自發(fā)性頸動(dòng)脈夾層相關(guān)危險(xiǎn)因素☆

黃康玲楊苗娟張慧蔡智立何奕濤

頸動(dòng)脈夾層（cervical artery dissection，CAD）是指頸部動(dòng)脈內(nèi)膜因各種原因撕裂，血液流入血管壁將內(nèi)中膜分離，導(dǎo)致壁內(nèi)血腫和或動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張，廣義來說包括頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈夾層[1]。頸動(dòng)脈夾層是中青年缺血性卒中最常見的病因，約占45歲以下缺血性卒中患者的20%，且多見于男性，按病因可分為外傷性頸動(dòng)脈夾層和自發(fā)性頸動(dòng)脈夾層（spontaneous cervical artery dissection，SCAD）[2]。SCAD是指頸動(dòng)脈壁的非創(chuàng)傷性撕裂或破裂，國外流行病學(xué)資料顯示SCAD年發(fā)生率大約為2.6/10萬～3.0/10萬，主要臨床癥狀為頭痛、霍納綜合征、其他局部癥狀和體征等[3]。SCAD往往病因較為隱匿，本文針對(duì)SCAD相關(guān)危險(xiǎn)因素的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為SCAD患者的病因分析、診斷及二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。

1 可干預(yù)的危險(xiǎn)因素

1.1 高血壓病 一項(xiàng)大型多中心的CAD系列發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的健康對(duì)照組和有其他原因的缺血性卒中患者相比，高血壓被確認(rèn)是獨(dú)立于頸部創(chuàng)傷之外的CAD的危險(xiǎn)因素[3]。另外一項(xiàng)回顧性研究也提示高血壓病和高膽固醇血癥的患者更容易發(fā)生SCAD[4]。然而DEBETTE等[5]認(rèn)為高膽固醇血癥不是SCAD的危險(xiǎn)因素，在其研究中發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，高血壓病史與SCAD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但高膽固醇血癥、超重和肥胖等似乎都與SCAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)和動(dòng)脈粥樣硬化，細(xì)胞外基質(zhì)成分合成增加、降解減少，以及膠原和彈性蛋白交聯(lián)的增加，可以使頸部動(dòng)脈的動(dòng)脈壁更能抵抗撕裂，這提示動(dòng)脈粥樣硬化可能不是SCAD的易感因素；而長(zhǎng)期慢性高血壓使得血管壁硬度增加、彈性減弱，從而可能更易在輕微外傷等作用下而發(fā)生夾層改變[3]。故高血壓病是SCAD較為確定的危險(xiǎn)因素。

1.2 偏頭痛 有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者血液中的血清彈性蛋白酶活性升高，血清彈性蛋白酶是一種促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解的酶，可影響動(dòng)脈壁膜的穩(wěn)定性[6]，故偏頭痛患者可能發(fā)生SCAD的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)意大利的多中心青年缺血性卒中病因研究中納入了2485例患者，其中334例（13.4%）患有CAD，2151例（86.6%）為非CAD患者，在合并CAD的青年缺血性卒中患者中偏頭痛患病率顯著增高（30.8%vs.24.4%，P=0.01），且主要為無先兆的偏頭痛[7]。有一項(xiàng)病例對(duì)照研究評(píng)估在年齡和性別匹配的CAD卒中患者和非CAD卒中患者之間偏頭痛的頻率及其亞型（有無先兆）是否不同，發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者細(xì)胞外基質(zhì)降解的風(fēng)險(xiǎn)增加，繼而增加了發(fā)生SCAD的風(fēng)險(xiǎn)[8]。2018年DE GIULI等[9]一項(xiàng)研究觀察到偏頭痛患者發(fā)生SCAD后偏頭痛癥狀會(huì)自發(fā)地顯著改善，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了偏頭痛患者與SCAD存在關(guān)聯(lián)的假設(shè)。還有meta分析[10]顯示，存在偏頭痛病史的患者發(fā)生CAD的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，且該風(fēng)險(xiǎn)增加與是否存在偏頭痛先兆及性別無關(guān)。GARG等[11]通過回歸分析評(píng)估333例CAD所致青年缺血性卒中患者的不同危險(xiǎn)因素和預(yù)后，同樣得出偏頭痛與SCAD顯著相關(guān)的結(jié)論。目前偏頭痛與SCAD的相關(guān)性也得到較多研究的證實(shí)，且傾向于誘發(fā)SCAD的偏頭痛以無先兆類型為主，但這方面仍有一定爭(zhēng)議。

