維利西呱治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

宋若紅,李其勇

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種以神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活和心室重構(gòu)為基本特征的臨床綜合征[1]，是各種心臟疾病的終末階段。具有較高的發(fā)病率、病死率、及致殘率，且5年生存率與惡性腫瘤相近[2～4]。CHF的藥物治療主要以防止和延緩心臟重構(gòu)、降低病死率和再住院率為目的[5]。維利西呱是一種新型口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)刺激劑[6]，VICTORIA III期試驗(yàn)顯示在癥狀性CHF 和射血分?jǐn)?shù)低于45%的成人患者中應(yīng)用維利西呱，可降低患者心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)[7]。該藥的上市將為CHF患者的藥物治療帶來新的曙光，本文就維利西呱治療CHF的作用機(jī)制、臨床現(xiàn)狀及治療優(yōu)勢(shì)等作一綜述。

1 維利西呱治療CHF的作用機(jī)制

1.1 一氧化氮-可溶鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷酸信號(hào)通路(NO-sGC-cGMP)現(xiàn)有研究表明[8]，NO-sGC-cGMP信號(hào)通路是CHF 惡化、心力衰竭治療的潛在靶點(diǎn)，其中sGC是該信號(hào)通路的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶。NO激活sGC后催化三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)[9]。cGMP則主要通過激活蛋白激酶G(PKG)、磷酸二酯酶(PDE)、環(huán)核苷酸門控離子通道(CNG)引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促使血管及平滑肌舒張、抑制血小板凝聚、抑制血管重構(gòu)等[10]。研究表明[11]，維利西呱對(duì)sGC酶具有強(qiáng)力選擇性，激活作用可不依賴于NO，且與NO具有協(xié)同作用。當(dāng)NO濃度較低時(shí)，sGC不依賴NO，直接激活sGC發(fā)揮作用；當(dāng)NO處于一定水平時(shí)，sGC則可以與NO協(xié)同發(fā)揮作用，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，cGMP則通過抑制1，4，5-三磷酸肌醇、刺激鈣泵、抑制電壓門控心肌鈣通道、降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，從而促進(jìn)血管擴(kuò)張。因此，該信號(hào)通路被認(rèn)為是心力衰竭的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道維利西呱在NO-sGC-cGMP通路上具有雙重作用模式，既能使sGC對(duì)低水平NO敏感，又能在內(nèi)源性NO缺失的情況下直接刺激sGC，從而達(dá)到治療CHF的目的[12]。

1.2 一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷酸-蛋白激酶信號(hào)通路(NO-cGMP-PK)NO在體內(nèi)由一氧化氮合酶(NOS)產(chǎn)生，經(jīng)自由擴(kuò)散后與受體sGC結(jié)合[13]。sGC刺激cGMP生成，通過下游的PKG通路抑制經(jīng)L型鈣通道的Ca2+內(nèi)流，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低。PKG磷酸化心肌肌鈣蛋白復(fù)合體I亞基(cTn I)的23/24位氨基酸可提高橫橋循環(huán)速度，發(fā)揮正性肌力作用[14]。NO通過激活sGC，刺激cGMP生成，可以減弱心肌細(xì)胞的肥大反應(yīng)。因此，研究報(bào)道NO-cGMP-PK通路通過增加內(nèi)源性NO合成的原料、減少cGMP的降解、提高體內(nèi)NOS的濃度等多個(gè)途徑，最終達(dá)到維持cGMP在正常的生理水平，參與正常的生理過程，減輕或治愈疾病的目的，對(duì)于CHF有著一定的作用。

