嬰兒4S 期神經(jīng)母細胞瘤伴肝臟或皮膚轉(zhuǎn)移的臨床及CT 影像分析

陳欣，王浩入，李青

（1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院放射科 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014；2.重慶市綦江區(qū)婦幼保健院放射科，重慶 401420）

神經(jīng)母細胞瘤起源于交感神經(jīng)鏈，是兒童期常見的顱外惡性實體瘤[1]。兒童神經(jīng)母細胞瘤國際委員會分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System，INSS）基于跨越中線、淋巴結(jié)受累及手術(shù)切除程度等術(shù)后資料，將神經(jīng)母細胞瘤劃分為5 個時期[2]。其中，4S 期是一個特殊的獨立時期。4S 期神經(jīng)母細胞瘤是指發(fā)病年齡小于12月，原發(fā)灶局限，表現(xiàn)為1 期或2期，但已播散至肝臟、皮膚或骨髓的神經(jīng)母細胞瘤，且骨髓轉(zhuǎn)移以微量浸潤（小于10%）為主[3]。4S 期神經(jīng)母細胞瘤有時可自然消退，臨床治療可采用手術(shù)切除或最小劑量化療，預后通常較好[3]。文獻報道4S 期神經(jīng)母細胞瘤引起肝臟彌漫性增大或出現(xiàn)皮膚廣泛結(jié)節(jié)時，需要與遺傳代謝性疾病或嬰兒血管內(nèi)皮瘤等疾病相鑒別[4-5]。本研究通過回顧性觀察并分析嬰兒4S 期神經(jīng)母細胞瘤伴肝臟或皮膚轉(zhuǎn)移的臨床特征及CT 影像表現(xiàn)，以提高對該時期神經(jīng)母細胞瘤的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2016 年1 月—2021 年2 月在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院收治的9 例4S 期神經(jīng)母細胞瘤伴肝臟或皮膚轉(zhuǎn)移患兒的臨床及術(shù)前影像學資料，所有病例均依據(jù)INSS 分期系統(tǒng)納入并經(jīng)病理證實或臨床高度懷疑。其中8 例經(jīng)手術(shù)病理最終證實，1 例經(jīng)影像學檢查、實驗室檢查及臨床表現(xiàn)診斷。男5例，女4 例；年齡0.1～4.0月，平均年齡（2.4±1.5）月。其中2 例于母體妊娠后期產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)腹部包塊，余以腹脹（4 例）、腹脹伴皮膚結(jié)節(jié)（1 例）、皮膚結(jié)節(jié)（1 例）和因其他疾病發(fā)現(xiàn)（1 例）就診，出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)者均為身體雙側(cè)分布。入院治療后隨訪日期截止于2021 年12 月。

1.2 CT 檢查

采用GE Lightspeed 64 排和Philips Brilliance 256 層螺旋CT 掃描儀。管電壓80～120 kV，管電流自動調(diào)節(jié)，掃描層厚5.0 mm，間距5.0 mm。增強掃描經(jīng)外周靜脈注射碘海醇等滲對比劑，劑量1.5～2.0 mL/kg，流率0.6～2.5 mL/s，碘濃度300 mg/mL，注射后20～30 s、60～70 s 進行雙期掃描。對于無法配合上述檢查的患兒，由麻醉科行右美托咪定滴鼻鎮(zhèn)靜。

1.3 圖像分析

由兩名具有10 年以上工作經(jīng)驗的兒科影像診斷醫(yī)師共同評估患兒CT 圖像，觀察原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的部位、大小、形態(tài)、邊界以及密度等特點。

2 結(jié)果

2.1 實驗室檢查

7 例患兒行尿香草苦杏仁酸（Vanillylmandelic acid，VMA）檢測，其中4 例升高；8 例行神經(jīng)特異性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）檢測，其中7 例升高；9 例行乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）檢測，其中6 例升高；7 例行甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）檢測，其中5 例升高；8 例檢測MYCN 基因擴增和1p36/11q23 基因缺失狀況，均未見擴增或缺失；9 例行骨髓細胞學檢查，其中2例出現(xiàn)腫瘤侵犯骨髓。

2.2 CT 表現(xiàn)

9 例神經(jīng)母細胞瘤原發(fā)灶均位于腎上腺區(qū)，其中左側(cè)5例，右側(cè)4 例。瘤體均表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊界清楚的類圓形腫塊，直徑不等，約為1.98～5.50 cm，中位數(shù)3.25 cm。6 例原發(fā)灶為實性；3 例為囊實性，其中1 例以實性為主。瘤體均未見包埋鄰近血管，僅2 例推移鄰近腎動靜脈。所有病例均未見跨越中線生長。5 例腫瘤平掃密度較均勻，CT 值為29～49 HU，中位數(shù)38 HU，均低于同一層面背部肌肉密度；4 例腫瘤密度不均勻，其中1 例腫瘤內(nèi)見點狀細小鈣化，3 例見囊性成分，實性部分密度也均低于背部肌肉。

