體外高頻熱療聯(lián)合化療在早中期乳腺癌術(shù)后化療中的應(yīng)用價(jià)值研究

乳腺癌是一種以乳頭溢液、皮膚改變，乳頭與乳暈異常等為特征的乳腺腺體上皮組織的惡性腫瘤。近年來，該病發(fā)病率高，并有逐年增加的趨勢(shì)，尤其是婦女中，已經(jīng)成為危害女性健康的主要原因。乳房并非人體最主要的器官，因此乳腺癌并不致命，但由于腫瘤之間的聯(lián)系比較松散，會(huì)隨著血液和淋巴液的流動(dòng)而轉(zhuǎn)移到全身各處，最常見的就是肺部、骨骼、軟組織，一旦發(fā)生病變，就會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn)[1]。手術(shù)治療是根治本病的最基本方法，術(shù)后化療又成為乳腺癌患者必須接受的現(xiàn)實(shí)，以此使患者獲得較長(zhǎng)的生存期。有研究表明如果僅通過局部治療，而不采用全身輔助化療，由于潛在的微小轉(zhuǎn)移，10%-30%的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者及35%-90%淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者最終將復(fù)發(fā)[2]。因此早期乳腺癌的局部治療加全身綜合治療已經(jīng)成為治療的共識(shí)。高頻熱療采用物理方式，直接作用于病灶部位，對(duì)人體傷害較少，且在治療過程中能夠減少痛苦，有利于患者的治療進(jìn)程。而且，化療聯(lián)合深部熱療治療乳腺癌疾病，對(duì)患者的免疫功能、生活質(zhì)量等均有良好改善效果，且療效更理想。本文探究體外高頻熱療聯(lián)合化療在早中期乳腺癌術(shù)后化療中的應(yīng)用價(jià)值，以為乳腺癌的臨床診療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年4月-2021年1月連續(xù)納入早中期乳腺癌術(shù)后患者80例，早中期乳腺癌切除術(shù)后患者按1∶1比例隨機(jī)分為兩組。其中單純化療組40例，年齡32-54歲，平均年齡（49.5±4.5）歲，卡氏（KPS）功能狀態(tài)評(píng)分76-85分，平均卡氏（80.5±4.5）分，TNM分期系統(tǒng)均為Ⅰ-Ⅲ期，雌激素受體（ER）分為陽性和陰性，40例中呈陽性患者30例，陰性患者10例，以及人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）同樣分為陽性和陰性，其中陽性32例，陰性8例。其中化療聯(lián)合熱療組40例，年齡30-56歲，平均年齡（51.0±5.0）歲，卡氏（KPS）功能狀態(tài)評(píng)分75-85分，平均卡氏（80.0±5.0）分，TNM分期系統(tǒng)均為Ⅰ-Ⅲ期，雌激素受體（ER）分為陽性和陰性，40例中呈陽性患者32例，陰性患者8例，以及人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）同樣分為陽性和陰性，其中陽性35例，陰性5例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者及其家屬均知曉本次研究并簽字。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)許可。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲，患者一般狀況評(píng)分（Karnofsky評(píng)分法）：KPS≥60分；病理類型：浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌，TNM分期為Ⅰ期（合并存在復(fù)發(fā)高危因素）、Ⅱ期、Ⅲ期；治療前影像學(xué)復(fù)查均未見腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移；患者乳腺癌腫瘤HER2基因擴(kuò)增陽性常規(guī)加用赫賽汀分子靶向治療，ER、PR陽性本治療結(jié)束后常規(guī)行內(nèi)分泌治療；術(shù)前腫瘤較大、淋巴結(jié)陽性需放療的患者本治療結(jié)束后常規(guī)行放療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者一般狀況評(píng)分：KPS＜60分，有嚴(yán)重心腦血管、血液疾病，肝腎功能嚴(yán)重受損，嚴(yán)重胃腸道疾病等不能耐受化療患者；有嚴(yán)重出血性疾病，體內(nèi)植入支架及放置金屬假肢、年齡＞85周歲等禁忌行熱療患者。

1.2 方法

1.2.1 單純化療組 患者接受AC→T方案化療8周期（前四周期使用AC方案：注射用鹽酸多柔比星（規(guī)格：10mg/瓶），60mg/m2靜滴，第1天，注射用環(huán)磷酰胺（規(guī)格：0.2克/瓶），0.6g/m2靜滴，第1天，每21天一周期；后四周期間使用T方案：紫杉醇注射液（規(guī)格：5ml:30mg/支），175mg/m2靜滴，第1天，每21天一周期）。

1.2.2 化療聯(lián)合熱療組 患者接受AC→T方案化療8周期（同單純化療組）+乳腺癌切除局部胸壁體外高頻熱療（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的HG-2000Ⅲ體外高頻熱療機(jī)，自第一周期化療開始應(yīng)用，60分鐘/次，隔兩天一次，10次/療程，共3個(gè)療程。每個(gè)療程之間間隔14天，熱療溫度設(shè)定為43℃）。

