修復水凝膠[12]。相應(yīng)地，獲得自修復水凝膠的方法又可以分為化學交聯(lián)（動態(tài)共價鍵）和物理交聯(lián)（非共價鍵）。對于化學交聯(lián)，常見的動態(tài)共價鍵有亞胺鍵、硼酸酯鍵、酰腙鍵、二硫鍵等[10]。一般而言，可逆動態(tài)共價鍵能賦予水凝膠很好的力學強度，但需要施加一定的外部刺激和相應(yīng)的聚合條件[13]。而物理交聯(lián)通常通過動態(tài)非共價鍵實現(xiàn)，例如靜電相互作用、疏水相互作用、主-客體相互作用、結(jié)晶和氫鍵等，可以在沒有任何外部因素的情況下可逆形成和快速重塑[14]。近年來，自修復水凝膠因其具有自主修復損傷、保持結(jié)構(gòu)和性能完整性、長期使用功能穩(wěn)定等獨特優(yōu)點而備受關(guān)注[15]，更多研究者開始進行了相關(guān)自修復水凝膠的探索。

2 自修復天然高分子水凝膠

目前文獻報道的天然高分子水凝膠材料主要包括膠原蛋白、明膠、葡聚糖、纖維素、木質(zhì)素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、海藻酸鈉、瓜爾膠等，研究者們以它們?yōu)榛闹苽淞艘幌盗芯哂凶孕迯凸δ艿奶烊桓叻肿铀z，下面主要介紹有代表性的膠原蛋白、纖維素、殼聚糖和透明質(zhì)酸4 類自修復水凝膠。

2.1 膠原蛋白自修復水凝膠

膠原蛋白是一種存在于皮膚和軟骨中的常見天然纖維蛋白，其基本結(jié)構(gòu)是由3 條多肽鏈互相纏繞形成的螺旋狀纖維，是細胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白[16]。膠原蛋白具有良好的生物相容性、高親水性和低免疫原性等特點[17]，可以促進細胞黏附和增殖，加速傷口愈合，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學材料領(lǐng)域。

Zhang 等[18]通過高碘酸鈉氧化瓜爾膠得到雙醛改性的瓜爾膠（DAGG），DAGG 可以與膠原蛋白上的氨基交聯(lián)形成動態(tài)席夫堿，為了增強水凝膠的自愈性能，作者還在該體系中加入了硼砂，因為硼酸根離子可以與瓜爾膠/膠原蛋白分子鏈上的羥基形成二醇-硼酸酯鍵，進一步支持水凝膠的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，交聯(lián)機制如Fig.2 所示。這種膠原基水凝膠顯示出了良好的可注射性、熱穩(wěn)定性和快速自愈能力（3 min），且其組織再生能力優(yōu)越，可以作為傷口敷料應(yīng)用于組織工程中。在此體系的基礎(chǔ)上，Zhang等[19]加入了聚N-異丙基丙烯酰胺、氧化石墨烯和硼砂制備了新型膠原基多功能水凝膠，拉伸性能大幅度提高，可拉伸至原始長度的50 倍，同時增加了熱響應(yīng)、導電和近紅外敏感等特性，在近紅外光的照射下，水凝膠可以在600 s 內(nèi)從15 ℃升高至38.2～47.6 ℃，可用作光熱療法中的傷口敷料，通過提高局部溫度對細菌造成熱破壞，在無創(chuàng)腫瘤治療領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用潛力。

Fig.2 Construction mechanism of collagen-guar gum hydrogel, involving imine linkages, diol-borate ester bonds and supramolecular interactions[18]

Chen 等[20]使用醛基官能化的氧化葡聚糖作為大分子交聯(lián)劑來增強膠原蛋白水凝膠的強度。利用席夫堿反應(yīng)得到的膠原蛋白（Col）/氧化葡聚糖（DAD）水凝膠比原始純膠原蛋白水凝膠機械強度增加接近20 倍，從Fig.3 中也可以看出，當Col/DAD比值為（50/50）時，斷裂強度可進一步提高到(32.5 ±1.6) kPa，顯示出更好的熱穩(wěn)定性和自修復性。Lei等[21]通過將單寧酸（TA）和類人膠原蛋白（HLC）加入到聚乙烯醇和硼砂體系中，通過動態(tài)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)來制備自修復導電復合水凝膠。硼砂作為交聯(lián)劑且提供了離子導體，使水凝膠具有良好導電性，該水凝膠的電導率處于皮膚電導率的范圍內(nèi)（1×10?5～0.26 S/m），并且HLC 和TA 賦予水凝膠較好的抗菌、止血、抗炎和細胞增殖等特性。這種水凝膠具有良好的力學強度（彈性模量高達104Pa）和自修復性（30 min），當外界皮膚受到損傷時，可以保持水凝膠的完整性和導電性，確保傷口處細胞信號的連續(xù)性和穩(wěn)定性。結(jié)合電刺激，可以有效地促進細胞間信號傳遞和外部電流傳遞，從而促進細胞遷移、增殖和傷口愈合，有望成為一種新型深度傷口創(chuàng)面的治療材料。

