中醫(yī)藥治療酒精性肝病的相關(guān)研究進(jìn)展

潘家姝 喻 曉 邢練軍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脾胃病二科 (上海， 20032)

酒精性肝病(ALD)囊括了一系列由于長期、大量的酒精攝入所致的肝臟疾病，根據(jù)疾病發(fā)展的進(jìn)程以及相應(yīng)的臨床特征、病理生理表現(xiàn)，主要分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及肝纖維化、酒精性肝硬化，嚴(yán)重者可發(fā)展至肝細(xì)胞癌，大致可與中醫(yī)學(xué)的“酒傷”“酒癖”“酒疸”“酒臌”等病證相對應(yīng)。目前ALD尚無確切有效的治療方法，主要以患者禁欲戒酒、營養(yǎng)支持、皮質(zhì)類固醇、乙酮可可堿、肝移植等為主[1]。近年來，許多專家學(xué)者對該病的認(rèn)識逐漸深入，同時也展開了大量的臨床及實驗研究，成果顯著，現(xiàn)試進(jìn)行梳理。

1 中醫(yī)對ALD認(rèn)識

1.1 對“酒傷”的認(rèn)識 中醫(yī)學(xué)所言的“酒傷”是一系列因飲酒不當(dāng)所致疾病的總稱，ALD只是其中的一個分支?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中已有對酒性的相關(guān)論述，如《靈樞·營衛(wèi)生會》中寫道 “酒者熟谷之液也,其氣悍以清”?！熬苽钡陌l(fā)病與中焦脾胃關(guān)系密切，脾胃虛弱之人更易患“酒傷”。濕熱毒邪自口而入，至中焦影響脾胃氣機升降，土壅木郁，傷及肝膽，末期肝、脾、腎同病。同時中后期酒毒也可由內(nèi)及外，損傷形體官竅[2]。

1.2 對ALD發(fā)病的認(rèn)識 來要良等[3]認(rèn)為ALD可從毒邪論治，一方面飲酒過度后，濕熱邪氣可根據(jù)病人的體質(zhì)不同而發(fā)生變化，釀生毒邪，符合毒邪的從化性特點；另一方面，濕熱病邪也可導(dǎo)致肝脾的功能失常，從而導(dǎo)致全身氣血津液的輸布失調(diào)，使得酒邪夾雜他邪為患如痰、濕、熱等，符合毒邪的兼夾性。盧殿強等[4]受“見肝之病,知肝傳脾”所言肝脾病理相關(guān)的理論啟發(fā)，認(rèn)為過飲是ALD發(fā)病的外因，發(fā)病的關(guān)鍵在于脾胃運化功能失常，主要的病理因素為氣滯、血瘀、濕阻。趙鑫等[5]認(rèn)為肺與肝不僅經(jīng)絡(luò)相連、陰陽五行及藏象關(guān)系上相應(yīng)，而且共同與氣血津液的調(diào)控相關(guān)，從肝與肺的緊密聯(lián)系的角度點明了肺在ALD的發(fā)病中也發(fā)揮了一定的作用，強調(diào)了酒氣傷肝亦可及肺。

1.3 對ALD病機演變的認(rèn)識 張慧玲[6]將ALD臨床分為、三個階段,認(rèn)為“酒痞”多為初期，濕熱內(nèi)蘊；漸而發(fā)展至“酒癖”，該階段多氣滯血瘀；最終嚴(yán)重者可至“酒臌”階段，此時正氣虧虛。李丹青等[7]將早期的病機歸納為肝郁脾虛,濕郁互結(jié)，與輕型ALD或酒精性脂肪肝相對應(yīng)；疾病若進(jìn)展為酒精性肝炎或酒精性肝纖維化，其病機則可用濕熱痰阻,氣滯血瘀來加以概括；最終走向肝脾腎同病,氣血水互結(jié)的酒精性肝硬化階段。舒發(fā)明等[8]將伏邪學(xué)說對應(yīng)于ALD的病程中，發(fā)現(xiàn)其中的一致性：ALD早期一般癥狀較輕，較難診斷，與伏邪隱匿潛伏,逾時而發(fā)的特點相似；中、后期正不勝邪,熱(酒)毒、痰濕、氣滯、血瘀多種內(nèi)生伏邪互相影響，共同作用于肝、脾、腎等多臟腑，導(dǎo)致相關(guān)功能失常。