1.3 觀察指標(biāo) ①無病生存期（DFS，disease-free survivsl）的計(jì)算是以原發(fā)乳腺腫瘤手術(shù)時(shí)間為起始時(shí)間，以有臨床證據(jù)證實(shí)的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)腫瘤的診斷時(shí)間或死亡時(shí)間為終點(diǎn)時(shí)間。②應(yīng)用流式細(xì)胞儀（賽默飛Attune NxT流式細(xì)胞儀）觀察免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+以及NK細(xì)胞的變化。③統(tǒng)計(jì)治療期間的并發(fā)癥，主要包括化療不良反應(yīng)如心臟毒性、惡心、嘔吐、骨髓抑制和熱療并發(fā)癥如燙傷、皮下脂肪硬結(jié)等[3-5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 計(jì)量資料使用Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)其正態(tài)性，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。對(duì)于非正態(tài)數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間差異比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）表示，組間差異比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。Kaplan-meier評(píng)估化療、化療聯(lián)合體外高頻熱療與化療不良反應(yīng)的關(guān)系。針對(duì)出院后隨訪患者無病生存率和死亡率與住院期間體外高頻熱療之間的關(guān)系分析，擬使用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型，結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard Ratio HR）和95%置信區(qū)間（Confidence interval CL）的形式呈現(xiàn)。P＜0.05表示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者無病生存率對(duì)比 化療聯(lián)合熱療組患者1年無病生存率較單純化療組，組間比較，無顯著性差異（P＞0.05）。如表1所示。

表1 不同分子分型乳腺癌患者DFS比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后免疫學(xué)指標(biāo)水平比較 化療聯(lián)合熱療組患者治療后免疫學(xué)指標(biāo)水平顯著優(yōu)于單純化療組，差異有顯著性（P＜0.05），如表2所示。

表2 兩組患者治療前后免疫學(xué)指標(biāo)水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后免疫學(xué)指標(biāo)水平比較(±s)

組別 n 時(shí)間 CD3＋ CD4＋ CD8＋ CD4＋/CD8＋ NK細(xì)胞單純化療組 40治療前 59.44±0.76 33.12±0.83 28.53±0.93 1.25±0.04 11.22±0.33治療后 62.22±0.87 34.53±0.75 26.85±0.34 1.36±0.05 12.55±0.22 t(組內(nèi)比較) 5.263 4.825 3.289 6.802 5.720 P(組內(nèi)比較) 0.002 0.005 0.012 0.001 0.001化療聯(lián)合熱療組 40治療前 59.53±0.72 33.03±0.86 28.23±0.77 1.26±0.03 11.12±0.31治療后 66.06±0.75 39.72±0.82 25.53±0.21 1.51±0.02 13.74±0.26 t(組內(nèi)比較) 7.592 12.859 10.728 15.885 9.625 P(組內(nèi)比較) 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t(術(shù)后組間比較) 21.143 29.538 20.891 17.617 22.098 P(術(shù)后組間比較) 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組患者術(shù)后化療及熱療并發(fā)癥發(fā)生情況比較 化療聯(lián)合熱療組術(shù)后化療及熱療并發(fā)癥情況與單純化療組相比無顯著性差異（P＞0.05），如表3所示。

表3 兩組患者術(shù)后化療及熱療并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

乳腺癌是一種非常常見的疾病，它對(duì)女性的健康和生命構(gòu)成了極大的威脅。隨著近些年醫(yī)學(xué)的發(fā)展，乳腺癌的治療目前已取得較好效果。但乳腺癌的早期表現(xiàn)并不明顯，而且很難被發(fā)現(xiàn)，通常需要進(jìn)行身體檢查。如果病人有明顯的臨床表現(xiàn)，那就是腫瘤發(fā)展到了一定的階段，很難治愈。目前，治療乳腺癌的主要方法有：化學(xué)療法、放療和手術(shù)，手術(shù)是治療乳腺癌的最有效的方法，但如果腫瘤細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生了多處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療就不適用了[6]?；熕幬飳?duì)腫瘤有很好的殺傷作用，比如紫杉醇可以通過與游離的微管蛋白結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，從而阻止癌細(xì)胞的進(jìn)一步蔓延。但單純應(yīng)用化學(xué)療法治療乳腺癌的療效并不非常理想。熱療具有無創(chuàng)、無痛、療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，其治療機(jī)理主要是通過對(duì)腫瘤的局部進(jìn)行加熱，從而達(dá)到對(duì)癌細(xì)胞的直接或間接的傷害，從而提高人體對(duì)癌細(xì)胞的抗性。此外，熱療也是一種“增敏劑”，它可以提高腫瘤對(duì)化學(xué)藥物的敏感度，提高化學(xué)治療的療效。在治療的時(shí)候，皮膚表面的溫度比較高，會(huì)出現(xiàn)燙傷、皮下脂肪硬結(jié)等不良反應(yīng)。但是上述副作用都可以通過對(duì)癥治療來減輕，并不會(huì)影響到治療的效果?，F(xiàn)有研究顯示，化療加熱療對(duì)晚期腫瘤病人治療效果顯著，二者相互促進(jìn)、協(xié)同增效[7-8]。

