達(dá)托霉素用于治療緩癥鏈球菌血癥并化膿性腦膜炎1例

胡田田， 陶艷玲

惡性血液病患者化療后常伴有粒細(xì)胞缺乏，極易發(fā)生各種感染，而近年來，革蘭陽(yáng)性球菌已成為社區(qū)、醫(yī)院獲得性感染的重要致病菌。粒細(xì)胞缺乏患者合并革蘭陽(yáng)性球菌感染往往起病急、病情危重，臨床治療難度大。達(dá)托霉素是一種新型環(huán)脂肽類抗生素，主要針對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌，尤其是耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）等，臨床適應(yīng)證為復(fù)雜皮膚及軟組織感染、金黃色葡萄球菌血癥、以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。本研究回顧1例白血病化療患兒合并緩癥鏈球菌血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，應(yīng)用達(dá)托霉素治療的過程及效果，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患兒男，6歲，確診為“急性髓系白血?。ˋML1-ETO陽(yáng)性）”，本次入院給予“磷酸氟達(dá)拉濱、鹽酸阿糖胞苷”化療，化療后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)持續(xù)達(dá)22 d，粒細(xì)胞缺乏期間患兒出現(xiàn)發(fā)熱，立即給予亞胺培南-西司他丁聯(lián)合卡泊芬凈抗感染，同時(shí)抽取血培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)室檢查示血C反應(yīng)蛋白 94 mg/L，降鈣素原1.94 μg/L， 第2天血培養(yǎng)回示為革蘭陽(yáng)性球菌，遂聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染。第5天血培養(yǎng)回示緩癥鏈球菌陽(yáng)性，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、氯霉素、克林霉素、左氧氟沙星敏感，對(duì)頭孢噻肟、頭孢曲松、紅霉素、頭孢吡肟、青霉素耐藥，對(duì)氨芐西林中介。第6天患兒出現(xiàn)頭痛、嘔吐，腦脊液檢查回示潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性，白細(xì)胞4×106/L，蛋白0.97 g/L，葡萄糖3.4 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)示緩癥鏈球菌陽(yáng)性，藥敏結(jié)果同前。據(jù)此，化膿性腦膜炎診斷明確，繼續(xù)給予萬(wàn)古霉素抗感染治療。第14天仍發(fā)熱，復(fù)查腦脊液示白細(xì)胞8×109/L，腦脊液蛋白1.31 g/L，葡萄糖2.3 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)示緩癥鏈球菌仍陽(yáng)性，萬(wàn)古霉素調(diào)整為利奈唑胺繼續(xù)抗感染治療。第18天骨髓抑制開始恢復(fù)，但患兒仍發(fā)熱。第24天復(fù)查腦脊液示潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性，白細(xì)胞12×109/L，多個(gè)核細(xì)胞占比0.4，腦脊液蛋白1.44 g/L，葡萄糖1.8 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)同前。第30天復(fù)查腦脊液示白細(xì)胞145×109/L，多個(gè)核細(xì)胞占比0.1，腦脊液蛋白0.87 g/L，葡萄糖1.9 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)同前。

患兒于粒細(xì)胞缺乏期間發(fā)生緩癥鏈球菌血癥并化膿性腦膜炎，已先后給予萬(wàn)古霉素、利奈唑胺抗感染治療30 d，且骨髓抑制已恢復(fù)，復(fù)查血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性，但患兒仍反復(fù)發(fā)熱，腦脊液檢查提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白進(jìn)行性增高，葡萄糖降低，培養(yǎng)回示緩癥鏈球菌持續(xù)陽(yáng)性，且病程中行超聲心動(dòng)圖檢查無異常，排除感染性心內(nèi)膜炎，2次顱腦MRI檢查均無異常，排除腦炎并發(fā)癥，考慮感染未控制。征得家長(zhǎng)同意后抗生素更換為注射用達(dá)托霉素，用量為每天9 mg/kg。用藥2 d后熱峰逐漸降低、發(fā)熱頻次減少，5 d后體溫恢復(fù)正常。第9天復(fù)查腦脊液示白細(xì)胞26×109/L，蛋白0.5 g/L，葡萄糖2.4 mmol/L，培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。第14天復(fù)查腦脊液示白細(xì)胞2×109/L，蛋白及葡萄糖正常，培養(yǎng)持續(xù)陰性。治療14 d后停藥，使用過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，未監(jiān)測(cè)到肌酸磷酸激酶、腎功能方面的異常。隨訪至今未再出現(xiàn)腦炎癥狀，期間復(fù)查腦脊液持續(xù)陰性。

