神經(jīng)元衰老在年齡相關(guān)癡呆發(fā)生發(fā)展中研究現(xiàn)狀與進(jìn)展述評(píng)*

周良學(xué) 周文武

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610041)

衰老是年齡增長(zhǎng)必經(jīng)的生命過(guò)程，機(jī)體的系統(tǒng)器官相繼生理和/或病理變化，整體機(jī)能狀態(tài)逐漸下降，隨之發(fā)生一系列結(jié)構(gòu)和功能的退行性改變。神經(jīng)功能主導(dǎo)人體生命活動(dòng)，癡呆是以認(rèn)知為核心改變的高級(jí)神經(jīng)功能障礙，可出現(xiàn)精神和性格改變，使患者的日常生活能力和社會(huì)適應(yīng)力降低，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。癡呆已成為世界人口老齡化所面臨的亟待解決的問(wèn)題之一?；颊叱松窠?jīng)系統(tǒng)自身功能減退異常，其它系統(tǒng)亦可從多方位和多層面影響神經(jīng)系統(tǒng)?，F(xiàn)代研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變常出現(xiàn)神經(jīng)元代謝物異常沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)與癡呆的病理生理改變息息相關(guān)。因而，癡呆為表現(xiàn)的疾病可涉及神經(jīng)系統(tǒng)多種病變，或者出現(xiàn)共病，盡管其鑒別診斷困難，但影響患者認(rèn)知與行為。此外，對(duì)于衰老與癡呆之間的關(guān)系沒(méi)有明確，機(jī)制也不清楚，導(dǎo)致研究進(jìn)展緩慢。解決這些問(wèn)題的思路之一是明確衰老過(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞的變化特點(diǎn)及壽命。作為神經(jīng)系統(tǒng)最主要的細(xì)胞，神經(jīng)元形態(tài)及功能的動(dòng)態(tài)變化可能是主要方面，但至今懸而未決，以后應(yīng)該是一個(gè)研究的方向和熱點(diǎn)。因此，本文從衰老神經(jīng)元及其微環(huán)境改變方面，述評(píng)年齡相關(guān)癡呆的發(fā)生發(fā)展現(xiàn)狀與進(jìn)展。

1 年齡與癡呆

流行病學(xué)研究報(bào)道顯示，隨著人群生活壽命的延長(zhǎng)，癡呆患者人數(shù)明顯增加，發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而升高[1]。柳葉刀公共衛(wèi)生雜志報(bào)道2019年全球估計(jì)癡呆患者人數(shù)約5740萬(wàn)，預(yù)計(jì)至2050年全球?qū)⒊^(guò)1.5億，女性患病率高于男性[2]。我國(guó)60歲以上人群癡呆患者估計(jì)約1507萬(wàn)，年齡性別調(diào)整后發(fā)病率約6%，部份國(guó)家地區(qū)80歲以上高齡人群發(fā)病率可高達(dá)20%[3-5]。年齡相關(guān)癡呆多數(shù)以60歲以上人群為主，主要以阿爾海默病(Alzheimer disease，AD)和血管性癡呆(Vascular dementia，VD)為主，AD約占總體癡呆人數(shù)三分之二，而其它如額葉癡呆、路易癡呆、帕金森病癡呆(Parkinson disease，PD)等類型約占3%～8%，以上多數(shù)癡呆類型與衰老過(guò)程中神經(jīng)退行變所致的基礎(chǔ)疾病相關(guān)，部分由腫瘤、感染、血管、外傷、積水等其它因素所致。另外，流行病學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)癡呆的發(fā)生發(fā)展與年齡、性別以及家族家族史密切相關(guān)。我們認(rèn)為，上述調(diào)研均忽視了癡呆的另外一個(gè)原因，即特發(fā)性正常壓力腦積水，而且也未對(duì)其臨床表現(xiàn)與AD、VD、PD等常重疊而找尋到明確的特異性標(biāo)志物，容易誤診和漏診，導(dǎo)致錯(cuò)失外科治療的機(jī)會(huì)。女性絕經(jīng)后卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)激活CEBPβ/AEPt通路所致癡呆相關(guān)病理生理改變是性別差異的重要因素[6]。APOE基因多態(tài)性與癡呆，其中APOE4所有基因型可預(yù)測(cè)癡呆進(jìn)展，而其它APOE2/3等位基因相對(duì)具有保護(hù)作用[7]，如APOE3突變體(V236E)與路易體癡呆和AD密切相關(guān)，可減少淀粉樣斑塊聚集[8]。研究者從基因組水平分析癡呆與基因位點(diǎn)多態(tài)性發(fā)現(xiàn)RIMS2、TMEM108、WWOX、APOE等基因可用于癡呆風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)[9-10]?；蚪M和激素在癡呆發(fā)生發(fā)展中的作用遠(yuǎn)未徹底闡釋，有待后續(xù)繼續(xù)深入研究。