Fig.3 (a) Digital photo of pristine Col hydrogel and Col/DAD hydrogel subjected to compression by 100 g mass; (b)representative stress ?compression curve of the Col/DAD hydrogel (Col/DAD = 50/50, [Col] = 9 mg/mL). Inset is the comparison of the breaking compressive strength of the hydrogels with different Col/DAD ratios([Col]=6 mg/mL)[20]

明膠是膠原蛋白在高溫作用下的變性產(chǎn)物，具有高溫溶解、低溫成膠的特性，所得的水凝膠通常力學性能較差，限制了其應(yīng)用領(lǐng)域。因此，大多將明膠進行改性或通過交聯(lián)等來提高其力學性能。Banerjee 等[22]利用氧化海藻酸鹽、明膠和硼砂反應(yīng)生成可逆硼酸酯鍵和席夫堿鍵，制備得到一種可注射的快速自修復水凝膠。在硼砂溶液的存在下，其可以在30 s 內(nèi)迅速成膠，且該水凝膠所能承受的破裂壓力為(70±3) mmHg，完全可以承受骨關(guān)節(jié)在運動或靜止條件下的壓力，同時具有良好的生物相容性，可以促進小鼠軟骨細胞的附著、遷移和增殖，用于骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)治療。

2.2 纖維素自修復水凝膠

纖維素是自然界中最豐富的可再生生物資源，作為一種由葡萄糖組成的大分子多糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性和高強度等優(yōu)異的物理特征，但因溶解性相對較差[23]而限制了其應(yīng)用領(lǐng)域。羧甲基纖維素（CMC）[24]是纖維素的一種衍生物，其分子主鏈上有大量的羧基和羥基，親水性強，具有更好的溶解性[25]，因此，羧甲基纖維素比纖維素的應(yīng)用更為廣泛。

Li 等[26]以羧甲基纖維素和多巴胺為原料，通過簡單的一步法同時進行酰胺化和氧化自聚反應(yīng)構(gòu)建了新型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠（Fig.4）。水凝膠內(nèi)的仲酰胺基團（C—N，—NH）與—OH 之間形成的動態(tài)氫鍵使其具有良好的愈合效率（3 h 內(nèi)達到98.37%），同時，多巴胺的加入有效提高了其黏附性（黏附強度可達(427±4) kPa）和導電性，對人體的各種運動都比較敏感（靈敏度系數(shù)GF=4.71），可以有效地傳遞電信號，良好的自愈性解決了傳統(tǒng)水凝膠傳感器中關(guān)鍵的破損問題，作為仿生皮膚和柔性可穿戴電子設(shè)備材料有潛在應(yīng)用。Pang 等[23]開發(fā)了一種導電性的自修復水凝膠，利用羧甲基纖維素和聚丙烯酸的氫鍵作用，以及Al3+和COO-的配位作用構(gòu)成了自修復的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，愈合效率在60 min 內(nèi)達到96.3%。該水凝膠表現(xiàn)出優(yōu)異的力學性能（拉伸強度為249 kPa），且具有較好的靈敏度，可以監(jiān)測人體的細微運動，為纖維素基水凝膠可穿戴傳感器開辟了新的平臺。Deng 等[27]以木質(zhì)素和纖維素為基材制備了多功能自修復水凝膠，其中木質(zhì)素的還原官能團如甲氧基和酚羥基可以將銀離子（Ag+）還原成銀納米顆粒，兩者之間的絡(luò)合作用形成醌/鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，賦予水凝膠良好的抗菌性和重復黏附性。同時，鄰苯二酚結(jié)構(gòu)可以與苯基硼酸修飾的羥丙基纖維素之間形成動態(tài)可逆硼酸酯鍵，構(gòu)建自修復交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。該水凝膠具有良好的抗氧化性，在傷口愈合過程中，可以清除由炎癥產(chǎn)生的大量自由基，清除效率達到92%，有效促進上皮組織再生和膠原沉積，能夠加快金黃色葡萄球菌感染創(chuàng)面的傷口愈合，可作為傷口敷料用于生物醫(yī)學領(lǐng)域。

