丙戊酸相關(guān)藥物基因組學(xué)在癲癇治療中的作用研究進(jìn)展☆

洪遠(yuǎn)華穎胡笑月陳錫創(chuàng)吳委李智平

丙戊酸對(duì)成人、兒童癲癇的全面或部分性發(fā)作均有效[1-3]。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸的抗癲癇療效和副反應(yīng)存在著顯著的個(gè)體差異，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種個(gè)體差異是由于某些基因遺傳多態(tài)性導(dǎo)致。藥物基因組學(xué)從根本上闡明了遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響以及基因變異所致個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異[4-5]。因此，本文就丙戊酸相關(guān)藥物基因組學(xué)在癲癇治療中的作用研究展開(kāi)綜述，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸療效的影響

丙戊酸的療效在癲癇臨床治療中存在較大差異，許多研究表明遺傳因素與丙戊酸對(duì)患者機(jī)體反應(yīng)之間有潛在的關(guān)聯(lián)性。LU等[6]通過(guò)對(duì)114例僅接受丙戊酸治療的癲癇患者進(jìn)行了基因分型檢測(cè)，以探索藥物反應(yīng)與基因遺傳多態(tài)性的關(guān)系。在31個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）中，發(fā)現(xiàn)有8個(gè)與丙戊酸反應(yīng)顯著相關(guān)，包 括 SCN1A：rs1381105，rs2162600；SCN2A：rs10197716，rs2119068，rs2119067，rs353116，rs353112和 rs6740895，其中rs10197716-rs2119068之間的交互作用最為明顯。SHI等[7]也發(fā)現(xiàn)SCN1A rs3812718和SCN2A rs2304016與丙戊酸療效顯著相關(guān)。rs3812718 A等位基因患者在丙戊酸應(yīng)答組中更常見(jiàn)，而rs2304016 G等位基因與對(duì)丙戊酸治療的耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。另外，一項(xiàng)meta分析顯示SCN1A多態(tài)性rs3812718 TT基因型與產(chǎn)生耐藥性的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。以上幾項(xiàng)研究表明SCN1A和SCN2A的基因多態(tài)性在丙戊酸的治療中起重要作用，與癲癇患者對(duì)丙戊酸的反應(yīng)差異有關(guān)。

LI等[9]在接受丙戊酸治療的211例漢族癲癇患者中，將與丙戊酸的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的24個(gè)SNP進(jìn)行了基因分型。發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）轉(zhuǎn)氨酶（ABAT）rs1731017，SCN2A rs2304016和琥珀酸半脫氫酶（ALDH5A1）rs1054899與丙戊酸在我國(guó)癲癇患者中反應(yīng)差異相關(guān)。CHEN等[10]在153例漢族癲癇患者中發(fā)現(xiàn)，MCT1 rs60844753 CC攜帶者的丙戊酸耐藥率高于CG攜帶者；在廣泛性癲癇亞組患者中，ABCC2 rs3740066 CC攜帶者的丙戊酸耐藥率高于TC、TT攜帶者。這些研究提示檢測(cè)參與丙戊酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的SNP，有助于協(xié)助醫(yī)師或藥師判斷是否為這些患者選擇丙戊酸進(jìn)行治療提供參考。

2 基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸血藥濃度的影響

丙戊酸是控制癲癇發(fā)作的主要藥物之一，個(gè)體間在藥物代謝和體內(nèi)血藥濃度上也存在較大的差異。SUN等[11]研究在UGT2B7 C802T上有T等位基因的患者中，丙戊酸的標(biāo)準(zhǔn)谷血漿濃度遠(yuǎn)低于CC基因型的患者（TT，2.11±1.26;CT，2.31±1.25；CC，3.02±1.32，P ＜0.01），可能有必要增加具有T等位基因的個(gè)體的丙戊酸劑量，以達(dá)到50～100 μg/mL的治療范圍。與此同時(shí)，DU等[12]在研究分析癲癇兒童的UGT2B7和UGT1A4多態(tài)性與丙戊酸和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）代謝的關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)UGT2B7 A268G和C802T多態(tài)性丙戊酸的血清濃度（F=3.147，P=0.047；F=22.754，P＜0.001）及其作用有較強(qiáng)的影響。另外，WANG等[13]通過(guò)評(píng)估12項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)UGT2B7 G211T多態(tài)性與血漿丙戊酸濃度調(diào)整有關(guān)（GG對(duì)TT：P=0.01，I2=97%；GG對(duì)GT：P＜0.001，I2=0%）；C161T多態(tài)性與調(diào)整血漿丙戊酸濃度之間存在顯著關(guān)聯(lián)（CC與CT：P=0.01，I2=77%）；而C802T多態(tài)性對(duì)丙戊酸血清濃度無(wú)明顯影響。以上幾項(xiàng)研究提示UGT2B7基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸藥代動(dòng)力學(xué)及其遺傳效應(yīng)有著重要影響，具有上述相關(guān)基因型的癲癇患者可能需要調(diào)整丙戊酸劑量以確保其治療效果。

