應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤成像評(píng)價(jià)腎移植和血液透析患者左心室與頸動(dòng)脈功能變化

韓玥，張佩佩，沈彬，王藝璇，李菲，王蓓

（山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院），山東 濟(jì)南 250014）

慢性腎臟疾病（Chronic kidney disease，CKD）終末期表現(xiàn)為尿毒癥，此時(shí)，患者大多需要進(jìn)行維持性血液透析（Hemodialysis，HD）治療，而HD 帶來(lái)的額外心血管風(fēng)險(xiǎn)疊加在由預(yù)先存在的腎臟疾病引起的心臟負(fù)荷下，使得心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）的發(fā)生成為終末期腎?。‥nd-stage renal disease，ESRD）患者的致命因素[1]。然而目前，除了維持性透析治療，腎移植（Renal transplantation，RT）也是ESRD 患者的主要治療方式，其應(yīng)用了更好的手術(shù)技術(shù)和免疫抑制治療，腎臟功能的恢復(fù)可能逆轉(zhuǎn)一些心臟和大血管變化[2]，從而明顯降低ESRD 患者的死亡率。

二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)（Two dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）是一種與角度無(wú)關(guān)的、精確無(wú)創(chuàng)的心功能定量評(píng)估方法[3]。已經(jīng)顯示出在左室射血分?jǐn)?shù)正常的缺血性心臟病、心肌病、心臟毒性以及各種其他心臟疾病的病理生理過(guò)程中有廣泛的臨床效用[4-8]。目前，2D-STI 也可以用于測(cè)量動(dòng)脈的周向應(yīng)變（Carotid circumferential strain，CCS）以評(píng)估血管硬化程度，為動(dòng)脈硬化患者動(dòng)脈管壁彈性的評(píng)估提供了新的方法[9]。所以本研究擬應(yīng)用2D-STI 定量評(píng)估并比較HD 和RT 患者的頸動(dòng)脈彈性功能和左心室收縮功能，以期為腎移植患者術(shù)后心血管功能損傷的恢復(fù)提供證據(jù)，盡早提示ESRD 患者腎移植術(shù)后CVD 的發(fā)生。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

2021 年2—10 月就診于山東省千佛山醫(yī)院的107 例ESRD 患者參與了本研究，其中男68例，女39例，年齡22～66歲，將所有ESRD 患者根據(jù)不同的治療方法，分為血液透析組（HD 組）67例，其中男41例，女26例，年齡22～66歲，平均（43.15±10.66）歲，血液透析積累時(shí)間為4～84月，平均（24.88±19.57）月；移植腎組（RT 組）40例，其中男27例，女13例，年齡23～65歲，平均（39.30±12.39）歲，術(shù)前血液透析積累時(shí)間為4～84月，平均（20.38±17.67）月，移植時(shí)間為8～132月，平均（34.20±31.26）月。納入標(biāo)準(zhǔn)：RT 組年齡≥18 歲并首次接受同種異體腎移植手術(shù)的ESRD 患者，術(shù)前均已規(guī)律進(jìn)行3 月以上的維持性血液透析治療，患者積累的血液透析時(shí)間與HD 組相匹配。所有腎移植術(shù)后患者均無(wú)排斥反應(yīng)的發(fā)生，接受甲強(qiáng)龍+嗎替麥考酚酯+他克莫司的免疫治療標(biāo)準(zhǔn)方案。排除標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)前腹膜透析、維持性血液透析時(shí)間＜3 月、未經(jīng)治療的高脂血癥、糖尿病、原發(fā)性高血壓、心臟疾病、腦梗死、惡性腫瘤、活動(dòng)性感染及慢性肝炎患者；并且通過(guò)超聲檢查排除左心室肥大、瓣膜疾病、心包疾病或心肌病等心臟結(jié)構(gòu)性疾??；心律失常、存在頸動(dòng)脈斑塊患者也排除在外。

同時(shí)選擇與RT 組年齡、性別相匹配的健康受試者40 例（健康對(duì)照組），其中男27例，女13例，年齡23～65歲，平均（39.63±12.79）歲。健康對(duì)照組均無(wú)心肺、肝臟、腎臟疾病，且所有受試者檢查前24 小時(shí)內(nèi)未服用茶、咖啡和酒精。