增強掃描后，6 例腫瘤實性部分強化不均勻，呈輕-中度強化，強化程度與背部肌肉相當或稍高，靜脈期強化較動脈期明顯，主要表現(xiàn)為周邊區(qū)域強化高于中心區(qū)域。6 例肝臟彌漫增大（圖1a），其中5 例平掃期可見結(jié)節(jié)狀低密度影散在分布，增強后呈漸進性強化，1 例未見結(jié)節(jié)，僅出現(xiàn)肝臟強化不均勻；3例肝臟體積大小正常，可見多個大小不等的類圓形低密度影（圖1b）。2 例患兒可見皮下脂肪層結(jié)節(jié)影，增強后中度強化（圖1c～1g）。

圖1a 男，3月，低分化型神經(jīng)母細胞瘤，右側(cè)腎上腺區(qū)可見一類圓形腫塊影（箭），強化不均勻，肝臟彌漫性增大，動脈期可見強化結(jié)節(jié)影。圖1b 女，2月，低分化型神經(jīng)母細胞瘤，左側(cè)腹膜后可見一類圓形腫塊影，肝臟大小正常，內(nèi)可見數(shù)個轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。圖1c～1e 女，4月，分化差型神經(jīng)母細胞瘤，右側(cè)腎上腺區(qū)可見一密度均勻的腫塊影（圖1c），背部皮下脂肪層可見數(shù)個強化的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（箭，圖1d），超聲探及皮下脂肪層彌漫分布的強回聲結(jié)節(jié)（箭，圖1e)，彩色多普勒顯示其內(nèi)血流信號。圖1f，1g男，4月，分化差型神經(jīng)母細胞瘤，右側(cè)腎上腺區(qū)可見一密度均勻的類圓形腫塊影（圖1f），腹股溝區(qū)皮下脂肪層可見轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（箭，圖1g）。圖2 女，2月，以腹脹就診。初次就診時肝臟彌漫性增大，增強后密度尚均勻，左側(cè)腹膜后可見一直徑較小、密度均勻的類圓形腫塊影（箭）；隨訪8 月后，病灶較前明顯增大，跨越中線，并向鄰近椎間孔侵犯（箭，圖2b），肝臟增強后出現(xiàn)不均勻強化。Figure 1 a.Male,3 months,poorly differentiated neuroblastoma.A round mass was in the right adrenal area(arrow),with uneven enhancement and diffuse enlargement of liver,and enhanced nodules could be seen in the arterial phase.Figure 1b.Female,2 months,poorly differentiated neuroblastoma.A round mass could be seen behind the left peritoneum.The liver size was normal and several metastatic nodules could be seen inside.Figure 1c～1e.Female,4 months,poorly differentiated neuroblastoma.There was a homogeneous mass in the right adrenal area (Figure 1c),and several enhanced metastatic nodules in the subcutaneous fat layer of the back (arrow,Figure 1d).Ultrasonography was performed to detect the diffused hypo-echoic nodules in the subcutaneous fat layer (arrow,Figure 1e).Figure 1f,1g.Male,4 months,poorly differentiated neuroblastoma.There was a homogeneous round-shape mass in the right adrenal area(Figure 1f),and metastatic nodules in the subcutaneous fat layer in the inguinal area(arrows,Figure 1g).Figure 2.Female,2 months,presented with abdominal distension.At the first visit,the liver was diffusely enlarged and uniform enhancement.A circular mass with small diameter and uniform density was seen behind the left peritoneum (arrow).After 8 months of follow-up,the primary lesion was significantly enlarged,crossed the midline and invaded the adjacent intervertebral foramen (arrow,Figure 2b),and uneven enhancement of the liver was observed after enhancement.

