帕金森-高熱綜合征研究進展☆

曾昭豪 汪露 李曉婷 徐葉子 岑燕梅 黃坤玉 畢偉

帕金森-高熱綜合征（Parkinsonism-hyperpyrexia syndrome,PHS）是帕金森?。≒arkinson disease,PD）中罕見的致命并發(fā)癥。上個世紀80年代，“藥物假期療法”開始用于治療PD嚴重的并發(fā)癥，即通過停止抗PD藥物以期恢復多巴胺能受體的敏感性[1]，這種治療策略導致PHS病例逐漸增多。該綜合征常在抗PD藥物急性停藥的背景下迅速發(fā)生，早期診斷困難，如出現(xiàn)其他系統(tǒng)并發(fā)癥預后較差[2]。盡管“藥物假期療法”已停止使用，但近年有報告與腦深部電刺激術(shù)相關(guān)的PHS病例。本綜述回顧PHS的臨床特點，為臨床診斷與治療PHS提供理論支持。

1 病因與誘因

多巴胺能藥物突然減量或停藥為PHS最常見的誘因[3]，包括左旋多巴、多巴胺能激動劑等。另外，各種原因?qū)е滤幬镂諟p少，如吞咽障礙、藥物依從性差、護理不當?shù)?，同樣可以誘發(fā)PHS[2]。也有報告顯示感染、脫水會誘發(fā)PHS[4-5]。此外，由于天氣炎熱、高熱、脫水、水攝入量減少引起的低血容量性高鈉血癥可能為PHS的另一罕見誘發(fā)因素[6-7]。腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulator,DBS）能夠有效地改善PD患者運動癥狀及部分非運動癥狀，減少藥量，隨著該治療的逐步普及，近年來發(fā)現(xiàn)該裝置功能障礙所導致的PHS發(fā)生病例增加，深部電刺激暫停、電池耗盡或DBS置入后過早停用多巴胺能藥物等情況時可發(fā)生PHS[8-11]，目前認為可能DBS作用于黑質(zhì)致密部間接增加殼核中的多巴胺釋放作用被突然中止，導致多巴胺釋放減少而引起[12]。也有報告PHS在PD運動并發(fā)癥“關(guān)”期時也可發(fā)生[13]，使用持續(xù)十二指腸內(nèi)輸入左旋多巴/卡比多巴能改善PHS癥狀[14]，這提示PHS與多巴胺能藥物藥效波動有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

PHS的臨床特征與神經(jīng)阻滯惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）相似，也常被認為是NMS的一種特殊類型[15]，即以高熱、肌張力增高、意識水平改變、自主神經(jīng)功能紊亂為主要臨床表現(xiàn)。這四大癥狀同樣作為PHS早期“預警”表現(xiàn)，臨床易于忽視，多數(shù)患者在早期未給予干預治療，導致更危重的并發(fā)癥出現(xiàn)，國內(nèi)外報告患者在疾病后期可伴有急性腎衰竭、吸入性肺炎、深靜脈血栓形成、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血等多種并發(fā)癥[16-17]。有患者還伴有脫水的表現(xiàn)，在PHS中經(jīng)常觀察到一些與脫水相關(guān)的異常實驗室檢查結(jié)果，如紅細胞壓積升高、電解質(zhì)紊亂和腎功能不全[7]。當前尚無研究對PHS“預警”表現(xiàn)做出系統(tǒng)總結(jié)，國內(nèi)外僅有個案報道對PHS“預警”癥狀進行描述。下文將對PHS的“預警”癥狀進行詳述。

高熱是PHS患者早期最常見的臨床表現(xiàn)，且可在無感染情況下發(fā)生，先于其他癥狀出現(xiàn)，患者通常體溫在1～2 d內(nèi)達到39℃以上，整個病程體溫可達40℃甚至更高。值得注意的是，PHS也可由感染誘發(fā)，通常為肺部感染，易于掩蓋背景疾病。PHS高熱的可能原因在于多巴胺能藥物的突然撤退引起下丘腦體溫調(diào)控中樞功能障礙[18]。另外有學者提出脫水引起的或本身的腦內(nèi)鹽離子失衡同樣可以影響下丘腦體溫調(diào)控功能[19-20]。病程后期患者可伴隨橫紋肌溶解，其產(chǎn)生的致熱原以及肌強直和震顫加劇體溫的升高[21]。此外，脫水、自主神經(jīng)功能障礙的進一步加重可能為維持高體溫的重要原因。