所有上述候選人都接受了詳細(xì)的臨床評(píng)估和生化測(cè)試。包括病史、身高、體質(zhì)量、空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（Cholesterol，CHOL）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血鈣（Serum calcium，Ca）和血磷（Serum phosphorus，P）濃度。采用MDRD 公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率（Estimate of glomerular filtration rate，eGFR），并且于平靜呼吸狀態(tài)下測(cè)量左側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓和舒張壓。

本研究方案獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[YXLLKY-2021（032）]，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 超聲檢查

采 用Philips EPIQ 7C（Philips，Bothell.WA.USA）超聲診斷儀，使用L12-5 探頭（頻率6～9 MHz）和S5-1 探頭（頻率2.0～3.5 MHz）分別進(jìn)行頸動(dòng)脈和超聲心動(dòng)圖成像。所有受試者均于平靜呼吸后連接胸導(dǎo)聯(lián)心電圖。

1.2.1 超聲心動(dòng)圖檢查

患者取左側(cè)臥位，采用配備S5-1 探頭進(jìn)行常規(guī)二維和多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，以排除患者是否存在心律失常及心臟結(jié)構(gòu)性疾病，包括左心室肥大、瓣膜疾病、心包疾病或心肌病。通過(guò)雙平面Simpson法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）。后于標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面（Fourchamber view，4C）、三腔心切面（Three-chamber view，3C）及兩腔心切面（Two-chamber view，2C）觀察圖像，儲(chǔ)存連續(xù)3 個(gè)心動(dòng)周期的二維灰階動(dòng)態(tài)圖像并于QLab 工作站行圖像分析。對(duì)每一動(dòng)態(tài)圖像于心內(nèi)膜邊界最清晰時(shí)手動(dòng)勾畫(huà)各切面左室心內(nèi)膜邊界，使感興趣區(qū)域完全覆蓋心肌壁厚度，獲得左心室各節(jié)段時(shí)間-應(yīng)變曲線，并且自動(dòng)得到左室各個(gè)切面不同節(jié)段的收縮期縱向應(yīng)變（4CGLS、2CGLS 和3CGLS）、左心室整體收縮期縱向應(yīng)變（Left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）和18 節(jié)段應(yīng)變牛眼圖（圖1）。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查

患者取仰臥位，使用L12-5 探頭獲得舒張末期右側(cè)頸動(dòng)脈球部附近1.0～2.0 cm 處內(nèi)中膜厚度（Carotid intima-media thickness，CIMT）和管徑寬度（Common carotid artery diameter，CCAD）。CIMT≥1.5 mm 時(shí)被定義為斑塊形成，同時(shí)獲得頸動(dòng)脈收縮期峰值流速（Peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（End-diastolic velocity，EDV）和阻力指數(shù)（Resistance index，RI）。后將設(shè)備切換到S5-1 探頭，于相同節(jié)段獲得頸動(dòng)脈短軸圖像，并存儲(chǔ)3 個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像進(jìn)入QLab 工作站。在QLab 中選擇基底段圓周應(yīng)變測(cè)量選項(xiàng)，首先描畫(huà)頸動(dòng)脈內(nèi)膜邊緣曲線，隨后調(diào)整感興趣區(qū)寬度，使其與血管壁厚度一致，通過(guò)逐幀跟蹤頸動(dòng)脈管壁的組織運(yùn)動(dòng)計(jì)算出CCS（圖2）。

圖1a 心尖兩腔心切面左心室時(shí)間應(yīng)變曲線。圖1b 心尖三腔心切面左心室時(shí)間應(yīng)變曲線。圖1c 心尖四腔心切面左心室時(shí)間應(yīng)變曲線。圖1d 左心室整體收縮期縱向應(yīng)變牛眼圖。Figure 1 a.Left ventricular time-strain curve in apical two-chamber view.Figure 1b.Left ventricular time -strain curve in apical three -chamber view. Figure 1c. Left ventricular time-strain curve in apical fourchamber view.Figure 1d.Bull’s-eye diagram of the left ventricular global systolic longitudinal strain.