2 中醫(yī)藥治療ALD的臨床研究進(jìn)展

隨著對ALD相關(guān)認(rèn)識的逐漸深入，許多學(xué)者在傳統(tǒng)中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，基于自身的臨床經(jīng)驗及思考，對一些切實有效的臨床專方展開了相關(guān)的臨床研究?，F(xiàn)將多種ALD相關(guān)的肝臟疾病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化及肝硬化的臨床研究進(jìn)行梳理：

2.1 酒精性脂肪肝 劉曉彤等[9]認(rèn)為 “郁”“痰”“瘀”貫穿疾病的始終，因此治療ALD當(dāng)著眼于氣郁這一重要致病因素。越鞠丸是《丹溪心法》中主治六郁的經(jīng)典方劑，根據(jù)“異病同治”的原則將其用于治療60例酒精性脂肪肝(氣郁痰濕型)患者，1～2個療程后治療有效率為85%?！熬瓶蜆贰笔歉蕫燮冀淌谝越饩泼礁鸹ń怩珵榛A(chǔ)化裁而來，在60名診斷為酒精性脂肪肝(肝郁脾虛痰濕證型)患者之間展開臨床觀察，結(jié)果顯示“酒客樂”能明顯降低ALT、AST水平，同時降低血脂、改善肝臟B超影像學(xué)結(jié)果。此外，與多烯磷脂酰膽堿膠囊治療對照相比，“酒客樂”還能夠明顯改善相關(guān)的中醫(yī)證候[10]。肖艷華[11]根據(jù)肝、脾、腎同調(diào)治療酒精性脂肪肝的臨床經(jīng)驗創(chuàng)制清肝降脂湯，將48例符合肝郁脾虛兼肝膽濕熱型酒精性脂肪肝納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機分為兩組，治療組患者采用本方治療，對照組患者采用護(hù)肝片治療，發(fā)現(xiàn)清肝降脂湯不僅能減輕相應(yīng)的臨床癥狀，還能明顯改善患者的肝功能和肝臟影像學(xué)表現(xiàn)。柏崇新[12]在80例脾虛型酒精性脂肪肝患者中開展臨床研究，試驗組和對照組患者均使用谷胱甘肽片，試驗組患者在此基礎(chǔ)上加用健脾化濁湯，3周后對血清三酰甘油、血清總膽固醇及血清游離脂肪酸的濃度進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)試驗組患者上述指標(biāo)顯著低于對照組，提示活血化濁方對于脾虛型酒精性脂肪肝有一定的治療意義。

2.2 酒精性肝炎 薛云龍[13]認(rèn)為治療酒精性肝炎(肝膽濕熱證)當(dāng)以清肝利膽、瀉下通便為治則，因此選用龍膽泄肝湯合小承氣湯進(jìn)行治療，臨床觀察中顯示龍膽瀉肝湯合小承氣湯治療組的療效優(yōu)于肝毒凈對照治療組，同時更有利于肝功能指標(biāo)GGT、AST的恢復(fù)。周國亮等[14,15]總結(jié)了古代醫(yī)家治療黃疸的經(jīng)驗，以八法加以歸納，并根據(jù)其中 “清法”“補法”的思想結(jié)合ALD的病因病機，提出香砂六君子湯合苓桂術(shù)甘湯加減進(jìn)行治療。相關(guān)研究顯示香砂六君子湯合苓桂術(shù)甘湯能顯著改善肝功能ALT、AST、GGT、TBil等指標(biāo)。謝冬梅等[16]認(rèn)為酒精性肝炎階段多以酒毒傷肝、濕熱內(nèi)蘊為主要病機，因此選用枳椇子、虎杖、赤芍、澤瀉等中藥組成解毒復(fù)肝湯，有清熱解毒、利濕化痰、活血化瘀之效。在68例患者的臨床研究中顯示，解毒復(fù)肝湯療效優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿膠囊，能顯著改善AST、ALT和GGT。劉獻(xiàn)忠[17]自擬舒肝解酒湯治療酒精性肝炎，其方重用決明子，再配以郁金、虎杖、柴胡等藥共奏疏泄肝膽之功，臨床療效顯著。敬小華[18]對酒精性肝炎采用小柴胡湯內(nèi)服聯(lián)合肝病治療儀(肝俞、期門、章門、足三里穴)外治的治療方法，在30例患者的臨床觀察中顯示出較好的療效。對照組采用西藥硫普羅寧治療,治療組在對照組基礎(chǔ)上加用小柴胡湯聯(lián)合肝病治療儀治療，結(jié)果顯示該療法臨床治愈率為73.3%，總有效率達(dá)到90.0%，同時肝功能改善程度優(yōu)于對照組。