Fig.4 Design and fabrication of an all-natural interpenetrating network hydrogel

2.3 殼聚糖自修復水凝膠

殼聚糖是天然多糖甲殼素脫除部分乙?；漠a(chǎn)物，含有游離的氨基并呈現(xiàn)雙螺旋結(jié)構(gòu)特征[28]，它是天然多糖中唯一的堿性多糖，具有廣泛的抗菌性能，對真菌、細菌和某些病毒都有一定的抑制作用。殼聚糖水凝膠具有較好的生物相容性和抗菌活性[29]，大多是通過共價鍵或一些疏水締合等非共價相互作用制備，通常作為基因載體、抑菌劑和黏合劑等應(yīng)用在醫(yī)療領(lǐng)域[30]。

Wei 等[30]采用殼聚糖、苯甲醛功能化的聚乙二醇，通過簡單的氨基與醛基反應(yīng)生成席夫堿來制備水凝膠，水凝膠可以在2 h 內(nèi)很好地自愈合。同時，利用席夫堿結(jié)構(gòu)在pH、酶等刺激下會發(fā)生解離的不穩(wěn)定性，可以使負載在水凝膠中的藥物得到快速釋放，作為藥物載體應(yīng)用于生物醫(yī)學領(lǐng)域。Gu 等[31]制備了基于O-羧甲基殼聚糖（O-CMCS）和β-環(huán)糊精的多功能水凝膠傳感器，通過動態(tài)硼酸酯鍵和席夫堿鍵使其具有快速自愈能力，在15 s 內(nèi)愈合率高達97%～103%，且對人體皮膚和器官有良好的黏附性和抗菌性，可用于監(jiān)測人體的細微運動。Li 等[32]利用羧甲基殼聚糖-碳點（CMCS-CQDAG）與氧化葡聚糖反應(yīng)，通過生成的動態(tài)亞胺鍵制備自修復水凝膠，F(xiàn)ig.5 為其簡單的交聯(lián)機理。該水凝膠可以在37 ℃下經(jīng)過3 h 后充分自愈合，且其降解速度緩慢，在pH=5.5 的緩沖溶液中，9 d 后才可以完全降解，有利于細菌感染的長期治療。另外，水凝膠中摻雜的碳點除了提供氨基參與反應(yīng)外，還具有抗炎和促進傷口修復的作用：當被細菌感染時，提供的酸性條件破壞了席夫堿結(jié)構(gòu)，水凝膠解離釋放出碳點，從而抑制生物膜的形成，降低周圍組織的感染。Guo等[33]基于接枝環(huán)糊精的季銨化殼聚糖、接枝金剛烷的季銨化殼聚糖和接枝環(huán)糊精的氧化石墨烯，通過主客體相互作用制備了一系列抗菌、自修復和導電超分子水凝膠。這些超分子水凝膠具有與皮膚相似的導電值（2.60×10?6S/m）和快速自愈行為（14 s），對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和耐多藥細菌等具有很強的抗菌性能，具有良好生物相容性，可以作為全層皮膚修復的創(chuàng)面敷料。

Fig.5 Synthetic route of CMCS/ODex-CQDAG-hydrogel[32]

2.4 透明質(zhì)酸自修復水凝膠

透明質(zhì)酸（HA）是一種酸性黏多糖，結(jié)構(gòu)簡單但相對分子質(zhì)量較大，是天然細胞外基質(zhì)的主要成分之一，可以促進組織再生，具有多種生物學功能[34]。HA 及其水凝膠良好的吸濕性和保水性可以很好地潤滑組織，因而在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，可注射HA 水凝膠作為皮膚創(chuàng)傷的不規(guī)則傷口敷料，能更好地幫助傷口愈合并緩解傷口疼痛，具有良好自修復功能的HA 水凝膠則可以有效延長傷口敷料的使用壽命[35]。