圖2a 1 例健康受試者右側(cè)頸動(dòng)脈CCS 為10.6%。圖2b 1 例血液透析患者右側(cè)頸動(dòng)脈CCS 為5.5%。圖2c 1 例腎移植患者右側(cè)頸動(dòng)脈CCS 為7.1%。Figure 2 a.CCS of the right carotid artery of a healthy subject: 10.6%.Figure 2b.CCS of the right carotid artery of a hemodialysis patient: 5.5%.Figure 2c.CCS of the right carotid artery of a renal transplantation patient: 7.1%.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件GraphPad Prism 9.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，首先使用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料用表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用ANOVA 單因素方差分析，并用LSD 檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)進(jìn)行分析，并進(jìn)行組間多重比較。計(jì)數(shù)資料以n 表示，三組間的比較采用χ2檢驗(yàn)。頸動(dòng)脈應(yīng)變參數(shù)與左心室應(yīng)變參數(shù)之間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析，維持性血液透析累積時(shí)間與2D-STI 參數(shù)之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析，其中r≥0.8 為極強(qiáng)相關(guān)，0.6≤r＜0.8 為強(qiáng)相關(guān)，0.4≤r＜0.6 為中等程度相關(guān)，0.2≤r＜0.4 為弱相關(guān)，r＜0.2 表示極弱相關(guān)或無(wú)相關(guān)。所有統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)均為雙側(cè)，以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

3 組受試者年齡、身高、體質(zhì)量、LDL-C、FPG 及Ca 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），收縮壓、舒張壓、TG、CHOL、eGFR 及P 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間兩兩比較，RT 組TG、CHOL、LDL-C 及eGFR 較HD 組高，RT 組P 較HD 組低；此外，與健康對(duì)照組相比，RT 組收縮壓、舒張壓、TG、CHOL 增高，eGFR 減低，HD 組收縮壓、舒張壓、P 增高，eGFR減低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 3 組受試者一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 3 組受試者超聲心動(dòng)圖參數(shù)的比較

HD 組、RT 組及健康對(duì)照組的LVEF、4CGLS、3CGLS、2CGLS 及LVGLS 值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），進(jìn)一步組間比較，RT 組和HD 組的LVEF 之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是2D-STI 測(cè)量的4CGLS、3CGLS、2CGLS 及LVGLS值，RT 組均大于HD組，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；并且相較于健康對(duì)照組，RT組和HD組的LVEF、4CGLS、3CGLS、2CGLS 及LVGLS 值均有一定程度減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 3 組受試者超聲心動(dòng)圖參數(shù)的比較

2.3 3 組受試者頸動(dòng)脈參數(shù)的比較

HD 組、RT 組及健康對(duì)照組的CIMT 和CCS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但在CCAD、PSV、EDV、RI 之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組間兩兩比較顯示，CIMT 在RT 組和健康對(duì)照組都較HD 組有明顯減低（P＜0.05），但在RT 組和健康對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RT 組和HD 組的CCS 均小于健康對(duì)照組，并且RT 組的CCS 高于HD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表3）。

表3 3 組受試者頸動(dòng)脈超聲參數(shù)的比較

2.4 頸動(dòng)脈彈性參數(shù)與左心室應(yīng)變參數(shù)的相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)：RT 組CCS 與4CGLS、2CGLS 及LVGLS 呈中等程度負(fù)相關(guān)（r=-0.40、r=-0.50、r=-0.53，P＜0.05），與3CGLS 呈弱負(fù)相關(guān)（r=-0.33，P＜0.05）；對(duì)于HD組，CCS 與2CGLS 及LVGLS 呈中等程度負(fù)相 關(guān)（r=-0.44、r=-0.40，P ＜0.05），與4CGLS 和3CGLS 呈弱負(fù)相關(guān)（r=-0.24、r=-0.26，P＜0.05）。此外，我們通過(guò)Spearman 相關(guān)性分析還發(fā)現(xiàn)HD 組的透析時(shí)間與CCS 呈中等程度負(fù)相關(guān)（r=-0.54，P＜0.01），與LVGLS 呈弱正相關(guān)（r=0.37，P＜0.05）（圖3）。