2.3 酒精性肝纖維化和肝硬化 復(fù)方清化瘀毒方以清化瘀毒，養(yǎng)陰柔肝為法，對于濕熱瘀毒型酒精性肝纖維化有較好的療效，臨床研究顯示清化瘀毒方能夠改善患者的臨床證候，恢復(fù)肝功能ALT、AST、GGT等指標(biāo)，同時充分發(fā)揮抗纖維化的作用，降低血清PCⅢ、HA等肝纖維化指標(biāo)[19]。深圳市中醫(yī)藥肝病科以疏肝散結(jié)，活血化瘀為法自擬柔肝化瘀湯，對30例酒精性肝硬化患者進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果顯示柔肝化瘀湯觀察組在改善肝功能AST、GGT、ALB等相關(guān)指標(biāo)、Child-Pugh 評分、FibroScan 肝臟硬度值(LSM)以及肝臟超聲積分等方面顯著優(yōu)于常規(guī)治療對照組[20]。楊小會等[21]采用理肝丸配合足三里艾灸治療酒精性肝硬化腹水療效顯著，治療后肝功能指標(biāo)(ALT、AST、Alb、TBil、CHE)、凝血功能指標(biāo)(PT、PTA)、腹水量積分、Child-Pugh評分均明顯改善,且明顯優(yōu)于對照組，體現(xiàn)內(nèi)外同治之妙。劉茵等[22]認(rèn)為對于頑固反復(fù)性、程度較重的酒精性肝硬化腹水患者不適宜再選用湯劑內(nèi)服治療，采用芪遂逐水膏穴位敷貼(雙側(cè)足三里、期門、水分)治療療效優(yōu)于單一的西醫(yī)綜合治療，研究結(jié)果顯示與對照組相比，該療法能顯著改善24 h尿量、體重、腹水深度，利于腹水消退并且改善患者肝功能指標(biāo)。

3 中醫(yī)藥治療ALD的實驗研究進(jìn)展

來源于自然的中藥因其多靶點、藥效強、副作用小，在疾病的治療中占重要地位。許多研究都已經(jīng)證實一些中藥單體及其提取物、復(fù)方對ALD發(fā)病的不同環(huán)節(jié)產(chǎn)生效用，可以很好地防治該疾病。另外，一些藥食同源的藥品也可以作為日常保健品共同促進(jìn)健康，增強體質(zhì)?，F(xiàn)從抗氧化抗炎、調(diào)節(jié)腸-肝軸、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激三個角度論述中醫(yī)藥防治ALD的研究進(jìn)展：

3.1 抗氧化抗炎 乙醇所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是ALD發(fā)病的重要因素，與隨之引發(fā)的炎癥細(xì)胞反應(yīng)一起作用于肝實質(zhì)細(xì)胞并造成損傷。其中微粒體、線粒體和過氧化物酶體均可產(chǎn)生活性氧(ROS)，調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)，影響肝臟的脂肪酸氧化。同時,氧化應(yīng)激也可通過作用于非實質(zhì)細(xì)胞而帶來間接的損傷，如肝巨噬細(xì)胞的先天性免疫反應(yīng)、星狀細(xì)胞的致纖維化、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的活化等等，它們對氧化應(yīng)激相關(guān)分子更加敏感[23,24]。