1.3 急性感染 已有研究表明，急性感染常常于CAD之前發(fā)生，提示感染可能在SCAD發(fā)病中起觸發(fā)作用[12]。GRONDGINSBACH等[13]比較急性SCAD患者、非SCAD所致急性缺血性卒中患者及健康對(duì)照者入院時(shí)血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：急性SCAD患者與血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高有關(guān)，而白細(xì)胞增多可能提示了炎癥與SCAD之間的聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)表明，感染可能在SCAD發(fā)生過程中起重要作用。有一項(xiàng)多中心研究比較了單發(fā)和多發(fā)CAD患者的基線特征，提示多發(fā)性CAD與近期感染、纖維肌發(fā)育不良等因素相關(guān)性更大[14]。有研究總結(jié)了兩個(gè)研究中心隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)，納入了1958例CAD患者，多因素分析提示近期感染是多發(fā)性或早期復(fù)發(fā)性CAD的獨(dú)立影響因素[15]。上述研究均支持急性感染可能是SCAD相關(guān)危險(xiǎn)因素。甚至新近還有病例報(bào)告，1例新型冠狀病毒感染患者在感染癥狀消退3 d后出現(xiàn)SCAD，提示新型冠狀病毒感染可誘發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，引起SCAD[16]。故急性感染可能是SCAD的危險(xiǎn)因素，或者說是其誘發(fā)因素，主要通過炎癥反應(yīng)損傷內(nèi)皮進(jìn)而導(dǎo)致SCAD的發(fā)生。

1.4 高同型半胱氨酸血癥 既往有多項(xiàng)研究表明高同型半胱氨酸血癥是SCAD危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)針對(duì)138例SCAD患者的logistic回歸分析顯示，高同型半胱氨酸血癥與SCAD相關(guān)，優(yōu)勢(shì)比為1.327（95%CI：1.035～1.701），表明高同型半胱氨酸血癥很有可能是SCAD的危險(xiǎn)因素之一[17]。ARAUZ等[18]研究也表明SCAD的發(fā)生與空腹同型半胱氨酸水平升高有關(guān)，調(diào)整后優(yōu)勢(shì)比為7.9（95%CI：1.6～31）。還有研究顯示，38%SCAD合并缺血性卒中患者患有輕度的高同型半胱氨酸血癥，高于健康對(duì)照組（23%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但需要進(jìn)一步的研究來確定可能的機(jī)制[19]。一項(xiàng)meta分析提出，高同型半胱氨酸血癥與CAD及MTHFR基因C677T多態(tài)性與CAD獨(dú)立相關(guān)，從而進(jìn)一步提示高同型半胱氨酸血癥是SCAD的可能危險(xiǎn)因素[20]。同型半胱氨酸激活蛋白水解酶后干擾了膠原蛋白的交聯(lián)，使得動(dòng)脈壁中層受損，從而易被撕裂而形成夾層，因此服用維生素B和葉酸補(bǔ)充劑降低同型半胱氨酸水平可能在SCAD的預(yù)防和治療中起作用。

1.5 氟喹諾酮類藥物的使用 DEL等[21]就氟喹諾酮類藥物的使用和SCAD的相關(guān)性進(jìn)行了單中心的病例對(duì)照研究，以1997年至2018年間連續(xù)住院的SCAD患者為病例組，以一組年齡和性別相匹配的首次發(fā)生急性缺血性卒中且非CAD的患者為對(duì)照組，病例組30例患者（10.6%）和對(duì)照組16例患者（2.8%）為氟喹諾酮類藥物使用者，病例組患者氟喹諾酮類藥物的使用率顯著高于對(duì)照組患者，從而提示氟喹諾酮類藥物的使用可能是SCAD發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。DEMETRIOUS等[22]通過PubMed搜索對(duì)與CAD相關(guān)的遺傳性結(jié)締組織疾病、感染和季節(jié)性易感性等危險(xiǎn)因素進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果提示結(jié)締組織疾病、感染、季節(jié)性易感性和病情潛伏期與氟喹諾酮類藥物均存在關(guān)聯(lián)，故提出氟喹諾酮類抗生素的使用可能與SCAD存在關(guān)聯(lián)。氟喹諾酮類抗生素對(duì)結(jié)締組織存在降解作用，可能改變膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的完整性，因此可能參與了SCAD的發(fā)病過程[21-22]。所以使用氟喹諾酮類藥物可能是一種以前未被認(rèn)識(shí)到的SCAD的危險(xiǎn)因素。

1.6 早期免疫調(diào)節(jié)和脂質(zhì)代謝的紊亂 有研究使用基于iTRAQ蛋白質(zhì)組學(xué)方法來鑒定SCAD和非CAD缺血性卒中患者血清樣本中差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達(dá)差異顯著的蛋白質(zhì)主要參與免疫調(diào)節(jié)、凝血和脂質(zhì)代謝，分析表明，早期免疫調(diào)節(jié)及脂代謝紊亂可能參與了CAD的病理生理過程，由此可見，免疫調(diào)節(jié)及脂代謝紊亂可能是SCAD的危險(xiǎn)因素之一[23]。對(duì)于脂代謝紊亂與SCAD的相關(guān)性，既往臨床研究中仍有爭(zhēng)議[4-5]；然而對(duì)于免疫調(diào)節(jié)紊亂是否可增加SCAD的風(fēng)險(xiǎn)，目前研究極少，仍有待進(jìn)一步的研究論證。

