預測川崎病并發(fā)冠脈損害高危因素的最新研究進展＊

李久瑩 陳麗清

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種好發(fā)于兒童的急性發(fā)熱性疾病，同時也是一種病因不明的全身性血管炎，可引起冠狀動脈病變（瘤），并可能導致長期的心血管后遺癥[1]。在發(fā)達國家或地區(qū)，川崎病所致的冠狀動脈病變（coronary artery lesions，CAL）已取代風濕熱成為小兒最常見的后天性心臟病，并可能是導致成年后缺血性心臟病的危險因素之一[2]。在未經治療的KD患兒中，可形成冠狀動脈瘤，導致缺血性心臟病和心肌梗死。盡管靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin，IVIG）治療降低了發(fā)生冠狀動脈瘤的風險，但對于IVIG耐藥的KD患兒，其出現(xiàn)CAL的風險仍很高[1]。因而，早期識別出易于發(fā)生CAL的KD患兒，早期干預，及時治療，可更好地改善KD患兒的預后。本文就部分可以預測KD并發(fā)CAL的高危因素進行分析，報道如下。

1 一般情況

目前臨床上預測KD并發(fā)CAL危險因素的常見指標有：患兒性別為男性、年齡、發(fā)熱時間等因素[3]。此外，已有研究表明，體質量指數（body mass index，BMI）是發(fā)生心血管事件的獨立危險因素[4]。而在KD患兒中，Qiu等[5]發(fā)現(xiàn)BMI較高的KD患兒相對BMI正常的兒童更易發(fā)生CAL，且其預后相對較差。

2 實驗室指標

眾所周知，KD是一種全身性的中小血管炎，一旦患兒出現(xiàn)KD，血管病變就會導致血漿及白蛋白的滲漏，這就解釋了為何KD的患兒通常都會出現(xiàn)手足硬腫。此前已有研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白的水平與KD患者的IVIG耐藥相關。最近的研究則發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平與KD患兒的CAL存在相關性，白蛋白水平越低，KD患兒更易出現(xiàn)CAL，且其CAL出現(xiàn)后的恢復時間更長[5]。

預后營養(yǎng)指數（prognostic nutritional index，PNI）作為一種基于白蛋白的癌癥長期預測因子，Tai等[6]發(fā)現(xiàn)PNI不僅與營養(yǎng)狀況相關，也可作為預測KD急性期出現(xiàn)CAL風險的獨立預測因子。

CRP與白蛋白的比值（CRP/Alb）目前被認為是比單獨的CRP或白蛋白更有用的膿毒癥指標。此外，CRP/Alb比值也可作為自身免疫性疾病患者活動程度的生物標志物。最近的一項研究表明，CRP/Alb比值是多發(fā)性大動脈炎疾病活動期的標志[7]。KD也是一種全身性血管炎，主要累及冠狀動脈?；诖?，Tsai等[8]發(fā)現(xiàn)高CRP/Alb比值是CAL的危險因素，因此可以作為預測KD兒童CAL和IVIG抵抗的新標志物。

Chang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，不僅中性粒細胞計數升高是KD患者發(fā)生CAL的危險因素，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）也是CAL形成的獨立危險因素。其原因可能是，中性粒細胞顯示活躍的非特異性炎癥，淋巴細胞代表免疫系統(tǒng)的調節(jié)途徑。NLR則代表了炎癥和免疫調節(jié)之間的平衡。Amano等[10]的研究則明確地表明，KD作為一種全身性炎癥，主要影響心血管系統(tǒng)。因此，NLR可能有助于反映KD患者的全身炎癥和免疫系統(tǒng)反應?；诖耍珻hang等[9]的研究結果表明，NLR值越高代表炎癥水平越高，并與KD患兒的CAL有關。

3 免疫方面

目前KD的病因及發(fā)病機制尚不明確，在KD發(fā)病機制的研究理論中，主導理論認為：未知的刺激會在遺傳易感兒童中觸發(fā)免疫介導的炎癥級聯(lián)反應，同時激活患兒的先天性免疫反應和適應性免疫反應[11]。