劉澤鑫等[25]研究發(fā)現(xiàn)中藥白首烏的提取物白首烏花多糖不僅具有一定的體外抗氧化能力，在體內(nèi)也能提升肝臟超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物丙二醛(MDA)的含量，同時也可以降低相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，對小鼠酒精性肝損傷起到一定的保護(hù)作用。中藥枸杞芽葉的有效成分被證實可以抑制氧化應(yīng)激相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF1α)和誘導(dǎo)NO合成酶(iNOS)的蛋白表達(dá)，減少氧化應(yīng)激關(guān)鍵蛋白細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)的表達(dá)[26]。CYP2E1在其催化的循環(huán)中可產(chǎn)生ROS，其水平因用乙醇長期處理而升高，是乙醇引起的氧化應(yīng)激和肝損傷的主要誘因[27]。因此，枸杞芽葉通過提升肝臟抗氧化活性、減少肝臟中脂質(zhì)的過氧化發(fā)揮其護(hù)肝之效。劉馨宇[28]發(fā)現(xiàn)蒲公英甾醇除了能抑制CYP2E1、提高谷胱甘肽 (GSH)和SOD水平之外，還能通過提高上游的調(diào)控因子核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)以及其下游的強抗氧化劑血紅素氧合酶1(HO-1)增強氧化防御系統(tǒng)。同時，蒲公英甾醇還能通過調(diào)控核因子-κB (NF-κB)信號通路抑制炎癥反應(yīng)。孫星[29]預(yù)先用丹皮中的有效成分丹皮酚對HepG2細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)丹皮酚能靶向沉默調(diào)節(jié)蛋白1同時調(diào)控Nrf2和NF-κB，起到抗氧化和抗炎的雙重功效。中藥復(fù)方解酒護(hù)肝飲由葛根、藤茶、酵素等配置而成，研究發(fā)現(xiàn)在急性酒精性肝損傷模型中，各劑量組肝組織 SOD、GSH 水平都有所上升，MDA的水平下降，對小鼠肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激起到了一定程度上的緩解作用[30]。 “肝易復(fù)”是由白茅根、山楂、五味子等中藥組方而成的臨床經(jīng)驗方，在體外通過ORAC實驗證明了其抗氧化能力，在模型小鼠體內(nèi)也被證實可以升高相關(guān)抗氧化指標(biāo)的水平[31]。

3.2 調(diào)節(jié)腸-肝軸 腸道與肝臟聯(lián)系緊密，二者通過膽道、門靜脈和體循環(huán)進(jìn)行雙向作用，可形成虛擬的“腸-肝軸”。乙醇濫用引發(fā)腸黏膜炎癥、腸道屏障的紊亂以及腸道菌群組成的改變[32]。當(dāng)腸道的屏障功能被乙醇破壞，腸道的通透性增加時，肝臟自然會受到來自腸道的毒性因子以及細(xì)菌的影響[33]，其中內(nèi)毒素(LPS)通過Toll樣受體4(TLR-4)介導(dǎo)刺激肝臟中的不同細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、趨化因子和活性氧，加劇了酒精對肝臟的損傷。

熊果酸是一種天然化合物，存在于山楂、女貞子、車前草等多種中藥之中。有研究證實，熊果酸的干預(yù)能逆轉(zhuǎn)酒精性肝損傷模型組大鼠的血漿D-乳酸和內(nèi)毒素水平的升高趨勢，并且調(diào)節(jié)腸道菌群使其貼近于正常對照組，證明熊果酸主要通過修復(fù)腸道屏障、抑制內(nèi)毒素的生成及釋放、調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量來發(fā)揮其作用[34]。中藥枳椇子具有解酒毒的功效，研究發(fā)現(xiàn)它的提取物能有效逆轉(zhuǎn)腸-肝軸的紊亂，顯著抑制TLR4信號通路及其下游的炎癥介質(zhì)，恢復(fù)腸上皮屏障功能，激活腸道緊密連接蛋白ZO-1和Occludin的表達(dá)。此外，枳椇子提取物還能豐富腸道菌群的多樣性，減少了潛在的有害細(xì)菌和腸源性內(nèi)毒素的影響[35]。丹皮酚能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，阻止白色念珠菌的過度生長，并抑制真菌介導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞相關(guān)性C型植物血凝素1(Dectin-1)/IL-1β信號通路來改善急性ALD相關(guān)的炎癥損傷[36]。茯苓多糖被證實能夠有效調(diào)節(jié)酒精性脂肪肝小鼠的腸道菌群失調(diào)，改善了慢性乙醇攝入所致的小鼠肝臟炎癥損傷和脂肪堆積[37]。中藥復(fù)方柔肝固腸方由白芍、五味子、澤瀉三味藥組成，可以顯著改善慢性酒精性肝損傷模型組大鼠腸道的通透性，對腸道的黏膜屏障進(jìn)行修復(fù)，提高ZO-1、Occludin蛋白與mRNA水平的表達(dá)，同時黏附連接蛋白β-Catenin和E-Cadherin的蛋白表達(dá)也有所增加，從而改善慢性酒精性肝損傷[38]。

