兒童腫瘤患者口腔黏膜炎研究進展

余雅婷，溫賢秀，毛孝容，王 麗，唐 莉

2020年0～14歲兒童癌癥發(fā)病率為每10萬人16.8例[1]，隨著醫(yī)療技術的進步，兒童癌癥的5年生存率有了顯著的提高，但癌癥仍然是兒童的第二大死亡原因，僅次于意外傷害[2]?？谇火つぱ?oral mucositis，OM)是口腔黏膜的炎癥或潰瘍性病變，是與癌癥治療相關最常見的口腔并發(fā)癥[3]，可表現(xiàn)為口腔黏膜發(fā)紅、腫脹、出血，生成淡黃色或白色偽膜等，如出現(xiàn)創(chuàng)面則稱為潰瘍。在癌癥患兒化療后，其發(fā)生率為40%～90%[4]。不同的抗腫瘤治療手段，引起OM的發(fā)生時間和表現(xiàn)均不相同。最初的癥狀通常在治療后3～10天出現(xiàn)，7～14天達峰值，若無并發(fā)感染通常在一周內(nèi)自然恢復[3]。也有研究發(fā)現(xiàn)超過50%的OM可能導致中度或重度疼痛、營養(yǎng)狀態(tài)受損，19%的患者因OM進行住院治療，導致抗腫瘤治療時間延長甚至中斷，嚴重者可繼發(fā)細菌、病毒或真菌感染，甚至危及生命，直接或間接導致醫(yī)療保健費用增加，降低患者生活質量[4, 5]。本文旨在對兒童腫瘤患者口腔黏膜炎的發(fā)病機制、危險因素、評估工具及其可用的預治策略進行綜述如下。

1 口腔黏膜炎的發(fā)病機制

口腔黏膜細胞為上皮細胞，抗腫瘤治療影響口腔黏膜上皮細胞的正常代謝和更新，破壞口腔正常生理功能、微生物生態(tài)環(huán)境，進而引起口腔黏膜炎的發(fā)生。口腔黏膜屏障被破壞的潛在病理生理學很復雜，一般包括五個階段：起始、生成并上調信使信號、信號傳導和放大、潰瘍和炎癥形成、愈合[6]。在黏膜炎的初始階段，化療和放療會通過活性氧介導直接和間接的破壞DNA靶標，損傷基底細胞層、黏膜下層和內(nèi)皮細胞。在原發(fā)性損傷反應中，活性氧和先天性免疫反應進一步破壞細胞膜，刺激巨噬細胞并激活許多轉錄因子(主要是核因子NF-kB)產(chǎn)生促炎細胞因子，造成上皮細胞變薄和口腔黏膜破壞引起的組織損傷和細胞死亡。當促炎細胞因子積累時，它們會直接損害周圍組織，導致信號傳導和放大。潰瘍是OM最重要的發(fā)展階段，出現(xiàn)口腔黏膜完整性喪失，引起口腔微生物群的變化，最重要的是α溶血性鏈球菌和念珠菌，在接受化療的患者中，當患者因中性粒細胞減少導致機體抵抗力最低時，就會發(fā)生細菌定植，細菌代謝產(chǎn)物可能會加大口腔黏膜的損傷，并刺激促炎細胞因子的額外釋放，最終導致炎癥發(fā)生。一旦組織損傷消失，口腔黏膜就自發(fā)地開始愈合[3]。

2 引起口腔黏膜炎的危險因素

2.1 與治療有關的因素化療藥物的促細胞凋亡作用是造成OM的主要原因。對細胞周期具有特異性的藥物(如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶等)更容易引起口腔黏膜炎，可能與口腔黏膜的細胞具有較高的分裂性有關[3]?；熜钥谘椎膰乐爻潭扰c藥物的劑量有關，隨著甲氨蝶呤劑量增大，引起的機體免疫反應使患兒更容易發(fā)生口腔黏膜感染[7]。在放療的情況下，口腔黏膜炎的嚴重程度由輻射累積劑量決定[8]。值得注意的是，接受化療聯(lián)合放療和手術用于抗癌治療時可能會使患者更脆弱，發(fā)生口腔黏膜炎的風險大約是接受其他治療的患者的6倍[9]。