PHS早期出現(xiàn)肌細胞鈣轉(zhuǎn)運功能障礙[22]，患者的肌張力顯著增高，可出現(xiàn)肌肉強直及運動不能，同時可首次出現(xiàn)如構(gòu)音障礙、姿態(tài)屈曲臨床癥狀，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕PD患者肌張力迅速增高[23]，其可能是PHS加重的征兆，此時患者可伴有吞咽困難，緘默、木僵，情緒異常及認知能力下降等PD癥狀的迅速惡化[24]。

在病程第3～4天，患者意識水平可從意識模糊到昏睡逐漸進展[2]，主要與中皮層系統(tǒng)多巴胺能系統(tǒng)功能減退有關(guān)[25]。昏迷患者通常伴發(fā)吸入性肺炎、深靜脈血栓形成、肺栓塞。譫妄等意識內(nèi)容的改變和發(fā)熱作為DBS術(shù)后并發(fā)癥，其與DBS相關(guān)PHS癥狀相似，可能掩蓋PHS病情而延誤診斷[26]。

PHS下丘腦損害可導致自主神經(jīng)功能紊亂，有報告提出由于中樞多巴胺能活性的抑制、中樞-外周交感神經(jīng)興奮的水平改變和血清素在中樞系統(tǒng)代謝的改變也可導致自主神經(jīng)功能障礙[22]。自主神經(jīng)功能紊亂通常在意識水平發(fā)生改變后發(fā)生，表現(xiàn)為心動過速、皮膚血管舒縮障礙、發(fā)汗異常及血壓波動等[2,23]。

PHS的并發(fā)癥是致死的主要原因。PHS并發(fā)癥包括橫紋肌溶解、急性腎衰竭、吸入性肺炎、肺水腫、深靜脈血栓形成、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血、癲癇等[22,24]?；颊吣挲g較大、PD惡化癥狀嚴重的情況預后較差[2]。DBS相關(guān)PHS致死病例中的患者多具有高齡，PD病程較長且裝置攜帶時間較久的特征[27]。

3 發(fā)病機制

越來越多的證據(jù)表明，PHS的神經(jīng)生理反應(yīng)與下丘腦、黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)和中間皮質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)傳遞的突然減弱有關(guān)[28-29]。目前具體機制尚未明確[30]，推測可能機制如下：當多巴胺能藥物攝入突然減少或中止時，PD體內(nèi)的多巴胺能物質(zhì)迅速減少，而引起谷氨酸物質(zhì)相對的增多，乙酰膽堿能作用迅速增強，導致肌張力增高及運動減少的急劇加重[24]。晚期PD患者依賴藥物對多巴胺能受體的刺激，多巴胺能藥物的突然減少可能對多巴胺能受體正常功能造成干擾，影響多巴胺能遞質(zhì)的傳遞作用，產(chǎn)生“戒斷”反應(yīng)[31]。有報告顯示血鈉水平與PHS體溫變化曲線呈平行關(guān)系[7]，血鈉平衡紊亂可能為PHS的誘發(fā)因素之一，其可以導致基底節(jié)區(qū)、下丘腦以及大腦皮層為主的廣泛病變，這可能與PHS的持續(xù)高熱、錐體外系癥狀、自主神經(jīng)功能紊亂加重相關(guān)[19,32-33]。此外，多巴胺的耗竭能夠影響中腦邊緣及皮層通路，造成精神狀態(tài)的改變[25]?；颊咄庵芎椭袠薪桓猩窠?jīng)興奮性增強，中樞5-羥色胺代謝的改變與PD患者癥狀惡化相關(guān)[2]。DBS相關(guān)PHS的發(fā)生機制與多巴胺迅速減少或中止可能不一致，盡管DBS可以增加殼核多巴胺的釋放，由此多巴胺能藥物劑量的日常使用減少，當DBS故障發(fā)生時，腦內(nèi)多巴胺含量顯著不足[9,26,34]，然而DBS相關(guān)PHS使用多巴胺藥物治療短期內(nèi)并無改善作用，這提示DBS相關(guān)的PHS相較于多巴胺能藥物可能在黑質(zhì)環(huán)路的不同靶點發(fā)揮作用。另外，感染導致的PHS可能與風暴炎癥因子直接影響黑質(zhì)多巴胺傳導系統(tǒng)有關(guān)[24]，這需要進一步證實。