3.3 抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)掌控蛋白質(zhì)的合成，但是在ROS或者乙醇代謝物的刺激下，蛋白質(zhì)的折疊極易出錯，累積而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激[39]。機體可通過UPR響應(yīng)(未折疊蛋白反應(yīng))、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解(ERAD)、細(xì)胞自噬等途徑應(yīng)對應(yīng)激的狀態(tài)，而當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的持續(xù)時間延長、嚴(yán)重程度增加時，自噬過度激活，可導(dǎo)致細(xì)胞自我消化甚至凋亡，進(jìn)一步加重細(xì)胞損傷[40]。陳瀟迪等[41]研究發(fā)現(xiàn)用酒精混合液喂養(yǎng)的Wistar大鼠在肝臟病變的早期雖出現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，但尚處于自我保護(hù)階段。而在酒精的持續(xù)刺激下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激狀態(tài)持續(xù)存在，激活Caspase-12，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞走向了凋亡。

有研究使用姜黃的重要活性成分姜黃素干預(yù)慢性酒精性肝損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素可降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)的表達(dá)水平以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)感受器蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)和肌醇依賴性激酶1α的磷酸化水平，說明姜黃素可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號通路，維護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)來改善小鼠的肝損傷[42]。人參皂苷CK是由人參的主要活性物質(zhì)人參皂苷在體內(nèi)代謝活化后生成的，張宇等[43]發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可以降低GRP78的表達(dá)，抑制酒精性肝損傷大鼠肝細(xì)胞凋亡，改善線粒體結(jié)構(gòu)損傷。賴裕玲[44]以斑馬魚的幼魚構(gòu)建了急性酒精性脂肪肝模型，證實從虎杖分離出的活性成分虎杖苷可以通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因C/EBP同源蛋白和生長停滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白45α,a的過表達(dá)來阻滯肝細(xì)胞的凋亡，緩解肝臟的損傷。茵陳蒿湯是中醫(yī)治療黃疸經(jīng)典方劑，出自張仲景的《傷寒論》，李木松等[45]研究發(fā)現(xiàn)它可以改善肝細(xì)胞凋亡所致的酒精性肝纖維化肝損傷，主要機制是通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，下調(diào)相關(guān)蛋白GRP78、Cleaved-Caspase-12和Cleaved-Caspase-3的表達(dá)。清肝活血方是由柴胡、黃芩、鱉甲等組成的中藥復(fù)方，全方組及其拆方組降低了酒精性肝損傷模型大鼠血清同型半胱氨酸的水平，GRP78及Caspase-3等相關(guān)信號分子的蛋白表達(dá)也顯著降低，證明其可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[46]。

4 小結(jié)

ALD治療的前提是患者自覺禁欲戒酒，顯著減少飲酒量是減少肝硬化進(jìn)展和提高存活率的合理目標(biāo)[47]。隨著對ALD分子機制了解的不斷深入，近些年來也涌現(xiàn)了一些具有潛力的新興治療靶點，包括靶向炎癥、腸-肝軸以及法尼醇X受體等等[48,49],但仍需要相關(guān)研究加以證實。中草藥治療酒精肝療效顯著，能夠通過多個靶點對ALD發(fā)展不同階段產(chǎn)生效用。然而目前的臨床研究大多以基于個人經(jīng)驗的自擬方為主，同時存在樣本量普遍較小、療效評價指標(biāo)較為單一、研究設(shè)計欠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)葐栴}，因此相關(guān)的研究結(jié)論需要更有力的證據(jù)加以證明。在實驗研究方面，目前該領(lǐng)域的一些機制研究的模式非常相似，只是在相同的通路、類似的分子靶點上更換藥物進(jìn)行驗證，缺乏一定的創(chuàng)新性。綜上所述，中醫(yī)藥治療ALD是極具前景的，但仍亟待更加嚴(yán)謹(jǐn)且富有創(chuàng)新的科學(xué)研究來充分發(fā)揮其治療優(yōu)勢。