Varghese 等[34]設(shè)計了一種基于動態(tài)可逆酰腙鍵的自修復透明質(zhì)酸水凝膠。通過3-氨基-1,2-丙二醇酰胺化及高碘酸鈉的選擇性氧化，制備了醛改性透明質(zhì)酸，與酰肼修飾的透明質(zhì)酸加以混合，可以在30 s 內(nèi)得到無毒、黏附性較好的水凝膠，且在生理條件下穩(wěn)定性良好，能夠促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-2）的生長，用作BMP-2 蛋白載體促進骨生長增大。Li 等[36]在酸性pH 條件下，利用二醛修飾的透明質(zhì)酸（AHA）與胱胺二鹽酸鹽（Cys）反應(yīng)形成動態(tài)希夫堿，制備了自修復透明質(zhì)酸基水凝膠。該水凝膠在10 min 內(nèi)愈合效率可達到100%，且隨著Cys/AHA 摩爾比的增加，交聯(lián)密度增加，孔徑結(jié)構(gòu)更加致密，成膠速度加快，力學性能提高，在藥物釋放和細胞封裝等領(lǐng)域有潛在應(yīng)用。Yang 等[37]利用巰基修飾的聚（γ-谷氨酸）（γ-PGA-SH）和醛基修飾的透明質(zhì)酸（HA-CHO）制備得到自修復水凝膠（Fig.6），γ-PGASH 中的硫醇與HA-CHO 中的醛基進行巰醛加成反應(yīng)，為水凝膠提供了動態(tài)共價網(wǎng)絡(luò)，使水凝膠具有良好的自愈性與黏附性（黏附強度為12.36 kPa），該水凝膠還具有較好的形狀自適應(yīng)性，可以快速滲入覆蓋不規(guī)則或傾斜的傷口，可用于生物醫(yī)學領(lǐng)域。Liu 等[35]制備了一種新型具有抗菌性能的生物黏附性自修復水凝膠，作者將氧化的透明質(zhì)酸和多巴胺接枝的ε-聚賴氨酸混合，利用辣根過氧化物酶的酶促交聯(lián)和席夫堿交聯(lián)形成雙重網(wǎng)絡(luò)來賦予水凝膠自修復效果。該水凝膠可以在數(shù)秒內(nèi)快速成膠，5 min 內(nèi)愈合，能有效殺死傷口表面的細菌，加速傷口愈合，是一種新型的仿生水凝膠敷料。

Fig.6 (a)Photographs of γ-PGA-SH solution, HA-CHO solution,and γ-PGA-SH/HA-CHO hydrogel;(b)schematic of the γ-PGA/HA- CHO hydrogel crosslinked by thiol- aldehyde addition[37]

3 刺激響應(yīng)性自修復水凝膠

除了自修復功能，研究者們還賦予了水凝膠各種刺激響應(yīng)功能，使其在不同的外界刺激下表現(xiàn)出自修復特性，可用于藥物控制釋放、形狀記憶和分子檢測等[38]。根據(jù)刺激響應(yīng)類別，可分為溫度響應(yīng)性、pH 響應(yīng)性、光響應(yīng)性、電響應(yīng)性、氧化還原響應(yīng)性以及磁響應(yīng)性等多種類型水凝膠[39]。