4 診斷與鑒別診斷

國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的PHS診斷標準，通常對PHS診斷可參照改良的Levenson NMS診斷標準[35]，即具備3個主要臨床表現(xiàn)或具備2個主要表現(xiàn)同時伴有4個次要表現(xiàn)可以診斷。①主要表現(xiàn)：發(fā)熱，PD癥狀加重，血清肌酸激酶升高。②次要表現(xiàn)：心動過速，血壓異常，意識障礙，呼吸頻率加快，出汗障礙，白細胞增多。研究顯示，PHS患者在停藥和用藥期間在腦脊液的多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（homovanillic acid,HVA）相較于無PHS病史的PD患者顯著降低[36]，這提示HVA可能為早期預測PHS的風險因素之一。

PHS以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，臨床工作者更傾向于考慮感染，因此經(jīng)常在疾病早期因?qū)ふ腋腥驹炊诱`治療。除此之外，PHS應(yīng)與其他PD相關(guān)的急性高熱綜合征相鑒別，如異動高熱綜合征（dyskinesia-hyperpyrexia syndrome,DHS）、5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome,SS），三者在臨床表現(xiàn)上具有相似性，即出現(xiàn)高熱、意識障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等。王淼等[37]總結(jié)出鑒別要點主要為以下方面：①主要臨床表現(xiàn)：PHS主要表現(xiàn)為肌張力的增高，DHS主要表現(xiàn)為異動癥，SS除肌張力增高外可伴有腱反射亢進的體征；②誘因：PHS的誘因主要為多巴胺能藥物的劑量減少或中止，而DHS的誘因為多巴胺能藥物的劑量的增加，SS的唯一誘因為5-羥色胺藥物過量；③病程：PHS與DHS通常持續(xù)1～2周，SS則一般小于24 h；④自主神經(jīng)功能：PHS可表現(xiàn)為呼吸急促、心動過速、大汗、血壓不穩(wěn)，DHS一般較少自主神經(jīng)癥狀，SS較PHS相比，還可出現(xiàn)瞳孔散大、腹瀉、腸鳴音活躍等；⑤意識障礙：PHS意識障礙由嗜睡到昏迷逐步加重，DHS早期可出現(xiàn)幻覺，意識水平一般保留，輕、中癥SS一般以精神癥狀為主如焦慮，重癥SS表現(xiàn)為譫妄、昏迷。此外PHS需與PD相關(guān)的NMS、抗精神病藥物引起的NMS以及惡性高熱等罕見疾病相鑒別[38]。

5 治療與預防策略

早期識別是治療PHS的關(guān)鍵，及時恢復多巴胺能藥物及去除誘發(fā)因素是治療PHS的原則。PHS多發(fā)生于院內(nèi)治療，對于不能口服或鼻飼藥物患者宜及早更改為靜脈制劑。因DBS障礙導致的PHS，及早恢復DBS正常運作對患者的預后起決定性作用[39]。患者應(yīng)當采用重癥監(jiān)護治療；高熱宜采用物理治療降溫，由于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙，藥物降溫療效可能不佳[24]；可以使用骨骼肌松弛劑如丹曲林改善肌強直癥狀；使用苯二氮?類藥物如勞拉西泮藥物改善遠端震顫癥狀[26]；有報道使用激素治療PHS，但療效尚不明確。其他治療如及時抗感染、積極糾正水電解質(zhì)平衡，加強營養(yǎng)支持治療，加強護理防治并發(fā)癥等。PHS早期識別和干預預后較好，大部分患者2周內(nèi)能夠得到完全緩解[40]，當出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血、呼吸衰竭等并發(fā)癥時預后較差。

PHS多發(fā)生于PD晚期患者，可能與此類患者具有嚴重運動功能障礙及認知、精神功能損害有關(guān)，患者用藥依從性的減弱，遺忘規(guī)律服用藥物為主要原因，因此，應(yīng)加強對PD患者藥物監(jiān)護以及藥物宣教。當PD患者在臨床上出現(xiàn)不能由感染解釋的高熱或急劇加重的PD癥狀時應(yīng)考慮PHS的可能。另外，對于存在藥效波動現(xiàn)象的患者，醫(yī)師應(yīng)及早識別和調(diào)整藥物方案。為避免DBS相關(guān)PHS，可于病程早期行DBS手術(shù)，術(shù)前當夜或手術(shù)當日繼續(xù)服用多巴胺能藥物，術(shù)后早期開機調(diào)控，定期檢測DBS裝置設(shè)備功能等[26,41]。