1.3 一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷酸-磷酸二酯酶信號(hào)通路(NO-cGMP-PDE)PDE超家族可特異性水解環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和cGMP，生成核苷5′ -單磷酸腺苷和GMP[15]，是cGMP和cAMP的重要調(diào)節(jié)因子。cGMP可通過刺激PDE-2、抑制PDE-3從而調(diào)節(jié)cAMP含量。cGMP亦可刺激cAMP水解PDE-2的作用，并且抑制cAMP水解PDE-3的作用[16]，從而分別發(fā)揮PDE-2和PDE-3在治療心絞痛、高血壓、擴(kuò)張血管、抗血小板活性和治療心力衰竭中發(fā)揮作用。部分患者體內(nèi)的內(nèi)源性NO濃度過低時(shí), NO-sGC-cGMP信號(hào)通路無法發(fā)揮顯著的作用。PDE-5抑制劑無法通過與NO作用來抑制cGMP的降解從而將cGMP提高到有效水平[17]，此時(shí)該信號(hào)通路在治療心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓時(shí)不能發(fā)揮預(yù)期作用。有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)CHF發(fā)生時(shí)，激活心肌細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP升高[18]。維利西呱通過升高cGMP抑制cAMP水解PDE-3的作用，從而達(dá)到控制心力衰竭的作用。

1.4 內(nèi)皮型一氧化氮合酶途徑(eNOS)NO是由構(gòu)成型內(nèi)皮NOS (eNOS)、構(gòu)成型可誘導(dǎo)的NOS(iNOS)、誘導(dǎo)型神經(jīng)元NOS(nNOS)[19]催化L-精氨酸合成。其中eNOS與iNOS受鈣調(diào)素的調(diào)節(jié)，而iNOS主要通過炎癥細(xì)胞的表達(dá)，從而表達(dá)[20]，及抗增殖的作用[21]。心力衰竭的患者由于機(jī)體炎性反應(yīng)增強(qiáng)，炎性因子釋放增多，刺激miR-31-5p基因表達(dá)增加，轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，細(xì)胞內(nèi)NO含量增加[22]。這一通路也可阻斷Ca2+電流而影響心肌電生理導(dǎo)致心肌收縮力下降。

2 維利西呱臨床試驗(yàn)情況

2.1 Ⅱ期臨床試驗(yàn)有兩項(xiàng)大樣本、多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)曾在近年開展用于評(píng)測(cè)維利西呱在治療心力衰竭的臨床作用。第一項(xiàng)研究，納入456例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]，探尋維利西呱的最佳劑量和其安全性。將上述患者隨機(jī)分4個(gè)維利西呱組和1個(gè)安慰劑組，4個(gè)維利西呱組給予藥物劑量分別為1.25、2.5、5和10 mg。結(jié)果提示在CHF 惡化和LVEF降低的患者中，與安慰劑相比，兩者的不良反應(yīng)率差異不顯著。維利西呱在12周時(shí)對(duì)NT-proBNP水平的變化沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但耐受性良好。第二項(xiàng)研究在25個(gè)國(guó)家或地區(qū)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)[23]。納入429例CHF患者。患者分組與藥物劑量同第一項(xiàng)研究一致。結(jié)果表明盡管兩組最終的NT-proBNP和左心房容積與安慰劑組相比沒有差異，但高劑量組的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)表現(xiàn)顯著優(yōu)于安慰劑組和低劑量組。

2.2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)維利西呱的Ⅲ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、安慰劑對(duì)照、平行分組的雙盲試驗(yàn)[24]。納入5050例患者在616個(gè)中心進(jìn)入試驗(yàn)，其中2526例接受維利西呱治療，2524例接受安慰劑治療，中位隨訪10.8個(gè)月。與安慰劑組相比，維利西呱組的心血管死亡或首次心力衰竭住院主要終點(diǎn)事件相對(duì)減少了10%。這種維利西呱的有利差異約在治療3個(gè)月后出現(xiàn)，并在整個(gè)試驗(yàn)中持續(xù)存在。在中位隨訪10.8個(gè)月的高危人群中，主要終點(diǎn)事件絕對(duì)減少了4.2/100人/年。此項(xiàng)研究結(jié)果還表明，接受維利西呱治療的患者(35.5%)其死亡率低于安慰劑組(37.8%)，住院率也較安慰劑組低，NT-proBNP水平也更低，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑相比較，sGC刺激劑維利西呱有降低NT-proBNP水平，改善左室射血分?jǐn)?shù)和降低不良反應(yīng)事件的趨勢(shì)。

3 維利西呱安全性和不良反應(yīng)

SOCRATES-REDUCED試驗(yàn)中各組不良事件發(fā)生率相似，其中服用安慰劑組及維利西呱2.5 mg組的不良事件發(fā)生率高達(dá)70%以上，主要為急性腎損傷。因嚴(yán)重不良事件而停藥的發(fā)生率相似，且與心率、血壓或肌鈣蛋白釋放無關(guān)。在10 mg組，心臟射血分?jǐn)?shù)有改善，臨床事件有減少的趨勢(shì)[7]。