2 討論

緩癥鏈球菌為革蘭陽(yáng)性球菌，屬于草綠色鏈球菌的一種，是口咽部正常定植菌。在機(jī)體免疫功能低下時(shí)成為條件致病菌，可侵入機(jī)體引起敗血癥、亞急性心內(nèi)膜炎、肺炎、腦膜炎等，嚴(yán)重者可引起鏈球菌中毒性休克綜合征。惡性血液病患者細(xì)菌感染發(fā)生率高，其中血流感染是常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，死亡率高[1]。有研究顯示，革蘭陽(yáng)性球菌引起的菌血癥所占比例逐漸上升，其中草綠色鏈球菌為主要病原菌，而緩癥鏈球菌是草綠色鏈球菌中主要的致病菌種[2-4]，往往起病急，病情危重。白血病及腫瘤患者感染緩癥鏈球菌的高危因素有粒細(xì)胞缺乏[3-4]、白血病未緩解狀態(tài)[3]、抗生素暴露[3]、應(yīng)用抑酸劑[5]、化療導(dǎo)致黏膜損傷、留置外周中心靜脈導(dǎo)管（PICC）等，而本例患兒粒細(xì)胞缺乏時(shí)間長(zhǎng)，有留置PICC及發(fā)病前應(yīng)用“抑酸劑、廣譜抗生素（頭孢哌酮-舒巴坦）、甲氧嘧啶-磺胺甲唑”病史，具有發(fā)病的高危因素。

以往緩癥鏈球菌多對(duì)青霉素敏感，但近年來該菌耐藥性增加，對(duì)青霉素敏感率下降，本例患兒藥敏結(jié)果顯示對(duì)青霉素耐藥，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、氯霉素等敏感，故先后選用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺，雖然血培養(yǎng)很快轉(zhuǎn)陰，但仍持續(xù)發(fā)熱、腦脊液檢查異常，抗感染效果并不理想。而氯霉素因不良反應(yīng)大限制了其使用，此時(shí)，達(dá)托霉素作為一種新型抗革蘭陽(yáng)性球菌藥物成為挽救性治療的選擇。

達(dá)托霉素是從玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵液中提取的環(huán)脂肽類抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，特別是MRSA、VRE和肺炎鏈球菌均有強(qiáng)大的殺菌作用[6-7]，主要推薦用于復(fù)雜皮膚及軟組織感染、血流感染、心臟感染，臨床也有用于骨關(guān)節(jié)感染、骨髓炎及尿路感染的報(bào)道，且被證實(shí)有效[8-11]。而達(dá)托霉素由于分子量大，蛋白質(zhì)結(jié)合程度高（＞90%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性低，故其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的有效性及安全性尚未建立。但隨著多重耐藥菌發(fā)生率增高，特別是MRSA、VRE等，傳統(tǒng)抗感染治療方案如萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等有可能失敗，此時(shí)達(dá)托霉素作為挽救性方案，國(guó)內(nèi)外均有用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的嘗試，且部分取得成功。楊光等[12]用達(dá)托霉素治療11例革蘭陽(yáng)性球菌感染患者，其中包括4例顱內(nèi)感染；Taglietti等[13]治療1例由社區(qū)獲得性MRSA感染導(dǎo)致的多發(fā)膿腫（累及皮膚、軟組織、肌肉及腦部）患者，在給予利奈唑胺和氧氟沙星治療失敗后，給予常規(guī)劑量達(dá)托霉素（每天6 mg/kg）治療后患者康復(fù)出院；Le等[14]靜脈應(yīng)用達(dá)托霉素聯(lián)合利奈唑胺或慶大霉素成功治療3例VRE腦膜炎；Booktaver 等[15]也報(bào)道了1例VRE腦膜炎患者，在先后應(yīng)用頭孢曲松、哌拉西林-他唑巴坦和萬(wàn)古霉素治療失敗后，使用達(dá)托霉素（每天9 mg/kg）治療，成功治愈。Vivas等[16]通過動(dòng)物模型證明在炎癥情況下，標(biāo)準(zhǔn)劑量達(dá)托霉素，特別是高劑量達(dá)托霉素（每天≥9 mg/kg）可能是治療青霉素和頭孢菌素耐藥肺炎鏈球菌感染腦膜炎的有效選擇。

有研究顯示，在明確存在細(xì)菌感染的腦膜炎患者中，應(yīng)用達(dá)托霉素（每天9 mg/kg），其腦脊液滲透率可達(dá)5%，高于之前的報(bào)道[15,17-18]，而對(duì)于沒有炎癥的腦膜，滲透率降低到血清的2%左 右[19]；此外，細(xì)菌性腦炎時(shí)腦脊液蛋白含量往往增高，也可能增加達(dá)托霉素的藥物濃度[20]；故用高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的達(dá)托霉素（每天＞6 mg/kg），有可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療有效。

本文報(bào)道的1例急性白血病患兒，在化療后粒細(xì)胞缺乏期合并了緩癥鏈球菌血癥及腦膜炎，先后給予萬(wàn)古霉素、利奈唑胺治療失敗后，更換為達(dá)托霉素（每天9 mg/kg）后治愈。但達(dá)托霉素用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的臨床經(jīng)驗(yàn)仍較少，均為個(gè)案報(bào)道，且多作為挽救性方案用于多重耐藥金黃色葡萄球菌及腸球菌腦膜炎的治療，其有效性及安全性有待進(jìn)一步研究，應(yīng)用時(shí)仍需謹(jǐn)慎。