3.1 溫度響應(yīng)性自修復水凝膠

溫度的變化可以影響化學基團的疏水作用和大分子鏈的氫鍵作用，水凝膠通過體積的變化來響應(yīng)溫度的刺激，改變水凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，導致體積非連續(xù)性變化[40]。聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）是一種具有低臨界溶解溫度（LCST）的溫敏性聚合物[41]，其分子中含有一定比例的親水基團和疏水基團，在不同溫度下表現(xiàn)出不同的溶解度。Deng 等[42]以β-環(huán)糊精（β-CD）、NIPAM、碳納米管和聚吡咯為基質(zhì)，制備了具有熱刺激響應(yīng)性的多功能復合水凝膠，合成路線如Fig.7 所示。NIPAM 中的異丙基在體積相轉(zhuǎn)變溫度時變得疏水，可以與β-CD 通過主客體相互作用形成水凝膠。該水凝膠具有良好的溫度響應(yīng)性、導電性和穩(wěn)定性，可以在1 min 內(nèi)對溫度和近紅外光作出快速的響應(yīng)，在壓力傳感器和電子設(shè)備中有潛在的應(yīng)用。需要注意的是，PNIPAM 的LCST（32 ℃）與人的體溫相差較大，并且NIPAM 單體具有毒性，其聚合后的單體殘留以及聚合物的不可降解性是限制其生物醫(yī)學應(yīng)用的瓶頸，采用溫敏性的聚乙二醇類似物代替PNIPAM 是一個可行的思路[43]。Hao 等[44]利用疏水改性殼聚糖（hm-chitosan）、5-甲基水楊酸（5mS）和十二烷基三甲基溴化銨（DTAB）制備了一種新型熱響應(yīng)自修復水凝膠。DTAB 和5mS 組裝體隨著溫度升高會發(fā)生從囊泡到膠束的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，低溫下（15 ℃）hm-chitosan 上的C12疏水鏈會插入囊泡疏水層中，囊泡在凝膠網(wǎng)絡(luò)中起到了疏水交聯(lián)劑作用；高溫下（55 ℃）5mS 在水溶液中溶解度增加，囊泡變成膠束導致水凝膠變成溶膠。另外，hm-chitosan/DTAB-5mS 水凝膠在1000%應(yīng)變時呈溶膠狀態(tài)，應(yīng)變降至5%時在10 s 內(nèi)便恢復到凝膠狀態(tài)，體現(xiàn)了快速自修復性能。該溫度響應(yīng)性水凝膠通過利用囊泡到膠束的轉(zhuǎn)變來實現(xiàn)自修復，在刺激響應(yīng)性自愈材料的設(shè)計和制備等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用。

Fig.7 (a)Synthesis route of self-healing hydrogel poly(NIPAM-co- β-CD),(b)scheme of preparing conductive self-healing hydrogel poly(NIPAM-co-β-CD)/CNT/PPY[42]

3.2 pH 響應(yīng)性自修復水凝膠

pH 響應(yīng)性水凝膠的溶脹體積可以隨著pH 值的變化而變化，可以作為藥物、細胞和基因的載體，以及組織工程的支架等在醫(yī)學領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[15]。Jiang等[45]設(shè)計合成了由己二酸二酰肼接枝羧乙基纖維素和酮酯接枝聚乙烯醇構(gòu)建的纖維素水凝膠，具有快速的自愈性能、pH 響應(yīng)性和穩(wěn)定性。由于酰腙鍵的可逆性，該水凝膠對pH 較為敏感，在鹽酸處理后完全轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w，加入三甲胺中和鹽酸后，可使其恢復到水凝膠狀態(tài)，且由pH 介導的可逆溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變循環(huán)可持續(xù)7 次以上。Tang 等[46]在聚乙二醇端基和殼寡糖側(cè)基上分別修飾上聚組氨酸（PHIs）和亞氨基二乙酸（IDA），在pH 為中性條件下與Ni2+進行多價配位制備了具有弱酸響應(yīng)的自修復水凝膠（Fig.8）。在弱酸環(huán)境（pH=5.5）下，PHIs-Ni2+-IDA 絡(luò)合結(jié)構(gòu)被破壞，水凝膠會迅速水解，但在中性環(huán)境（pH=7.4）中可以保持良好的形態(tài)，其形狀恢復率為90%。通過調(diào)節(jié)配體PHIs 和IDA 的比例，可以進一步調(diào)控水凝膠的穩(wěn)定性和力學性能，結(jié)合刺激響應(yīng)和動態(tài)自愈的特性，該水凝膠可作為用于藥物控制釋放的載體。pH 響應(yīng)性水凝膠作為局部藥物遞送的生物材料，還存在pH 響應(yīng)速度、藥物釋放速率及釋放位點不理想等問題，需要在pH 應(yīng)答速度和藥物定點釋放方面進一步開展工作。

