D-二聚體在妊娠期臨床應(yīng)用中的研究現(xiàn)狀

陳 瀟，王蘭蘭，辛 剛

(1.山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南 250033；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250012)

D-二聚體作為纖維蛋白經(jīng)纖溶酶酶解代謝的特異性產(chǎn)物，是纖溶系統(tǒng)活化的標(biāo)記物，可以作為機(jī)體高凝狀態(tài)以及纖溶亢進(jìn)狀態(tài)的重要指標(biāo)。正常妊娠的婦女隨著孕周的增加，D-二聚體呈逐漸上升的趨勢[1]。現(xiàn)有研究的D-二聚體正常范圍值并不適用于妊娠期婦女的D-二聚體水平[2]。目前研究并不能完全地解釋孕期D-二聚體水平升高的原因及其影響因素，但D-二聚體顯著升高與不良妊娠結(jié)局以及妊娠期的并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血、深靜脈血栓栓塞等密切相關(guān)[3]。全程動(dòng)態(tài)性檢測妊娠女性D-二聚體的變化對妊娠期可能的并發(fā)癥有重要的臨床價(jià)值[4]。

1 D-二聚體在妊娠期的臨床應(yīng)用

1.1 D-二聚體的正常范圍及與其他凝血指標(biāo)的關(guān)系 妊娠期女性的D-二聚體值隨著孕期的增加呈逐漸上升趨勢，正常人群的D-二聚體正常范圍值(0～0.50mg/L)顯然不適用于妊娠期女性。Ercan等[5]認(rèn)為，妊娠早期(5～11周)時(shí)D-二聚體的參考范圍為0.11～0.40mg/L，妊娠中期(13～20周)為0.14～0.75mg/L，而妊娠晚期(25～35周)為0.16～1.3mg/L。我國的一項(xiàng)研究結(jié)果指出，隨孕齡增加，D-二聚體水平呈上升趨勢，孕早期、孕中期和孕晚期D-二聚體水平值(mg/L)分別為0.562±0.008、0.791±0.008、0.864±0.008[6]。盡管各研究結(jié)果不盡相同，但大體范圍相類似。凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)和激活部分促凝血酶原激酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)3項(xiàng)孕期凝血指標(biāo)數(shù)值均隨著D-二聚體的上升而下降，纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)值則與D-二聚體水平協(xié)同上升，孕早期、中期上升不明顯，這些趨勢在孕晚期愈加顯著。表明從妊娠早期到晚期的過程中，孕婦的內(nèi)源性以及外源性凝血途徑的活性均出現(xiàn)了顯著增強(qiáng)，血液呈高凝狀態(tài)，并且纖溶系統(tǒng)也隨之發(fā)生了一系列變化，妊娠期血液高凝為保護(hù)性生理變化，減少了與分娩相關(guān)的出血并發(fā)癥，但同時(shí)增加孕期血栓發(fā)生率[7]。

1.2 D-二聚體的影響因素 在非孕人群中，D-二聚體水平的影響因素主要包括，年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、血紅蛋白含量、血沉、血漿膽固醇水平、肌酐水平和甘油三酯水平等。研究認(rèn)為，妊娠期合并癥、早產(chǎn)、胎兒窘迫、分娩方式、產(chǎn)后出血量和臥床時(shí)間與D-二聚體的變化有關(guān)[8]。李昀暉等[9]通過回顧分析妊娠晚期457例孕婦，認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史是引起D-二聚體水平異常升高的最重要的影響因素，其次是雙胎妊娠與FIB水平。其中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能與胎盤功能不良和異常的免疫細(xì)胞功能以及數(shù)量導(dǎo)致的病理性因素激活凝血系統(tǒng)有關(guān)。雙胎妊娠中D-二聚體升高明顯，可能與雙胎妊娠胎盤重量和體積更大，胎盤中更多的血液內(nèi)凝血酶的形成增強(qiáng)有關(guān)[10]。