2015年印度一項(xiàng)納入80例兒童的研究中[14]，UGT1A6 T19G的患病率：TT（45%），TG（38.8%）和GG（16.3%）；UGT1A6 A541G的AA（48.8%），AG（38.8%）和GG（12.5%）；UGT1A6 A552C的則為：AA（43.8%），AC（40%）和 CC（16.3%）。該研究報(bào)告了丙戊酸單藥治療癲癇患兒的UGT1A6基因型和等位基因的差異。2017年SUN等[15]發(fā)現(xiàn)早期創(chuàng)傷后癲癇發(fā)作與嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者的丙戊酸血藥濃度和UGT1A6/CYP2C9基因多態(tài)性有關(guān)。UGT1A6 T19G/A541G/A552C雙雜合子或CYP2C9廣泛代謝者（EMs）丙戊酸血漿濃度較低，這些患者ICU住院時(shí)間更長(zhǎng)，丙戊酸血漿濃度相對(duì)較低，因此治療期間需要較高的丙戊酸劑量。這也進(jìn)一步提示了UGT1A6的基因多態(tài)性與丙戊酸治療濃度之間的相關(guān)性。MEI等[16]在接受丙戊酸單藥治療的年齡3.5～18歲的137例小兒患者中，rs28898617（UGT1A,P=0.0089）與較高的濃度/丙戊酸劑量（concentration to dose ratio of VPA，CDRV）丙戊酸標(biāo)準(zhǔn)化血漿濃度相關(guān)。MEI等[17]建立一室模型以描述丙戊酸的藥代動(dòng)力學(xué)，通過(guò)MassARRAY系統(tǒng)鑒定了12個(gè)與丙戊酸藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)CYP2C19、UGT1A8和UGT2B7對(duì)癲癇患兒丙戊酸清除的存在影響。以上這些報(bào)告均提示UGT1A基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸的代謝存在的一定影響，在癲癇的治療中也需要加以關(guān)注，如給予檢測(cè)相關(guān)基因型，可升高藥物濃度，提高治療療效。

另外，CHEN等[18]也發(fā)現(xiàn)ABCC2的rs2273697 AA基因型患者的丙戊酸濃度顯著高于GA、GG基因型患者（P＜0.001）。研究的結(jié)果表明，ABCC2基因多態(tài)性影響丙戊酸單藥治療癲癇患者的丙戊酸濃度，這可能也是影響療效的因素。還有臨床上較為普遍的現(xiàn)象：丙戊酸與美羅培南同時(shí)使用時(shí)，丙戊酸血漿濃度水平顯著降低，考慮碳青霉烯類藥物對(duì)?；乃饷福╝cyl peptide hydrolase，APEH）活性的抑制是他們藥物相互作用的觸發(fā)因素。WEN等[19]對(duì)149例癲癇患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)美羅培南聯(lián)合用藥患者的尿中丙戊酸-d6β-D-葡萄糖醛酸（丙戊酸-G）濃度顯著增加。攜帶APEH rs3816877 CC基因型的患者的丙戊酸血漿濃度顯著高于CT攜帶者，按UGT2B7 rs7668258多態(tài)性分層時(shí)，差異仍然很明顯。酰肽水解酶多態(tài)性對(duì)癲癇患者的丙戊酸藥代動(dòng)力學(xué)有重要影響。

3 基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸不良反應(yīng)的影響

丙戊酸為廣譜抗癲癇藥物，其耐受性相對(duì)良好，但是也存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，主要包括肝臟毒性、高氨血癥性腦病、骨代謝紊亂及肥胖癥等。其不良反應(yīng)的發(fā)生也患者個(gè)體相關(guān)的基因遺傳多態(tài)性分不開(kāi)。其中美國(guó)FDA將POLG基因做為丙戊酸標(biāo)簽中的藥物基因組生物標(biāo)記物，提示丙戊酸在已知患有由POLG突變引起的線粒體疾病的患者和臨床懷疑患有線粒體疾病的2歲以下兒童的禁忌。對(duì)于臨床上懷疑患有遺傳性線粒體疾病的2歲以上的患者，丙戊酸只能在其他抗發(fā)作性藥物無(wú)效后才能使用[20]。