2.3 病理表現(xiàn)

手術(shù)切除原發(fā)灶8例，大體病理見灰白、灰褐色軟組織包塊，質(zhì)軟，部分包膜完整、表面光滑。顯微鏡下見大量小圓形腫瘤細胞彌漫分布，局部呈菊形團狀排列，部分可見神經(jīng)原纖維及神經(jīng)氈樣結(jié)構(gòu)，瘤細胞核濃染、胞漿缺如或稀少，核分裂象可見，中至高等核分裂-核碎裂指數(shù)，1 例腫瘤組織中可見壞死出血，1 例可見神經(jīng)節(jié)細胞散在分布。免疫組織化學染色：Syn（+），CgA（+），ALK（+），NSE（+），CD56（+），S-100 散在（+），Ki67 密集區(qū)1%～80%不等（+），β-cantenin 灶性漿（+），C-MYC（-）或弱（+）。病理診斷：4 例為分化差型神經(jīng)母細胞瘤，3 例為低分化型神經(jīng)母細胞瘤，1 例為混合型節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤；8 例預后病理分型均為預后良好型。

2.4 治療及預后

5 例患兒就診入院后即行手術(shù)切除腫塊，1 例患兒接受兩個療程新輔助化療后行手術(shù)切除腫塊，2例患兒隨訪半年后行手術(shù)切除腫塊，1 例患兒因病情危重而家屬放棄治療。7 例患兒手術(shù)切除后接受化療。在2 例術(shù)前觀察隨訪的患兒中，隨訪5 月的患兒神經(jīng)母細胞瘤原發(fā)灶密度、邊界、體積大小及皮下結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移灶均無明顯變化。另1 例隨訪8 月的患兒，由4S 期進展為4期，神經(jīng)母細胞瘤原發(fā)灶體積較前明顯增大，跨越中線生長且包埋左腎動靜脈，并向椎管內(nèi)突入，出現(xiàn)鄰近椎體骨質(zhì)破壞等新病灶，肝臟轉(zhuǎn)移灶平掃及增強CT 表現(xiàn)較前改變（圖2）。本組病例治療后隨訪時間19～68月，1 例死亡，其余患兒生存，原發(fā)灶均無復發(fā)。至末次門診隨訪，3 例殘留肝臟轉(zhuǎn)移灶，2 例仍見皮膚轉(zhuǎn)移灶。

3 討論

3.1 臨床特點

4S 期神經(jīng)母細胞瘤約占所有神經(jīng)母細胞瘤的7%～10%，臨床表現(xiàn)因受累器官不同而異[3]?；純嚎杀憩F(xiàn)為呼吸急促、面色蒼白或嗜睡，而肝臟腫大可能是唯一的臨床表現(xiàn)[4]。4S 期神經(jīng)母細胞瘤的轉(zhuǎn)移部位較固定，僅局限于肝臟、皮膚和骨髓[6]?；純撼霈F(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移時，表現(xiàn)為無觸痛、淺藍色或紅色的皮膚結(jié)節(jié)，因此當患兒就診于皮膚科時，應警惕該病的可能[5]。本組患兒多以腹脹就診，尿兒茶酚胺代謝物和LDH 多數(shù)升高，但也存在實驗室篩查指標正常的情況。盡管VMA 能在一定程度上作為篩查神經(jīng)母細胞瘤的標志物，但易受患兒飲食因素的影響，而Ma等[7]提出的神經(jīng)母細胞瘤疑似患兒轉(zhuǎn)診流程，結(jié)合影像與實驗室檢查則有助于其及時診斷。

盡管4S 期神經(jīng)母細胞瘤也可發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移，但其浸潤程度常小于10%[6]。受檢測技術(shù)及取樣誤差的影響，骨髓微量浸潤常常難以確定，肝臟和皮膚轉(zhuǎn)移則較容易觀察[8]。當4S 期神經(jīng)母細胞瘤出現(xiàn)肝臟彌漫性增大時，患兒的腫瘤負荷較大，但經(jīng)積極治療后，總體預后較好，長期生存率可達92%[9]。但如果4S 期神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)病年齡越小，肝臟轉(zhuǎn)移早期快速進展的風險越高，肝臟體積與腹腔容積的比例越大，易出現(xiàn)重要器官功能障礙、凝血功能異?；蚋骨婚g隔室綜合征而危及生命[10]。在本組病例中，除1例放棄治療外，其余患兒均生存。該例放棄治療的患兒2 月齡，肝臟體積較大，出現(xiàn)呼吸困難等癥狀，全身狀況極差。因此，對于肝臟彌漫性增大的低齡患兒，常需要對其誘導化療或低劑量放療以減輕負荷。