2 不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素

2.1 纖維肌發(fā)育不良 纖維肌發(fā)育不良（fibromuscular dysplasia，F(xiàn)MD）是一種特發(fā)性、節(jié)段性、非動(dòng)脈粥樣硬化性、非炎癥性動(dòng)脈疾病，以動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)紊亂為特征[24-25]。FMD和SCAD的關(guān)聯(lián)早已經(jīng)被認(rèn)識(shí)到。有研究對(duì)921例FMD患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)25.7%的FMD患者合并動(dòng)脈夾層，提示FMD與動(dòng)脈夾層存在很強(qiáng)的相關(guān)性[26]。還有研究表明，39.5%的SCAD患者合并FMD，并提出所有SCAD患者都應(yīng)懷疑是否合并FMD[27]。另外，一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究表明FMD是多發(fā)性SCAD的獨(dú)立影響因素，優(yōu)勢(shì)比為3.97（95%CI:2.04～7.74）[14]。還有研究以2000年至2019年期間參加意大利多中心青年頸動(dòng)脈夾層卒中項(xiàng)目中首次發(fā)生SCAD患者為研究對(duì)象，比較合并腦血管FMD的SCAD患者和未合并腦血管FMD的SCAD患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，腦血管FMD是SCAD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。SCAD與FMD之間的關(guān)系提示這兩種疾病可能存在共同的潛在發(fā)病機(jī)制[29]。綜合目前研究，F(xiàn)MD是SCAD較為明確的危險(xiǎn)因素，或者說這兩種疾病存在共同的潛在發(fā)病機(jī)制，故對(duì)于SCAD患者應(yīng)注重篩查是否存在FMD，以便進(jìn)一步對(duì)全身血管實(shí)施更全面的評(píng)估和保護(hù)策略。

2.2 季節(jié)因素 SCAD發(fā)病的季節(jié)性一直受學(xué)者們關(guān)注。一項(xiàng)針對(duì)澳大利亞和英國的18歲以上通過影像學(xué)診斷為CAD患者進(jìn)行回顧性觀察研究提示，無論在南半球或北半球的國家，CAD的發(fā)病率都有季節(jié)性的模式，CAD在秋季、冬季和春季比夏季更常見[30]。另一項(xiàng)研究通過比較在秋冬季發(fā)病的CAD患者和在春夏發(fā)病的CAD患者臨床特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，血壓升高與秋季或冬季發(fā)生CAD的頻率較高有關(guān)，而近期感染或輕微創(chuàng)傷與CAD的季節(jié)性無關(guān)[31]，這進(jìn)一步提示季節(jié)因素（秋冬季）可能是SCAD發(fā)病的可能危險(xiǎn)因素之一。然而，SCAD發(fā)病的具體季節(jié)特征仍需要在更大、更具代表性的隊(duì)列研究中進(jìn)一步論證。

2.3 頸動(dòng)脈彎曲度增加 一項(xiàng)研究關(guān)于頸動(dòng)脈彎曲度與SCAD的相關(guān)性研究表明，頸動(dòng)脈彎曲度增加是SCAD患者的共同特征，與其他腦血管疾病患者和無卒中患者相比，SCAD患者的頸動(dòng)脈曲折程度更大，并且在復(fù)發(fā)性SCAD患者中觀察到了更高程度的頸動(dòng)脈曲折度[32]。另一項(xiàng)針對(duì)頸動(dòng)脈彎曲度增加與自發(fā)性頸腦動(dòng)脈夾層的相關(guān)性的回顧性研究，納入了2011年至2020年在所在醫(yī)院確診的87例自發(fā)性頸腦動(dòng)脈夾層患者，進(jìn)行多變量分析表明，頸動(dòng)脈曲折與SCAD有關(guān)，頸動(dòng)脈曲度越大，發(fā)生SCAD的風(fēng)險(xiǎn)就越高，并認(rèn)為頸動(dòng)脈曲折程度是預(yù)測(cè)SCAD的一種新的潛在的影像生物標(biāo)志物[33]。故目前證據(jù)提示，頸動(dòng)脈彎曲度的增加與SCAD有較肯定的相關(guān)性，對(duì)于頸動(dòng)脈彎曲程度較大的個(gè)體應(yīng)做好早期預(yù)防，更加注意避免頸部的創(chuàng)傷，并其定期復(fù)查，盡可能降低發(fā)生SCAD的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 遺傳因素 目前為止，關(guān)于家族性SCAD發(fā)病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)很少。為了證明遺傳因素可能會(huì)增加患SCAD的風(fēng)險(xiǎn)，有研究通過比較家族性發(fā)病的CAD患者與散發(fā)性CAD患者的臨床特點(diǎn)及研究數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，有CAD家族史的患者出現(xiàn)多夾層事件和1年后再發(fā)夾層事件的發(fā)生率高，提示具有家族史患者對(duì)SCAD具有特殊的易感性[34]。SCAD的家族聚集性可能是偶然的，也可能是親屬之間具備共同的遺傳或環(huán)境危險(xiǎn)因素。除此之外，SCAD相關(guān)的結(jié)締組織病患病率高更能提示遺傳因素在SCAD患者中扮演了重要角色，并且有學(xué)者認(rèn)為SCAD患者都存在原發(fā)的、遺傳相關(guān)的血管壁薄弱，而近期感染及輕微外傷等環(huán)境因素只是作為誘因[35]。已報(bào)告可能與SCAD有關(guān)的遺傳性疾病包括血管性Ehler-Danlos綜合征、馬凡綜合征、Loeys-Dietz綜合征、骨發(fā)育不良、常染色體遺傳多囊腎、色素沉著癥等[36-38]。但目前關(guān)于家族易感性與SCAD的關(guān)系尚未完全明確，有待進(jìn)一步探索及積累。