其中適應性免疫反應表現(xiàn)為：誘發(fā)體內T細胞和B細胞參與的免疫激活，這種免疫激活導致的免疫失衡狀態(tài)和血管內皮炎癥是KD發(fā)病的主要機制。T細胞異?；罨赡苁敲庖呦到y(tǒng)激活并導致血管免疫損傷的起始環(huán)節(jié)，從而引發(fā)體內各種細胞因子產生瀑布樣效應，最終導致炎癥因子介導的全身炎癥反應[12]。

既往的一些研究結果表明：在冠狀動脈病變中存在樹突狀細胞（dendritic cells，DCs），并且它們與CD3+T細胞共存[13]。循環(huán)中的CD4+T細胞和CD8+T細胞在發(fā)生了CAL的KD患者中也有所增加，CD8+T細胞則是這些病變中的主要細胞類型[14]。此外，一些研究表明，KD急性期也與循環(huán)中CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性 T 細胞（regulatory T cells，TReg）數量減少和功能受損有關[15]。IVIG治療會導致TReg細胞的比例和抑制活性增加[16]。而最近的一些學者研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細胞和CD8+T細胞都參與KD患者的CAL的發(fā)生，但相對于CD4+T細胞，CD8+T細胞在其中的作用更為顯著[17]。CD8+T淋巴細胞過度活化及活化和抑制的失衡在KD的發(fā)病機制中及CAL的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[18]。Guzman-Cottrill等[19]的研究也認為，CD8+T淋巴細胞的細胞毒性作用在KD急性期CAL的發(fā)病機制中起重要作用。

而先天免疫系統(tǒng)則可以通過病原體相關分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）或損傷相關分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）來激活。NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3） 炎癥小體識別體內這些異常分子模式并激活信號級聯(lián)反應，最終導致幾種促炎細胞因子的下游釋放。KD中這些細胞因子中研究最深入的一些包括白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、 白細胞介素 -18（interleukin-18，IL-18）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）[20-21]。除此之外，Chang等[22]發(fā)現(xiàn)，干擾素誘導蛋白10（interferon-induced protein 10，IP-10）和白細胞介素 -17（interleukin-17，IL-17）在KD進展過程中的心血管并發(fā)癥中發(fā)揮協(xié)同調節(jié)作用。

4 病理生理

在病理生理學方面，許多學者有了新的研究發(fā)現(xiàn)。眾所周知，內皮細胞損傷和炎癥是導致KD冠狀動脈內皮功能障礙的兩個基本過程。

有研究表明：鈣離子/活化T細胞核因子（calcium ions/nuclear factor of activated T cells，Ca2+/NFAT）通路是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）刺激內皮細胞的主要信號通路[23]。Ca2+/NFAT信號通路是維持心血管系統(tǒng)正常生理功能和病理生理的重要信號通路，在KD血管炎的發(fā)病機制中起關鍵作用。激活T細胞的鈣調磷酸酶和核因子（calcineurin-nuclear factor of activated T cells，CaN-NFAT）通路首先在 T 細胞中被發(fā)現(xiàn)，其中NAFT是淋巴細胞增殖、分化和發(fā)育的主要調節(jié)因子。血清鈣調神經磷酸酶（calcineurin，CaN）是一種鈣激活的蛋白磷酸酶，激活后會觸發(fā)鈣信號通路，包括上調炎癥細胞因子，如IL-6、IL-10、TNF-α等。以往的研究已經證實，CaN和NFAT在淋巴細胞發(fā)育、心肌肥大、心力衰竭和冠狀動脈疾病中起著重要作用[24-25]。