3.3 光響應(yīng)性自修復水凝膠

光可以原位施加并以特定的量精確傳遞，與其他水凝膠相比具有特殊的優(yōu)勢。Yang 等[47]利用β-環(huán)糊精（β-CD）與環(huán)氧氯丙烷聚合得到β-CD 納米凝膠，將偶氮苯丙烯酰胺包埋于疏水空腔中，制備了含有多個雙鍵的主客體大分子交聯(lián)劑。隨后，丙烯酰胺與大分子交聯(lián)劑共聚得到了光響應(yīng)性自修復水凝膠，反應(yīng)機理如Fig.9 所示。該水凝膠通過主客體相互作用來實現(xiàn)自愈合，其中偶氮苯部分的光異構(gòu)化現(xiàn)象可以改變其與β-CD 的結(jié)合力，從而可以調(diào)節(jié)水凝膠的交聯(lián)密度，進一步影響自愈行為。通過光刺激來控制水凝膠自修復的開關(guān)，其愈合能力可在紫外光下失活，可見光下恢復，拓寬了水凝膠在遠程遙控領(lǐng)域的應(yīng)用。Urban 等[48]利用光化學環(huán)加成、光誘導自由基聚合、光可逆共價鍵的重新排列等方法設(shè)計光控自修復聚合物。凝膠網(wǎng)絡(luò)由氧雜環(huán)己烷取代的殼聚糖前驅(qū)體加入到聚氨酯中組成。當凝膠受到機械破壞時，四元氧雜環(huán)會打開，產(chǎn)生2 個反應(yīng)性末端。在紫外光照射下殼聚糖鏈發(fā)生斷裂，與反應(yīng)性氧雜環(huán)烷端形成交聯(lián)，從而修復凝膠網(wǎng)絡(luò)，能夠在30 min 內(nèi)自行修復，可用于涂層領(lǐng)域。光學敏感性天然高分子水凝膠在光學器件、特種藥物控釋器件等領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用價值。由于制備過程中需要對高分子進行一定的化學修飾，所需步驟較為復雜，對規(guī)模化生產(chǎn)工藝有更高要求，因此具有較大的工藝優(yōu)化空間。

Fig.9 Synthesis of the light-switchable self-healing hydrogel and light-responsivity of the host-guest macro-crosslinke[47]

4 結(jié)論與展望

自修復天然高分子水凝膠具備了天然高分子的生物相容性好、來源豐富、價廉易得且可生物降解等優(yōu)勢，加上其良好的自修復性能，能夠解決傳統(tǒng)水凝膠易裂解破損問題，極大程度延長了水凝膠的使用壽命，為解決水凝膠在實際應(yīng)用中的局限性開辟了新的機會。近年來，研究人員通過在天然高分子水凝膠中引入納米粒子（石墨烯、碳納米管、MXene 等）制備復合水凝膠、構(gòu)建互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以及引入主客體超分子相互作用等方法來進一步提高天然水凝膠的強度和韌性，增強其力學性能，從而擴展了其應(yīng)用領(lǐng)域[1]。與傳統(tǒng)的自修復水凝膠相比，刺激響應(yīng)性自修復水凝膠具備溫度、pH、光等外界環(huán)境的敏感性而引起人們的廣泛關(guān)注，但仍存在一定局限，比如天然高分子自身的微觀結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)在一定程度上限制了水凝膠的刺激響應(yīng)強度、響應(yīng)速率和臨床適應(yīng)性，可以采用天然高分子材料的全新改構(gòu)策略，加強凝膠內(nèi)部有序結(jié)構(gòu)的建立，賦予材料多重刺激響應(yīng)特性，進一步提高刺激響應(yīng)的可控性及敏感性，制備具有多功能、多領(lǐng)域應(yīng)用的智能天然高分子自修復水凝膠。目前，自修復水凝膠領(lǐng)域面臨的一些挑戰(zhàn)包括：1）自修復水凝膠的功能與種類有待豐富；2）水凝膠的力學強度和韌性仍需提高；3）關(guān)于水凝膠自愈性能的評估手段應(yīng)進一步拓展；4）確保水凝膠基質(zhì)中無有毒化學試劑的殘留，進一步提高應(yīng)用安全性。

目前，自修復天然高分子水凝膠雖受到了越來越多研究者的關(guān)注，但仍局限于組織工程、藥物釋放、傷口敷料等生物醫(yī)學領(lǐng)域。未來可進一步豐富水凝膠的功能，結(jié)合光、電、磁刺激響應(yīng)、形狀記憶、導電性和3D 打印等特性，拓寬其在軟智能機器人、仿生電子皮膚、柔性可穿戴電子設(shè)備等創(chuàng)新領(lǐng)域的應(yīng)用，實現(xiàn)水凝膠的智能化、工業(yè)化和商業(yè)化，推動自修復天然高分子水凝膠在生物材料和智能軟材料領(lǐng)域的發(fā)展。