丙戊酸引起肝毒性的個(gè)體易感性可能是由于解毒和抗氧化酶，包括過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT），超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transterase，GSTs）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathion peroxidase，GPx）的遺傳缺陷所致。MA等[21]通過(guò)對(duì)267例癲癇患者不同的肝功能情況差異，發(fā)現(xiàn)CAT C-262T攜帶者肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)增加（比值比3.968，P＜0.05）。OGUSU等[22]回顧性研究237例接受丙戊酸治療的癲癇患者，發(fā)現(xiàn)SOD2 Val16Ala多態(tài)性是影響logit函數(shù)截獲的重要協(xié)變量之一，可能會(huì)導(dǎo)致γ-GT水平升高。與具有SOD2 Val/Ala或Ala/Ala基因型者相比，有SOD2 Val/Val基因型的患者，γ-GT升高的平均百分比高2～4倍，SOD2 Val16Ala多態(tài)性對(duì)癲癇患者丙戊酸暴露與γ-GT升高之間的關(guān)系有影響。WANG等[23]發(fā)現(xiàn)在102例服用丙戊酸的患者中，與野生型（CYP2C9*1）相比，突變型（CYP2C9*3）多態(tài)性的患者丙戊酸代謝能力比大；而與野生型相比，突變型（ACSM2A）多態(tài)性的患者ALT和AST水平更高（P＜0.05）。這幾項(xiàng)研究顯示，CAT、SOD2、CYP2C9和ACSM2A基因多態(tài)性的檢測(cè)，有助于避免或預(yù)防因丙戊酸引起的肝功能不全等，需給予關(guān)注。

體重增加或肥胖是丙戊酸治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，BAI等[24]納入225例接受丙戊酸治療的中國(guó)漢族癲癇患者，使用Sequenom?MassArray iPlex平臺(tái)對(duì)分化簇36（CD36）（rs1194197，rs7807607）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）（rs10865710，rs2920502）中的四個(gè)SNP進(jìn)行基因分型。發(fā)現(xiàn)CD36 rs1194197 C等位基因、rs7807607 T等位基因及PPARγ rs10865710 C等位基因攜帶者被確定為丙戊酸誘導(dǎo)肥胖的保護(hù)因素。LI等[25]納入212例接受丙戊酸的癲癇患者，治療6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)20.28%的患者體質(zhì)量顯著增加（體重增加≥7%）。經(jīng)過(guò)Bonferroni校正以進(jìn)行多項(xiàng)測(cè)試后，瘦素受體（leptin receptor，LEPR）rs1137101和含1的錨蛋白重復(fù)激酶（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）rs1800497的等位基因與丙戊酸誘導(dǎo)的體重增加顯著相關(guān)。以上研究提示LEPR、ANKK1、PPARγ和CD36的遺傳多態(tài)性可能在預(yù)測(cè)丙戊酸鹽引起的體重增加或肥胖癥中具有重要價(jià)值。

另外，丙戊酸在血氨代謝、血脂代謝、骨代謝異常等方面的不良反應(yīng)，也有報(bào)告與一些基因的遺傳多態(tài)性相關(guān)。CHEN等[26]通過(guò)meta分析，發(fā)現(xiàn)氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）多態(tài)性rs1047891 A等位基因?qū)Ρ焖嵴T導(dǎo)的高氨血癥是顯著的。PHABPHAL等[27]在75例服用丙戊酸的癲癇患者中，發(fā)現(xiàn)與野生型相比，突變型（BsmI）多態(tài)性的患者的甘油三酸酯、總膽固醇、HDL-C和LDL-C的總水平明顯更高，代謝綜合征患病率更高。另有研究發(fā)現(xiàn)COL1A1Sp1多態(tài)性中Ss或ss患者的骨密度值顯著低于SS純合子[28]。

丙戊酸在不同個(gè)體的表現(xiàn)存在較大的差異，這可能與基因有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)與丙戊酸治療的療效、藥物代謝的濃度及其不良反應(yīng)相關(guān)的多種遺傳多態(tài)性基因，具體匯總可見(jiàn)表1。研究丙戊酸的基因組學(xué)有助于探索個(gè)體在治療癲癇療效及其安全性方面的差異，以便發(fā)揮有效劑量的最大效應(yīng)，提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥物治療模式可采取以藥物基因組學(xué)為導(dǎo)向，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)，來(lái)指導(dǎo)癲癇患者丙戊酸的合理使用。這也將有利于降低衛(wèi)生的醫(yī)療成本，利于促使醫(yī)患關(guān)系和諧發(fā)展。另外，這些確切的基因多態(tài)性靶標(biāo)，將可能作為生物標(biāo)志物檢測(cè)應(yīng)用于臨床，具有較好的前景。

表1 丙戊酸的藥物相關(guān)基因組學(xué)情況匯總