從上述表1中可以看出，化療聯(lián)合熱療組患者1年無病生存率較單純化療組，無顯著性差異（P＞0.05）。在表2中，化療聯(lián)合熱療組與單純化療組的免疫指標(biāo)都比治療前好，而在兩組的指標(biāo)上，化療聯(lián)合熱療組的免疫指標(biāo)顯著優(yōu)于單純化療組。在表3中，筆者觀察和記錄了術(shù)后化療及熱療的并發(fā)癥發(fā)生情況，化療聯(lián)合熱療組并發(fā)癥發(fā)生情況與單純化療組相比無顯著性差異（P＞0.05）。從試驗(yàn)結(jié)果來看，早中期乳腺癌手術(shù)后，體外高頻熱療法與化療結(jié)合治療相比單純化療，可提高患者免疫狀態(tài)，治療并發(fā)癥無變化，但觀察1年暫未看到療效，可能與觀察時(shí)間有限有關(guān)。

與單純化療組相比，高頻熱療和化學(xué)治療并無明顯的副作用，相反，其降低幅度有明顯的延遲。體外高頻熱療可深入25cm，對(duì)不同時(shí)期的腫瘤細(xì)胞均有明顯的殺滅效應(yīng)。利用高頻振蕩電流，以空氣為媒介，在人體和電極之間形成一種高頻率的電磁場(chǎng)，將其轉(zhuǎn)化成熱能，從而引起腫瘤細(xì)胞的溫度上升，從而引起腫瘤細(xì)胞的死亡。本研究結(jié)果顯示，高溫與抗腫瘤藥物結(jié)合能顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并能顯著改善抗腫瘤藥物的作用。本研究結(jié)果還表明，同樣的溫度和PH降低，癌細(xì)胞的疫苗接種成功率顯著降低，表明在低PH條件下，可以顯著提高熱療對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果，41℃-43℃對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果更顯著，因?yàn)楦邿岷?，腫瘤血液流動(dòng)會(huì)降低，血液交換也會(huì)降低，而缺氧會(huì)使細(xì)胞中的無氧糖酵解增多，使細(xì)胞中的乳酸濃度升高，從而加劇了酸性。加熱會(huì)引起藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化，導(dǎo)致腫瘤局部血液流動(dòng)增加，細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的吸收增加，使得一些化療藥物，例如鉑類、蒽環(huán)類化合物對(duì)細(xì)胞的毒性有明顯的促進(jìn)作用。加熱能抑制DNA多聚酶對(duì)DNA損傷的修復(fù)，并能引起一些蛋白的變性，扭轉(zhuǎn)一些化學(xué)藥物對(duì)多種藥物的抗藥性，同時(shí)也能引起腫瘤細(xì)胞的周期性變化，尤其與一些特定的或非特定的細(xì)胞周期藥物聯(lián)合使用更明顯[9-10]。加熱和化學(xué)治療的協(xié)同效應(yīng)也可以通過強(qiáng)化特定的基因，例如Bax、P53、IL、TNF等，以及熱化學(xué)療法對(duì)熱刺激蛋白的聚集有一定的抑制作用。高頻熱療的一系列優(yōu)點(diǎn)，使得它在腫瘤中得到了廣泛的應(yīng)用。高頻熱療的優(yōu)點(diǎn)在于它的治療原理，傳統(tǒng)的化療方式主要是以藥物為主，在發(fā)揮作用的同時(shí)，還會(huì)對(duì)身體其他部位造成很大的損傷，使病人承受更大的痛苦。而高頻熱療則是通過物理方法，直接作用于病變的部位，對(duì)人體的損傷很小，而且在治療的時(shí)候，可以減輕病人的疼痛感，從而促進(jìn)病人的治療[11-13]。

綜上所述，熱療在腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值肯定、療效確切。筆者觀察到在早中期乳腺癌手術(shù)后，體外高頻熱療法與化療結(jié)合治療相比單純化療，可提高患者免疫狀態(tài)，治療并發(fā)癥無變化，但觀察1年暫未看到療效，可能與乳腺癌本身總體療效較好及觀察時(shí)間較短有關(guān)，筆者將繼續(xù)觀察兩組患者后續(xù)2年、5年無病生存率情況，以進(jìn)一步明確療效。