1.3 D-二聚體與妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓疾病是指孕婦妊娠20周后，在血壓升高的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以蛋白尿、水腫為主要表現(xiàn)的妊娠期婦女特有疾病，隨著疾病進(jìn)展，孕婦可能出現(xiàn)胎兒生長受限、抽搐、心腦血管意外、視網(wǎng)膜脫落、肝腎功能損傷、血小板減低、胎盤早剝等并發(fā)癥，影響圍產(chǎn)期孕婦的身體和生命健康。研究認(rèn)為,患有高血壓疾病孕婦的D-二聚體水平明顯升高，且D-二聚體水平升高的幅度和妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，重度子癇前期孕婦的D-二聚體水平明顯高于子癇前期和妊娠期高血壓孕婦[11]。重度高血壓孕婦體內(nèi)D-二聚體濃度高時(shí)，纖維蛋白過量分解，可能與子癇前期微血栓的形成及過量纖維蛋白的沉積影響了多個(gè)母體器官以及胎盤相關(guān)[12]。妊娠期高血壓孕婦血小板數(shù)目隨病情加重進(jìn)一步下降，而血漿D-二聚體含量逐步上升，谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)升高。表明隨著妊娠期高血壓疾病的不斷進(jìn)展，肝功受損越加嚴(yán)重，造成凝血因子的生成減少而凝血功能紊亂，外周血小板破壞和凝集導(dǎo)致其消耗增加[13]。同時(shí)，也有研究表明，妊娠期高血壓患者的脂質(zhì)代謝異常，胰島素抵抗增高，D-二聚體明顯升高，與妊娠期糖尿病發(fā)病有一定的關(guān)聯(lián)[14]?？傊?，對D-二聚體水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測有利于妊娠期高血壓疾病和繼發(fā)疾病的診斷及治療。

1.4 D-二聚體與妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是孕期經(jīng)常發(fā)生的一種妊娠期并發(fā)癥，GDM患者的體內(nèi)營養(yǎng)代謝紊亂，新陳代謝異常，往往直接導(dǎo)致孕婦的凝血功能發(fā)生改變，可能引起孕期羊水量異常、胎兒發(fā)育異常等情況[15]。研究表明，D-二聚體水平在GDM發(fā)病過程中的差值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。但也有研究表明，GDM患者在整個(gè)妊娠期的D-二聚體都較高，但只有妊娠后期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且GDM與較高水平的抗凝血酶Ⅲ、較低水平的蛋白C和S相關(guān)[16]。波蘭的一項(xiàng)研究也表明,在妊娠中期、晚期，GDM患者的D-二聚體和纖維蛋白原濃度顯著升高。D-二聚體水平升高可能是由于GDM患者血小板活化增加、凝血因子的合成速度增加(其中包括纖維蛋白原)和纖維蛋白的溶解活性下降從而導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)所造成[17]。研究表明，血清中D-二聚體表達(dá)對于預(yù)測GDM患者發(fā)生胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)具有指導(dǎo)意義，提示FGR患者由于持續(xù)性糖代謝紊亂而導(dǎo)致?lián)p傷了血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而破壞出凝血平衡，使機(jī)體處于纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)狀態(tài)，造成胎盤的微血管病變而出現(xiàn)胎兒發(fā)育不良[18]。