3 討論

圖3a 腎移植組頸動(dòng)脈周向應(yīng)變（CCS）與左心室整體縱向應(yīng)變（LVGLS）的相關(guān)性。圖3b 血液透析組頸動(dòng)脈周向應(yīng)變（CCS）與左心室整體縱向應(yīng)變（LVGLS）的相關(guān)性。圖3c 累積透析時(shí)間與頸動(dòng)脈周向應(yīng)變（CCS）的相關(guān)性。圖3 d 累積透析時(shí)間與與左心室整體縱向應(yīng)變（LVGLS）的相關(guān)性。Figure 3a.Correlation between carotid circumferential strain (CCS) and left ventricular global longitudinal strain (LVGLS) in kidney transplantation group.Figure 3b.Carotid circumferential strain (CCS) and left ventricular global longitudinal strain(LVGLS) in hemodialysis group.Figure 3c.Correlation between maintenance hemodialysis time and carotid circumferential strain(CCS).Figure 3d.Correlation between maintenance hemodialysis time and left ventricular global longitudinal strain(LVGLS).

CKD 患者，特別是ESRD 患者，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中透析患者的發(fā)生率最高[10]，ESRD 患者腎功能損害引發(fā)心血管事件的相關(guān)因素除了尿毒素的直接累積還有炎癥的參與及介導(dǎo)等復(fù)雜因素[11-12]，雖然HD 治療有益于腎臟，但它會(huì)加劇機(jī)體已存的炎癥狀態(tài)，伴隨炎癥的氧化應(yīng)激也會(huì)損害腎臟自身結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化，此時(shí)，ESRD患者會(huì)進(jìn)入CVD 發(fā)生峰值時(shí)間段[1]，而RT 術(shù)后腎功能的恢復(fù)使機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生巨大變化。所以本研究發(fā)現(xiàn)的部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在3 組之間均有不同程度的改變，可能與ESRD 患者不同治療方式的選擇、代謝障礙、貧血、電解質(zhì)紊亂以及尿毒素等相關(guān)因素的改變有關(guān)，這與既往研究結(jié)果一致[13]。

2D-STI 通過(guò)實(shí)時(shí)追蹤心肌組織的空間運(yùn)動(dòng)位置，能更客觀、準(zhǔn)確反應(yīng)心肌的形變[14]。目前，相較于臨床常用的左心室收縮功能指標(biāo)LVEF 來(lái)說(shuō)，2D-STI能更早的發(fā)現(xiàn)心肌損害[15]，GLS 降低早已被證明是一個(gè)可以檢測(cè)早期心肌形變的有用參數(shù)[16]。本研究表明ESRD 患者中HD 組和RT 組LVEF 均低于健康對(duì)照組，但RT 組和HD 組的LVEF 之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是對(duì)于2D-STI 測(cè)量的4CGLS、3CGLS、2CGLS 及LVGLS值，RT 組均大于HD組，差距具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明相較于健康對(duì)照組，ESRD患者均表現(xiàn)出左心室收縮功能減低，這或許與長(zhǎng)期暴露于尿毒癥環(huán)境使心肌細(xì)胞衰竭和死亡有關(guān)[17]，大部分ESRD 患者存在保留射血分?jǐn)?shù)的心功能不全，但以LVGLS 為代表的左心室收縮功能在3 組患者之間均存在明顯差距，進(jìn)一步證明2D-STI 比常規(guī)超聲心動(dòng)圖能更早的發(fā)現(xiàn)并量化心肌損害的恢復(fù)，同時(shí)說(shuō)明腎移植術(shù)后雖能改善心肌纖維運(yùn)動(dòng)，但心肌細(xì)胞的衰竭和死亡仍在心肌損害中是不可逆的。