文獻報道大約50%的4S 期神經(jīng)母細胞瘤可以在沒有任何治療干預的情況下自發(fā)消退，隨訪觀察或是積極手術(shù)存在爭議[10]。但有研究表明，10.4%的4S 期神經(jīng)母細胞瘤在未經(jīng)治療的情況下也可進展為4期[11]。4S 期神經(jīng)母細胞瘤進展的危險因素常包括染色體節(jié)段畸變等預后不良生物學因素。在以往的研究隊列中，4S 期進展為4 期的神經(jīng)母細胞瘤出現(xiàn)二倍體核型和1p 染色體節(jié)段缺失的比例更高[11]。但本組病例中，出現(xiàn)疾病進展的腫瘤基因檢測未見異常，是否與4S 期神經(jīng)母細胞瘤的起源方式不同有關(guān)尚不可知[12]。因此，當選擇對4S 期神經(jīng)母細胞瘤隨訪觀察時，應結(jié)合影像密切觀察病灶的演變進展，以達到及時干預的目的。

3.2 CT 影像表現(xiàn)

文獻報道4S 期神經(jīng)母細胞瘤多發(fā)生于新生兒期，病灶小且局限，多位于腎上腺區(qū)，多數(shù)為實性，僅小于2%的病灶表現(xiàn)為囊性[13]。本組病例神經(jīng)母細胞瘤原發(fā)灶均位于腎上腺區(qū)，6 例（66.67%）表現(xiàn)為實性腫塊，病灶均較小且規(guī)則，與前述報道相仿，但瘤體也可表現(xiàn)為囊實性。本組3 例表現(xiàn)為囊實性的患兒均為新生兒，同時僅1 例見細點狀鈣化，符合楊雙風等[14]報道新生兒神經(jīng)母細胞瘤多表現(xiàn)為實性或囊實性腫塊，且鈣化率較低。新生兒時期腎上腺神經(jīng)母細胞瘤常需要與腎上腺血腫鑒別，腎上腺血腫增強后內(nèi)容物常不強化[14]。當同時出現(xiàn)肝臟彌漫增大時，應首先考慮4S 期神經(jīng)母細胞瘤的可能。

4S 期神經(jīng)母細胞瘤出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移時，可表現(xiàn)為彌漫性浸潤或局灶性結(jié)節(jié)[14-15]。本組病例以肝臟彌漫腫大為主，間以彌漫分布小結(jié)節(jié)，增強后主要表現(xiàn)為漸進性強化，尚未見到牛眼征的表現(xiàn)。有個案報道4S 期神經(jīng)母細胞瘤也存在出現(xiàn)肝臟彌漫性增大，但在影像學上無法找到原發(fā)灶的情況[4]。在本組病例中，神經(jīng)母細胞瘤原發(fā)灶大小不等，最小者直徑僅1.98 cm，但肝臟已廣泛腫大。因此，由于4S 期神經(jīng)母細胞瘤存在“未見其人，先聞其聲”的轉(zhuǎn)移特性，原發(fā)灶的出現(xiàn)可能與患兒的就診時間有關(guān)，如當患兒在肝臟彌漫增大的早期階段就診時，神經(jīng)母細胞瘤原發(fā)灶可能難以發(fā)現(xiàn)，這時應結(jié)合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查綜合判斷。

雖然INSS 分期系統(tǒng)能較好劃分神經(jīng)母細胞瘤患兒的臨床分期，但其以術(shù)后資料為基礎，不利于患兒術(shù)前危險度分層及治療計劃制定。在另一套以影像學為基礎的兒童神經(jīng)母細胞瘤危險度分層系統(tǒng)（International Neuroblastoma Risk Group Staging System，INRGSS）中，4S 期對應的是Ms期[6]。4S 期與Ms 期發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位均局限于皮膚、肝臟和骨髓，但年齡的定義存在差異[2]。4S 期是指小于12 月的嬰兒，而Ms 期則小于18 月。本組病例也符合INRGSS分期系統(tǒng)Ms 期的定義。因此，影像學在兒童神經(jīng)母細胞瘤的診斷和治療中扮演著重要角色。

綜上所述，4S 期神經(jīng)母細胞瘤出現(xiàn)肝臟或皮膚轉(zhuǎn)移時，患兒多以腹脹或皮膚結(jié)節(jié)就診，原發(fā)灶多位于腎上腺區(qū)，相關(guān)實驗室篩查指標多異常。原發(fā)灶多較小，以局限性實性病灶為主，囊變及壞死少見，較少出現(xiàn)鈣化；增強后腫瘤實質(zhì)多強化不均勻，靜脈期強化程度高于動脈期，以實質(zhì)周邊強化較明顯為主。肝臟多彌漫增大，與原發(fā)灶的大小不成比例，其內(nèi)可見廣泛結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移灶或僅表現(xiàn)為彌漫性浸潤；皮膚轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)多廣泛分布于脂肪層，大小不等，增強后表現(xiàn)為漸進性均勻強化。患兒預后總體較好，當選擇對此期患兒保守觀察時，應結(jié)合影像密切觀察病灶的變化情況。