2.2 與患者有關的因素

2.2.1年齡及體重指數(shù) 年齡是癌癥兒童口腔黏膜炎的預測因子，Lucena等[10]研究發(fā)現(xiàn)，7至10歲的兒童和青少年更容易患口腔黏膜炎(OR=3.62)，約31.4% 的兒童和青少年出現(xiàn)口腔黏膜炎。其他研究表明，兒童癌癥人群中口腔黏膜炎的患病率甚至更高[7]。然而，Allen等[11]進行的一項前瞻性研究顯示，年齡的減少或增加與黏膜炎的嚴重程度沒有相關性。同樣，關于體重指數(shù)(bodymassindex,BMI)對黏膜炎風險的影響的結局尚不明確，有證據(jù)表明，當BMI<18.5 kg/m2可預測口腔黏膜炎的風險[12]。

2.2.2口腔急慢性疾病及全身情況 患者本身存在的齲齒、牙結石、牙齦炎、牙周炎等口腔問題也是誘導OM的危險因素[13]；全身情況包括患者的肝腎功能、中性粒細胞計數(shù)等。有研究證明，許多化療藥物如阿霉素、順鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺和美法蘭具有腎毒性，并增加血清肌酐水平和尿素水平，使化療藥物從體內(nèi)的消除受損，從而增加其細胞毒性，促使口腔黏膜炎的發(fā)生和發(fā)展[9]。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，中性粒細胞減少(P<0.0001)與OM的發(fā)生存在顯著相關性，這可能是因為中性粒細胞減少的患者受損黏膜表面發(fā)生微生物群定植的風險增加，從而導致黏膜促炎細胞因子水平升高，進而引起甚至加重口腔黏膜炎的發(fā)生。

2.2.3與遺傳有關的因素 基于基因的口腔黏膜炎發(fā)病機制風險研究仍處于起步階段，由化療藥物代謝途徑的突變對黏膜炎風險的影響，將破壞藥物的及時分解代謝，包括甲氨蝶呤的代謝酶甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的突變及甲氨蝶呤膜轉運蛋白單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的變異與甲氨蝶呤誘導增加OM發(fā)生顯著相關[14]。與細胞生長和DNA修復機制相關的基因也被認為是口腔黏膜炎發(fā)生的相關因素，Reyes-Gibby等[15]進行的基因網(wǎng)絡分析中，排名最高的基因是RB1，該基因為DNA損傷反應的調節(jié)劑，分析顯示RB1與頭頸部癌癥患者的OM風險增加相關。然而在一項322名兒童的研究[16]中并未確定甲氨蝶呤膜轉運蛋白基因型之間與兒童OM風險的發(fā)生存在顯著關聯(lián)性。

2.3 與疾病類型有關的因素在兒童腫瘤患者中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患兒的口腔黏膜炎發(fā)生率較高，其中以急性淋巴細胞白血病患兒最為常見(50.0%)[9, 10]，可能與他們更高的口腔黏膜炎風險、高濃度的促抗炎細胞因子和低血漿促ll-37水平(一種被認為對口腔健康有保護作用的蛋白質)有關。

3 口腔黏膜炎的評估工具

3.1 口腔評估指南(Oral Assess-ment Guide，OAG)該指南是使用最廣泛、唯一經(jīng)驗證的適合兒童和成人的評估口腔黏膜炎的評估工具，評價要素主要包括：聲音、吞咽、唾液、唇、舌、牙齦、黏膜、牙齒等，使用1(正常)到3(嚴重受損)的等級評定，疼痛沒有被列入條目,OAG用來評估意識障礙 、昏迷等放化療患者及患兒比較方便，該量表Cronbach α 系數(shù) 0.89～0.91[17]，信度較高。