1.5 D-二聚體與產(chǎn)后出血 產(chǎn)后出血總量≥500mL即為產(chǎn)后出血，是最為嚴(yán)重的分娩并發(fā)癥之一。約25%的產(chǎn)婦死亡病例是由于產(chǎn)后出血引起。產(chǎn)后出血很難預(yù)防，其主要原因在于缺乏靈敏的預(yù)測指標(biāo)[19]。D-二聚體以及纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,FDP)都是反映高凝狀態(tài)以及纖溶系統(tǒng)激活亢進(jìn)狀態(tài)的標(biāo)志，具有較靈敏的陰性預(yù)測價(jià)值，及時(shí)測定D-二聚體水平有助于及時(shí)、快捷地判斷凝血、纖溶系統(tǒng)的活動(dòng)狀態(tài)。楊軍等通過對比產(chǎn)后出血產(chǎn)婦和正常產(chǎn)婦的凝血功能四項(xiàng)以及D-二聚體水平，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血孕婦的產(chǎn)后D-二聚體水平明顯高于產(chǎn)前，且產(chǎn)后PT、APTT水平明顯高于產(chǎn)前，而產(chǎn)后FIB值明顯低于產(chǎn)前[20]。孕晚期婦女產(chǎn)前血漿中纖維蛋白值偏低并且同時(shí)伴有D-二聚體水平值升高時(shí)，應(yīng)積極預(yù)防可能的產(chǎn)后出血，凝血指標(biāo)和纖溶指標(biāo)的檢測對于預(yù)測低危產(chǎn)婦的產(chǎn)后出血情況以及出血嚴(yán)重程度具有一定的臨床指導(dǎo)意義[21]。從分娩方式角度分析，不同的分娩方式下產(chǎn)后出血產(chǎn)婦D-二聚體水平也不盡相同，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)后血漿中D-二聚體水平明顯高于陰道分娩產(chǎn)婦，剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血率也明顯高于經(jīng)陰分娩，兩種分娩方式產(chǎn)后48h后D-二聚體水平開始下降[22]。年齡>35歲、產(chǎn)婦BMI值>28.2kg/m2以及既往剖宮產(chǎn)史是產(chǎn)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而產(chǎn)前纖維蛋白原水平、抗凝血酶(antithrombin,AT)活性水平和D-二聚體水平在妊娠中期和分娩前與產(chǎn)后出血有很強(qiáng)的相關(guān)性，尤其產(chǎn)后出血與早期D-二聚體水平較高也有一定的相關(guān)性，具體關(guān)系還需要更大樣本的分析[23-24]。

1.6 D-二聚體與深靜脈血栓形成 下肢深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)是靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的主要表現(xiàn)癥狀。而DVT患者下肢血管中的血凝塊脫落進(jìn)入肺部形成肺栓塞是引起妊娠期惡性死亡的首要原因。王峰等[25]追蹤了孕婦整個(gè)孕期內(nèi)D-二聚體水平，發(fā)現(xiàn)妊娠20周后D-二聚體變化幅度較大，隨后維持在一個(gè)較高水平，至產(chǎn)前達(dá)到最高水平；10例妊娠期伴VTE孕婦血漿內(nèi)D-二聚體水平值高于同期相應(yīng)孕周健康孕婦參考值范圍上限，表明D-二聚體的檢測對VTE的預(yù)測有一定價(jià)值。國外大樣本的薈萃分析顯示，孕期D-二聚體水平對靜脈血栓栓塞的陰性預(yù)測率較高，D-二聚體與CT和B超排除肺栓塞的安全性相似，對排除孕期靜脈栓塞有著不可忽視的作用[26]。皮下注射依諾肝素是臨床上D-二聚體異常升高的主要治療方法，治療量的依諾肝素對D-二聚體的增長起到拮制作用，而預(yù)防小劑量用藥效果不明顯[27]。D-二聚體對妊娠期發(fā)現(xiàn)靜脈血栓有著重要的排除意義，從而避免不必要的進(jìn)一步檢查。

2 結(jié) 語

綜上所述，血漿D-二聚體是纖維蛋白降解的間接標(biāo)記物，作為血凝異常的重要生物標(biāo)記物以及血管內(nèi)血栓形成的重要指標(biāo)，具有獨(dú)特特性。近年發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體對于妊娠期相關(guān)并發(fā)癥及合并癥或許有預(yù)測價(jià)值。且孕期D-二聚體持續(xù)升高這一現(xiàn)象已被絕大多數(shù)研究者認(rèn)可，正常成年人的D-二聚體參考值范圍對于妊娠期女性不具有參考價(jià)值，目前還沒有公認(rèn)的正常妊娠孕婦的D-二聚體的參考范圍，究其原因：(1)D-二聚體的影響因素較為繁雜，孕期波動(dòng)范圍較大，國內(nèi)外研究D-二聚體對相關(guān)疾病影響時(shí)常把妊娠排除在外；(2)D-二聚體對孕期相關(guān)疾病的預(yù)測價(jià)值尚不明確。D-二聚體的影響因素及對其對妊娠相關(guān)疾病的影響是有意義的，盡管目前研究存在局限性，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的專家共識。D-二聚體用于診斷及排除妊娠期相關(guān)疾病已得到大家重視，有待更大范圍的樣本研究，為我們提供更多的對于妊娠期并發(fā)癥及合并癥診斷治療的分析思路。