2 神經(jīng)元衰老與癡呆

隨著年齡增長(zhǎng)，腦組織開(kāi)始逐漸萎縮，神經(jīng)干細(xì)胞逐漸衰老。衰老神經(jīng)干細(xì)胞在部分神經(jīng)干細(xì)胞亞群中占比明顯增加，成熟神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量減少，活性降低，使神經(jīng)元的更新與補(bǔ)充能力明顯下降[11]。神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元數(shù)量減少和功能下降，細(xì)胞之間突觸連接減少，樹(shù)突密度降低，細(xì)胞間接觸所形成的突觸減少，神經(jīng)元之間信息傳遞障礙導(dǎo)致認(rèn)知衰退[12]，這與癡呆發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。不同部位神經(jīng)元功能異?？膳c不同類型癡呆相關(guān)，如皮質(zhì)神經(jīng)元與老年性癡呆和額葉癡呆相關(guān)，皮質(zhì)下神經(jīng)元與帕金森病癡呆、路易體癡呆相關(guān)，以及混合型神經(jīng)元異常相關(guān)癡呆[13]。盡管那些容易導(dǎo)致或者加速神經(jīng)元衰老的因素或者衰老神經(jīng)元后續(xù)生理、病理功能如何也有部分研究，但相應(yīng)機(jī)制仍不明確。

3 衰老神經(jīng)元代謝變化與癡呆

神經(jīng)元衰老將出現(xiàn)去周期化、線粒體功能異常、大分子結(jié)構(gòu)損傷及分泌型轉(zhuǎn)化等改變，導(dǎo)致基因組受損、能量代謝異常、細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、代謝產(chǎn)物異常聚集、異常分泌等表現(xiàn)，無(wú)法發(fā)揮正常神經(jīng)生理功能?；蚪M完整性是維持神經(jīng)元重要結(jié)構(gòu)與功能的重要因素，在衰老細(xì)胞內(nèi)DNA損傷修復(fù)機(jī)制失衡無(wú)法維持基因組的穩(wěn)定性。這種神經(jīng)元無(wú)法維持正常基因組穩(wěn)定性而出現(xiàn)細(xì)胞異常與神經(jīng)退行疾病密切相關(guān)，如隨著年齡增加，HDAC1減少或丟失將會(huì)出現(xiàn)DNA的8-氧代-鳥(niǎo)嘌呤損傷，這類損傷機(jī)制在AD患者中很常見(jiàn)[14]。

神經(jīng)元衰老后能量代謝及物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，致使細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物異常沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。其中，Tua蛋白和Aβ是癡呆密切相關(guān)的兩個(gè)蛋白。Tua蛋白參與細(xì)胞骨架構(gòu)成維持正常細(xì)胞形態(tài)，衰老神經(jīng)元內(nèi)Tua蛋白異常磷酸化而不能參與細(xì)胞骨架合成，并在細(xì)胞內(nèi)異常聚集和傳遞，使神經(jīng)元突觸纏結(jié)，抑制神經(jīng)元功能，是癡呆形成重要原因[15]。Tua蛋白不僅影響神經(jīng)元功能，若傳遞、聚集至神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，亦可產(chǎn)生毒性作用使其死亡或凋亡，影響神經(jīng)元微環(huán)境[15-16]。Tau蛋白在不同腦葉分布聚集可產(chǎn)生不同神經(jīng)功能異常，可影響記憶、執(zhí)行、視空、言語(yǔ)等高級(jí)認(rèn)知功能[17]。腦淀粉樣蛋白(Aβ)由機(jī)體代謝產(chǎn)生，神經(jīng)元內(nèi)Aβ為外周和神經(jīng)細(xì)胞自身代謝所產(chǎn)生[18]，早期少量蛋白可能不會(huì)出現(xiàn)明顯的功能異常，當(dāng)后期聚集超出神經(jīng)元所能承擔(dān)的負(fù)荷后將會(huì)影響神經(jīng)元功能，患者將會(huì)出現(xiàn)癡呆的表現(xiàn)[19]，但其致病機(jī)制尚不清楚。