3.2 兒童國際口腔黏膜炎評估量表(Children’International Mucositis Evaluation Scale，ChIMES)加拿大多倫多大學附屬病童醫(yī)院的Tomlinson 和其同事為接受化療的兒童和青少年患者制定了評估量表，該量表主要用于評估兒童化療性口腔黏膜炎的發(fā)生情況和嚴重程度，包含疼痛、口腔功能、止疼藥物的使用、口腔外觀4個維度，得分范圍為0～23，總分越高，表示口腔黏膜炎程度越嚴重，該量表Cronbach α系數(shù)為0.95[18]，信度較高。

3.3 口腔黏膜炎每日自評問卷(Oral Mucositis Daily Questionnaire，OMDQ)該問卷是由Elting等[19]研制的，這是一個關注患者的主觀癥狀(疼痛)和功能限制(疼痛對睡眠、吞咽、飲酒、飲食和說話的影響)的問卷，并根據(jù)程度分級不同評為 0～4 分，得分越高，口腔黏膜炎的程度越重。該問卷在全球范圍得到廣泛使用，Cronbach α系數(shù)為0.902[20]，信度、效度和靈敏度均良好。

3.4 美國國家癌癥研究常見新毒性標準與疼痛量表(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria scales，NCI-CTC)該量表關注口腔黏膜炎發(fā)展過程中患者自身的感受，主要用來評估其自我報告的疼痛，嚴重程度分5級，0級：無癥狀；1級：紅斑或潰瘍；2級：紅斑和/或潰瘍、患者食用固體食物的能力；3級：紅斑、潰瘍，患者不能食用液體食物以外的固體食物，4級：嚴重潰瘍，無法口服[21]。

對于OM的評估量表或問卷，在國內(nèi)將近1/4兒童口腔黏膜炎防治相關文章里未提及，說明國內(nèi)學者對兒童OM的評估環(huán)節(jié)重視程度不夠，提示我們應加強護理人員進行量表、問卷使用方法的培訓，這對早期發(fā)現(xiàn)OM高?；颊?、預防和延緩OM的發(fā)生和發(fā)展具有重要的意義。

4 口腔黏膜炎防治措施

4.1 基礎口腔護理根據(jù)患者自身情況在化療開始前、治療期間以及治療結束,定期對患者口腔整體情況進行徹底、詳細的檢查，提前處理已存在的口腔疾患。醫(yī)生或護士每日對口腔黏膜進行評估，了解患者使用衛(wèi)生清潔用品的情況，對患者進行個體化的口腔衛(wèi)生指導，如晨起、餐后及睡前選用刷頭小的軟毛牙刷或牙線刷牙有效清除菌斑。常用的漱口液包括溫生理鹽水、康復新液、0.12%～0.2%氯已定溶液、5%碳酸氫鈉溶液、芐達明溶液以及復合漱口液如生理鹽水、甲硝唑、碳酸氫鈉及 2% 利多卡因等混合的漱口液。2019年發(fā)表的一項網(wǎng)狀Meta分析報告認為，與安慰劑比較，洗必泰、卞達明、蜂蜜和姜黃素等口腔護理液更能有效預防口腔黏膜炎的發(fā)生[22]，其中氯已定溶液因存在微辣的味道及長期使用時可能使牙齒著色，不推薦長期使用。另外一項Meta分析也顯示氯已定溶液在口腔黏膜炎預防和治療中沒有統(tǒng)計學意義[23]，所以氯已定是否推薦在臨床使用仍存在較大爭議。

4.2 飲食護理化療期間避免黏膜受刺激是很重要的，指導患者進食軟質或流食，多進食新鮮蔬果，避免粗糙、過冷、過熱、辛辣食物，忌食酸性食物(如西紅柿、葡萄等水果或果汁)及過甜的食物損害口腔黏膜，可鼓勵患兒飲水時使用吸管，每日進餐后即刻進行口腔清潔，每次含漱時間達30秒以上，確保殺菌效果。無法口腔咀嚼或吞咽的患兒，可給予腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持。