2.5 基因突變 迄今為止，已有多項(xiàng)報(bào)道提出基因突變可能是導(dǎo)致SCAD的危險(xiǎn)因素之一。ABE等[39]通過特殊病案分析后認(rèn)為rs9349379[G]等位基因PHACTR1中的SNP變異與白人發(fā)生SCAD的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并提出需要進(jìn)行更大樣本的研究，以探索明確12q13.3（LRP1）、4q12（LNX1）和18q22.1（CCDC102B）等SCAD可能的易感基因位點(diǎn)。GUEVARA等[40]報(bào)告了1例發(fā)生反復(fù)復(fù)發(fā)性SCAD的44歲女性患者，其SCAD的發(fā)生與Noch1基因中的P.Pro2122Leu雜合突變相關(guān)；P.Pro2122Leu變異體可能破壞了血管的細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致發(fā)生SCAD的可能性增高。還有研究提示，高同型半胱氨酸血癥患者中MTHFRTT基因型和SCAD的發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)[41]。一項(xiàng)針對(duì)卒中促炎癥基因譜的初步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）E469K基因多態(tài)性在SCAD亞組中高度表達(dá)，他們?cè)?5例SCAD患者中進(jìn)一步檢測(cè)到了相同的基因變異，證實(shí)了SCAD和E469K ICAM-1的EE基因型之間的關(guān)聯(lián)，因此，E469K ICAM-1多態(tài)性的EE基因型被認(rèn)為是SCAD可能的潛在危險(xiǎn)因素[42]。此外，還有研究通過突變分析和遺傳關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶樣1基因變異可能是SCAD潛在危險(xiǎn)因素之一[43]。PETRIJAN等[44]也報(bào)告了1例同時(shí)合并有右側(cè)SCAD和REN基因變異的36歲男性，提供了REN基因的突變可能在SCAD中起致病作用的證據(jù)。隨著對(duì)基因檢測(cè)的開展推廣，相信將來會(huì)有越來越多新的增加SCAD風(fēng)險(xiǎn)的突變基因會(huì)被發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，高血壓、偏頭痛、急性感染、高同型半胱氨酸血癥、喹諾酮類藥物的使用是SCAD比較明確且可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)MD及頸動(dòng)脈彎曲度增加是SCAD比較明確但不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，免疫調(diào)節(jié)紊亂、脂代謝紊亂、季節(jié)因素、遺傳及基因突變等與SCAD的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步的深入研究或臨床報(bào)告積累。相比外傷性的CAD以單發(fā)性和累及頸動(dòng)脈顱外段為主，SCAD為多發(fā)性及復(fù)發(fā)性的可能性更高，且頸動(dòng)脈顱外段及顱內(nèi)段均可累及。在大多數(shù)情況下，SCAD是一種多因素疾病，可能是內(nèi)在因素及環(huán)境因素等多種因素共同影響的結(jié)果。所以在臨床工作中，對(duì)于懷疑SCAD的患者，需要詳細(xì)詢問病史及全面檢查，盡可能篩查到更多的危險(xiǎn)因素，對(duì)于可控的危險(xiǎn)因素積極干預(yù)或預(yù)防，對(duì)于合并不可控的危險(xiǎn)因素時(shí)避免頸部輕微創(chuàng)傷及定期復(fù)查，從而盡量預(yù)防SCAD的發(fā)生。