4 衰老神經(jīng)元環(huán)境及周圍細(xì)胞與癡呆

神經(jīng)干及神經(jīng)元衰老后細(xì)胞向分泌型轉(zhuǎn)變，細(xì)胞炎性因子、趨化因子等導(dǎo)致細(xì)胞微環(huán)境改變、異常激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及誘導(dǎo)聚集免疫細(xì)胞。它們之間相互作用可產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)或免疫殺傷作用，使神經(jīng)元數(shù)量減少和功能異常，出現(xiàn)認(rèn)知障礙。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為神經(jīng)元周圍環(huán)境中龐大的細(xì)胞群體，參與神經(jīng)連接，對(duì)維持神經(jīng)元功能具有重要作用。然而，在神經(jīng)退行性疾病中星形膠質(zhì)細(xì)胞可被異常激活形成炎性反應(yīng)性細(xì)胞，通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞或異常脂質(zhì)代謝通路產(chǎn)生神經(jīng)毒性或介導(dǎo)免疫殺傷神經(jīng)元[20-21]。少突膠質(zhì)細(xì)胞可參與激活異常星形細(xì)胞和自身代謝，引發(fā)阿爾茨海默病的炎性小體激活和神經(jīng)病理學(xué)改變[22-23]。研究[24]顯示年齡相關(guān)癡呆，外周免疫細(xì)胞可介入干預(yù)神經(jīng)元更新和補(bǔ)充，干細(xì)胞群周圍NK細(xì)胞可隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，其具體聚集機(jī)制尚不清楚，它可通過(guò)炎性介質(zhì)及介導(dǎo)免疫殺傷清除衰老神經(jīng)干細(xì)胞[25]。如海馬神經(jīng)干細(xì)胞周圍有害的NKp46細(xì)胞隨著年齡增加而增加，在衰老過(guò)程中加快了神經(jīng)干細(xì)胞清除，影響了海馬神經(jīng)元的更新發(fā)生[26]。在路易體癡呆(LBD)中中樞神經(jīng)特有CD4+T細(xì)胞群(CXCR4、CD69、TSC22D上調(diào))可參與介導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元死亡[27]。衰老神經(jīng)元與周圍微環(huán)境改變、細(xì)胞間作用機(jī)制尚不清楚，目前研究顯示膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨c慢性炎癥介導(dǎo)免疫清除機(jī)制作用關(guān)鍵。

5 抗衰老與癡呆治療

逆轉(zhuǎn)和延緩細(xì)胞衰老，增強(qiáng)細(xì)胞活性或維持細(xì)胞正?；盍?、改變微環(huán)境間接作用神經(jīng)元、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)等方式維持神經(jīng)元數(shù)量和活力是目前常見(jiàn)的藥物開(kāi)發(fā)研究理論基礎(chǔ)。多數(shù)研究尚處于理論階段，如日本科學(xué)家影山教授從基因組水平使Plagl2表達(dá)和抑制Dyrk1a實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老神經(jīng)干細(xì)胞，促使其分化增殖補(bǔ)充海馬神經(jīng)元可改善認(rèn)知功能[24， 28]。目前臨床癡呆的治療藥物主要以激發(fā)興奮神經(jīng)元為主的膽堿酯酶抑制劑和NMDA抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。Tau蛋白和Aβ清除是目前針對(duì)神經(jīng)退行疾病及相關(guān)癡呆類型藥物開(kāi)發(fā)的重要理論之一[29-30]。研究者以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)化自噬加快蛋白代謝、細(xì)胞間物質(zhì)交換和轉(zhuǎn)運(yùn)清除異常沉積物，實(shí)現(xiàn)癡呆的改變和逆轉(zhuǎn)，多數(shù)研究目前尚處于理論或?qū)嶒?yàn)室階段[31]。抗-tua蛋白藥物對(duì)癡呆治療缺乏療效，而抗Aβ藥物donanemad是近年來(lái)治療早期癡呆和輕度認(rèn)知功能障礙有效藥物[32-33]。目前針對(duì)細(xì)胞衰老TP53與mTor信號(hào)通路相關(guān)藥物在癡呆的臨床應(yīng)用較少。此外，有學(xué)者嘗試通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而調(diào)整部分有益物質(zhì)吸收，進(jìn)而延緩或者逆轉(zhuǎn)癡呆，但備受質(zhì)疑且療效不佳。因而，當(dāng)前及今后研究癡呆預(yù)防、治療、監(jiān)測(cè)的藥物和器械是重要的研究方向和熱點(diǎn)。

6 小結(jié)

衰老與癡呆二者之間因果關(guān)系尚不明確，但從流行病學(xué)看，癡呆的發(fā)病率隨著年齡增加呈遞增趨勢(shì)。臨床實(shí)踐中癡呆早期部分可得有效緩解和控制，癡呆后期往往缺乏有效藥物控制和逆轉(zhuǎn)。輕度認(rèn)知障礙和早期癡呆識(shí)別困難，難以早期診斷得到有效治療，因此診斷和鑒別診斷的標(biāo)志物尤為重要。衰老及抗衰老相關(guān)研究有望揭示癡呆發(fā)生機(jī)制及發(fā)展規(guī)律，以期實(shí)現(xiàn)年齡相關(guān)認(rèn)知功能障礙的早期診治，以及為抗癡呆治療提供科研與臨床的理論基礎(chǔ)，有望為抗癡呆治療研發(fā)新藥，改善癡呆患者自理能力及社會(huì)適應(yīng)力，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。對(duì)特殊類型的癡呆如特發(fā)性正常壓力腦積水，一種可通過(guò)外科治療的腦積水，需要找出有效的臨床、影像、分子生物學(xué)等方面的標(biāo)志物，對(duì)AD、VD、PD等常見(jiàn)疾病的鑒別診斷極其重要，也必將成為研究的熱點(diǎn)。