4.3 物理療法

4.3.1低強度光療法(low-level laser therapy ,LLLT) He等[24]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，低強度光療法對兒科患者在減輕口腔黏膜炎癥狀(包括持續(xù)時間、嚴重程度和疼痛)方面有顯著效果，預防性使用LLLT后，與安慰劑相比，發(fā)生OM的比值顯著降低(OR=0.50，95%CI：0.29～0.87，P= 0.01)。Rezk Allah等[25]對80例患者進行的實驗研究證明，低強度光療法對化療誘導的口腔黏膜炎具有積極作用，且患者耐受性良好，然而其作用機制似乎與促炎或抗炎細胞因子的變化無關，需要進一步研究以充分了解激光治療對口腔黏膜影響的機制。因此，為了減少口腔黏膜炎癥狀，應在與化療和放療相關的氧化應激之前和治療期間使用低強度激光治療。

4.3.2冷凍療法 口腔冷療法使口腔內(nèi)血管收縮和血流減少，可降低細胞毒性藥物的血藥濃度，適合冷凍治療的化療方案僅限于輸注時間不長、半衰期短的藥物(如5-氟尿嘧啶、美法蘭、依托泊苷、順鉑及長春新堿等)[26]。Lu等[27]在145例接受異基因造血干細胞移植的患者中進行了一項前瞻性隨機研究，發(fā)現(xiàn)冷凍療法可以降低嚴重口腔黏膜炎的發(fā)生率和持續(xù)時間，并且接受全程和半療程治療的兩組之間的結果具有可比性。但是，冷凍療法不應作為日常護理的一部分，因為它可能會對口腔黏膜造成損害。相反，根據(jù)Kamsv?g等[28]對49例接受造血干細胞移植的兒童患者進行的隨機對照試驗，在應用冷凍療法后，嚴重口腔黏膜炎的發(fā)病率并未降低。

4.4 用藥護理角化細胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)[29]被認為是預防兒童口腔黏膜炎的合理用藥，該方法刺激上皮細胞增殖和分化，增加口腔黏膜非角化層的厚度，從而降低黏膜炎的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴重程度。一項關于血液腫瘤患兒口腔黏膜炎最佳證據(jù)總結[30]推薦，康復新液(A級推薦)具有抗炎和傷口愈合性質，能促進肉芽組織和血管生成、壞死組織脫落以及修復各種潰瘍和創(chuàng)面，可有效預防頭頸部腫瘤放療引起的口腔黏膜炎。除上述措施外，MASCC/ISOO發(fā)布的黏膜炎臨床指南還對抗氧化劑(谷氨酰胺、維生素E)、抗炎藥物(聯(lián)苯胺、水楊酸鹽)和細胞保護劑(硫酸鹽)進行了研究，但在兒科患者中，這些嘗試尚未被證明是可行的，因為它缺乏對兒童的療效和毒性的數(shù)據(jù)，也缺乏對兒科癌癥的長期隨訪數(shù)據(jù)[26]，提示我們擴大樣本量來評估現(xiàn)有干預措施的安全性和有效性，以預防或減少黏膜炎的嚴重程度。

綜上，黏膜炎被認為是與癌癥治療相關的最常見的口腔問題之一，了解兒童腫瘤患者口腔黏膜炎發(fā)生情況及其危險因素對于預防和延緩OM的發(fā)生和發(fā)展，改善患者的生活質量，減輕患者經(jīng)濟負擔具有重要的臨床意義。目前國內(nèi)外對于癌癥治療相關口腔黏膜炎的風險預測研究多停留在探索OM的誘發(fā)因素以及對于預測OM有價值的指標，同時現(xiàn)有的OM危險因素研究結果尚不統(tǒng)一且主要研究對象為成人腫瘤患者。兒童的風險預測也至關重要，因為許多對成人黏膜炎發(fā)展有影響的因素很可能很難推斷到兒童身上(例如共病、吸煙狀況、藥物使用)，且沒有普遍適用于兒童人群的標準預防和治療口腔黏膜炎的方案，仍需進行進一步相關研究。