VICTORIA試驗(yàn)中，安慰劑組和維利西呱組均有超過80%的患者發(fā)生不良事件，主要為臨床癥狀性低血壓和暈厥，另有少量患者發(fā)生貧血[24]。此外，關(guān)于心血管不良事件,維利西呱組有9.1%的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓，安慰劑組有7.9%的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓(P= 0.12)。維利西呱組4.0%的患者出現(xiàn)暈厥，安慰劑組3.5%的患者出現(xiàn)暈厥(P= 0.30)。并且對(duì)于貧血的不良反應(yīng)維利西呱組與安慰劑組血紅蛋白水平與基線的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總之，與傳統(tǒng)治療相比，維利西呱治療具備一定的安全性，但是也需要進(jìn)一步的研究。

對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行相應(yīng)的分析可發(fā)現(xiàn)，維利西呱組在耐受劑量的情況下與安慰劑組對(duì)比，不良事件較高，其中包括了消化不良與胃炎(21% vs 8%)、頭暈與頭痛(27% vs 18%, 20% vs 13%)、惡心(14% vs 11%)、低血壓(10% vs 4%)、腹瀉(12% vs 8%)以及嘔吐(10% vs 7%)等不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)可能與維利西呱對(duì)于血管的舒張作用引起的。

另一種sCG刺激劑riociguat在肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺高壓和間質(zhì)性肺部相關(guān)性肺高壓患者的急性血液動(dòng)力學(xué)研究中，當(dāng)劑量增至5 mg時(shí)，患者有發(fā)生無癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，而劑量低于2.5 mg時(shí)，riociguat和安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 維利西呱在臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)

4.1 維利西呱與傳統(tǒng)藥物比較sGC刺激劑維利西呱克服了許多臨床治療心力衰竭的用藥限制，具有耐受性好、生物學(xué)活性無受損、不依賴NO提高cGMP水平、體內(nèi)直接發(fā)揮作用等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)還可以糾正晚期心力衰竭患者cGMP的缺乏[25]。在心力衰竭患者中，直接使用sGC刺激劑可在不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的情況下增加腎臟血流量，保護(hù)腎功能[26]。

4.2 維利西呱的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中結(jié)果維利西呱能顯著改善高鹽分飼養(yǎng)的Dalai大鼠全身性高血壓、腎小管病、腎小球病和血管病變模型的生存率。在低NO和高腎素的大鼠模型中，維利西呱則能有效降低大鼠心室肥大的發(fā)生及大鼠死亡率，對(duì)腎功能的改變和降低心肌損傷的發(fā)生率有積極作用[27, 28]。

4.3 維利西呱的臨床試驗(yàn)優(yōu)勢(shì)兩項(xiàng)與維利西呱的臨床研究相類似的試驗(yàn)，PAGORAME-HF試驗(yàn)[29](血管緊張素受體與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相關(guān)的前瞻性研究)和DAPA-HF試驗(yàn)[30](達(dá)帕格列嗪和預(yù)防心力衰竭不良結(jié)果)，納入的病例中分別有25%和32%的NYHA III級(jí)或IV級(jí)心力衰竭，而在維利西呱的三期臨床試驗(yàn)VICTORIA試驗(yàn)中，這一比例為41%。維利西呱的三期試驗(yàn)中，血管原因死亡或首次心力衰竭住院的發(fā)生率顯著低于PAGORAME-HF試驗(yàn)和DAPA-HF試驗(yàn)。

5 結(jié)語及展望

盡管在維利西呱為首的一大類鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑尚未在臨床大范圍使用，但是其作為通過加強(qiáng)循環(huán)cGMP途徑成為新的心力衰竭治療靶點(diǎn)，安全且耐受，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。臨床前及臨床研究亦表明，sGC刺激劑在心力衰竭患者中發(fā)揮較為積極的作用，在今后的臨床實(shí)踐中，維利西呱及其類似物或衍生物將會(huì)為心力衰竭治療提供新的思路和方向。