CIMT 長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是反應(yīng)動(dòng)脈結(jié)構(gòu)異常的良好指標(biāo)，也是預(yù)測(cè)未來(lái)CVD 是否發(fā)生的重要標(biāo)志[18]，2D-STI 通過(guò)追蹤動(dòng)脈壁在圓周方向上運(yùn)動(dòng)軌跡的改變進(jìn)而判斷動(dòng)脈壁的彈性功能，是目前評(píng)估動(dòng)脈硬化程度的新指標(biāo)[9]。本研究表明，在健康對(duì)照組、RT 組、HD 組3 組中CIMT 逐漸減低，CCS 增高，說(shuō)明CKD 的尿毒癥環(huán)境加速了動(dòng)脈疾病的進(jìn)展，使血管結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生變化，這與既往研究一致[19]。另外，我們的研究發(fā)現(xiàn)RT 術(shù)后HD 患者的CIMT 逐漸恢復(fù)至正常水平，但以CCS 為代表的頸動(dòng)脈彈性功能仍明顯低于健康對(duì)照組，提示雖然在RT 術(shù)后以CIMT 為代表的動(dòng)脈形態(tài)學(xué)已恢復(fù)正常水平，這與既往研究相一致[20]，但動(dòng)脈的彈性功能仍未達(dá)到正常水平，因此以CCS 為代表的頸動(dòng)脈功能改變，是判斷和量化RT 術(shù)后動(dòng)脈功能恢復(fù)程度的更為敏感的指標(biāo)，驗(yàn)證了Litwin等[21]提出的RT 術(shù)后動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能變化是相關(guān)的，但并非密不可分。本研究還發(fā)現(xiàn)隨著維持性血液透析時(shí)間延長(zhǎng)，動(dòng)脈硬度增加，這意味著長(zhǎng)期暴露于尿毒癥環(huán)境或透析治療可能會(huì)導(dǎo)致血管損傷的累積。

目前，大量研究集中于CKD 患者傳統(tǒng)的心臟和動(dòng)脈的損害，關(guān)于二者功能改變之間的相關(guān)性研究較少。本研究進(jìn)一步分析了頸動(dòng)脈彈性參數(shù)和左心室縱向應(yīng)變參數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈彈性功能減低與左心室收縮功能的改變存在關(guān)聯(lián)。當(dāng)動(dòng)脈硬化發(fā)生時(shí)，動(dòng)脈彈性降低，大動(dòng)脈被動(dòng)擴(kuò)張能力減弱，左心室后負(fù)荷增加，致使左心室重塑引起左室收縮功能受損[22]。所以準(zhǔn)確評(píng)估和識(shí)別動(dòng)脈硬度的增加可能有助于減少患者CVD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和CKD 的進(jìn)展[23]。

腎移植術(shù)的成功與改善CKD 患者的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，然而，即使在移植后，CVD 仍然是導(dǎo)致死亡的主要原因[24]。在腎移植術(shù)后改進(jìn)對(duì)CVD 高危個(gè)體的檢測(cè)，希望可以增加從更密切的心血管隨訪和更積極的預(yù)防性治療中獲益的患者[25]。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為橫斷面研究，在今后可進(jìn)一步對(duì)HD 患者在RT 術(shù)后的持續(xù)隨訪來(lái)觀察心血管功能的變化，以期為心血管功能損傷的恢復(fù)提供更加豐富的論證。其次，本研究?jī)H說(shuō)明了左心室收縮功能與頸動(dòng)脈硬化改變之間存在一定的相關(guān)性，但二者之間的相互作用的順序性仍未經(jīng)過(guò)全面證實(shí)；最后，研究樣本量較小，在將來(lái)的研究中，可進(jìn)行多中心的擴(kuò)大樣本研究，進(jìn)一步佐證ESRD 患者心血管功能的改變。

綜上，相比傳統(tǒng)頸動(dòng)脈超聲及超聲心動(dòng)圖，2DSTI 定量評(píng)估維持性血液透析患者腎移植術(shù)后心血管功能改善的效果更好。且相較于血液透析，腎移植對(duì)心血管功能的恢復(fù)有良好的影響。此外，ESRD 患者左心室收縮功能與動(dòng)脈彈性的改變具有相關(guān)性。