Ueno等[26]研究發(fā)現(xiàn)，細胞穩(wěn)態(tài)的破壞可能在早期KD血管炎的發(fā)病機制中起關鍵作用，并且可能是導致冠狀動脈結局發(fā)展的潛在原因。Jia等[16]研究表明，內皮細胞（endothelial cells，ECs）的焦亡在KD患兒的冠脈損害的病理生理過程中起著重要的作用。細胞焦亡結合了細胞凋亡和壞死的特征。在這個過程中，免疫細胞釋放的高遷移率族框蛋白1（high mobility group frame protein 1，HMGB1） 觸發(fā)了ECs中的HMGB1/RAGE信號通路，從而激發(fā)一系列炎癥反應激活內皮細胞焦亡，導致KD患兒的冠狀動脈損害。HMGB1是一類廣泛分布于高等真核生物中的非基團DNA結合蛋白，在組織損傷或病原體刺激后分泌到細胞外，誘導不同的炎癥過程。生物激活的HMGB1促進免疫細胞，包括各種細胞因子（如TNF-α等）和趨化因子的成熟和遷移。隨著HMGB1的合成和釋放，TNF-α等促炎因子進一步促進單核/巨噬細胞、內皮細胞等細胞主動分泌HMGB1；從而形成一個正反饋回路，這導致炎癥反應的持續(xù)促進。HMGB1需要與靶細胞膜表面的受體結合，然后才能被信號轉導系統(tǒng)合成和釋放。晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）是目前已知的HMGB1高親和力受體。HMGB1與RAGE結合后，介導多種細胞內信號通路，從而發(fā)揮廣泛的生理和病理作用[27]。

5 生物標志物

目前眾多學者致力于研究可以預測KD患者CAL的可靠的生物標志物。Ohnishi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)內皮細胞糖復合物成分可作為預測KD中CAL出現(xiàn)的生物標志物。

內皮細胞糖復合物是一個由膜結合的蛋白聚糖（多糖）和糖蛋白組成的網絡，覆蓋在內皮細胞的內側，決定著血管通透性，且可調節(jié)炎癥反應。而內皮細胞平衡的破壞可能與KD中CAL的發(fā)病機制有關[29]。T細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞在KD的早期階段強烈參與了冠狀動脈的損害。這表明，糖復合物通過作為保護元素防止炎癥細胞或細胞因子與內皮血管壁結合而導致冠狀動脈損害，包括KD。多配體蛋白聚糖-1（syndecan-1）是一種蛋白多糖，是與內皮細胞膜和可溶性蛋白多糖有密切聯(lián)系的核心成分。透明質酸在糖復合物的結構和維護中起著至關重要的作用，由于其保水特性而提供穩(wěn)定性。血液表面的內皮細胞糖復合物通過防止蛋白質或細胞因子直接接觸內皮產生不良影響，而起到屏障作用。Ohnishi等[28]的研究結果發(fā)現(xiàn)，內皮糖復合物的損傷是出現(xiàn)缺血/再灌注和動脈硬化等疾病的重要因素。血清透明質酸水平比syndecan-1水平作為預測CAL的生物標志物更可靠；而syndecan-1和透明質酸水平的組合則比兩者單獨作為預測CAL的生物標志物更可靠。

Okuma等[30]報道，血清韌粘蛋白-C（tenascin-C，TN-C）可以作為預測CAL出現(xiàn)的風險，以及在KD急性期IVIG抵抗的生物標志物。TN-C是一種調節(jié)炎癥、血管生成、組織修復和纖維化的細胞外基質蛋白。TN-C在成人或嬰兒的健康冠狀動脈或心肌中是有表達的。然而，當出現(xiàn)心肌炎、心肌梗死、擴張型心肌病和主動脈瘤時，血清中的TN-C水平升高，組織病理學上的TN-C表達與病變的位置相吻合。因此，TN-C被認為是各種心血管疾病中急性炎癥的生物標志物。Yokouchi等[31]通過研究KD尸檢病例（KD發(fā)病后6 d～17年）發(fā)現(xiàn)，在KD急性期，TN-C的表達與冠狀動脈和肌層中的炎癥細胞浸潤區(qū)域相吻合，其表達強度與炎癥的程度相關。因此，TN-C也可作為預測KD急性期CAL出現(xiàn)的風險的生物標志物。

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，目前臨床上已大大減少了KD的誤診、漏診，KD患兒大部分也已得到了及時、規(guī)范、積極的治療。但對于并發(fā)CAL的KD患兒早期識別、及時診治，仍是臨床上研究的熱點，也是工作的難點。本文僅就部分與KD并發(fā)CAL的因素進行了總結、分析，目的是可以早期識別出可能出現(xiàn)CAL的高危KD患兒，及時治療，提高KD患兒的生存質量，避免不良后果的發(fā)生。