兩種干燥方式對(duì)恩格列凈壓片工藝的影響

＊張立江 古國(guó)峰

（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司 河南 454950）

恩格列凈片由勃林格殷格翰和禮來公司聯(lián)合開發(fā)，2014年5月在歐洲首次獲批，目前已在歐洲、美國(guó)、日本、俄羅斯等國(guó)家上市。2017年9月國(guó)內(nèi)上市10mg和25mg，商品名為Jardiance?/歐唐靜?。恩格列凈片是一款新型口服的高選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，通過減少腎臟的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進(jìn)葡萄糖從尿液排出，進(jìn)而降低糖尿病患者的血糖水平。由于SGLT-2抑制劑直接作用于血糖并且不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素分泌，恩格列凈片適用于治療2型糖尿病。單藥治療時(shí)本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。公司擬以恩格列凈為模型藥物，以FDA公布的原研藥品作為參比制劑，開發(fā)一種恩格列凈片的制備工藝。實(shí)驗(yàn)前期按照原研專利采用流化床干燥，發(fā)現(xiàn)干燥過程顆粒松散，細(xì)粉過多，壓片時(shí)出現(xiàn)片重不穩(wěn)和粘沖等問題。故本實(shí)驗(yàn)擬考察烘箱干燥和流化床干燥對(duì)恩格列凈壓片工藝的影響。以粉體學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)、溶出曲線等指標(biāo)，通過系列試驗(yàn)評(píng)價(jià)不同干燥方式下恩格列凈壓片工藝，確定制備工藝。

1.儀器與試劑

(1)試劑

恩格列凈（江西同和藥業(yè)股份有限公司，20200602BJ）、乳糖（江蘇道寧藥業(yè)有限公司，2101001）、微晶纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司，B210109）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（安徽山河藥用輔料股份有限公司，201110）、羥丙纖維素（亞什蘭中國(guó)投資公司，203167）、膠態(tài)二氧化硅（贏創(chuàng)特種化學(xué)（上海）有限公司，150032814）、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司，210553）、薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）（上?？房蛋录夹g(shù)有限公司，SH637076）、純化水（實(shí)驗(yàn)室自制）。

(2)儀器

電子天平（型號(hào)：LK3202，南京伯尼塔科學(xué)儀器有限公司）、濕法混合制粒機(jī)（型號(hào)：Mini-CG，江蘇創(chuàng)志科技）、流化床（型號(hào)：FLZB-3.0，江蘇創(chuàng)志科技）、電熱鼓風(fēng)干燥箱（型號(hào)：DHG-9240A，中儀國(guó)科（北京）科技有限公司）、水分測(cè)定儀（型號(hào)：HE53/02，梅特勒-托利多儀器（上海））、粉碎整粒機(jī)（型號(hào)：FZB-150，浙江小倫）、實(shí)驗(yàn)室料斗混合機(jī)（型號(hào)：HLS-100，浙江小倫）、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（型號(hào)：ZPS8，上海信源）、硬度儀（型號(hào)：YD-35，天津市天大天發(fā)科技有限公司）、智能崩解測(cè)試儀（型號(hào)：BJ01，天發(fā)分析儀器）、溶出儀（型號(hào)：RC12ADK，天津市天大天發(fā)科技有限公司）、脫氣機(jī)（FAVO-25，上海富科思分析儀器有限公司）、高效液相色譜儀及其色譜工作站（型號(hào)：LC-2030C，島津公司）。

2.方法

(1)處方設(shè)計(jì)

根據(jù)CFDA、FDA、EMA發(fā)布的豁免BE的相關(guān)指導(dǎo)原則[1-4]：規(guī)格處方比例相似且體外釋藥曲線一致前提下，基于其中某一規(guī)格（通常建議為最高規(guī)格）的人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果，采用體外藥學(xué)評(píng)價(jià)的方法豁免其他規(guī)格人體生物等效性研究。恩格列凈10mg和25mg處方比例相似，因此先針對(duì)恩格列凈片25mg規(guī)格制備工藝進(jìn)行考察。參照FDA公布的恩格列凈片說明書和原研專利[5-6]，恩格列凈片處方組成見表1。

表1 恩格列凈片處方組成

(2)制備工藝

①恩格列凈片的制備

輔料羥丙纖維素和硬脂酸鎂過60目篩備用。依次將處方量的乳糖、恩格列凈、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、內(nèi)加量微晶纖維素加入濕法制粒機(jī)中，攪拌+剪切轉(zhuǎn)速分別為180rpm/1200rpm，混合時(shí)間5min。采用霧化加液方式，設(shè)置霧化壓力為0.15～0.25MPa，加水量為片芯處方總量的25%（w/w）制粒至2min，整粒。采用不同干燥方式干燥，折算外加物料微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂用量，將折算后外加的微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅混合后和干燥后物料一起置于粉碎整粒機(jī)中進(jìn)行二次整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片，包衣，即得。

②干燥

A.烘箱干燥制備工藝。將制粒后物料置于電熱鼓風(fēng)干燥箱中進(jìn)行干燥，設(shè)置干燥溫度為60℃，每隔30min翻料一次，干燥至水分含量不大于2.0%，干燥用時(shí)2h。

B.流化床干燥制備工藝。將物料轉(zhuǎn)移至流化床中進(jìn)行干燥，設(shè)置干燥溫度為60℃，調(diào)節(jié)合適的風(fēng)量，物料干燥至45℃左右，檢測(cè)水分，控制水分含量不大于2.0%，干燥用時(shí)40min。

(3)評(píng)價(jià)指標(biāo)

通過檢測(cè)其粉體學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和溶出曲線評(píng)價(jià)制粒和壓片情況。

本品制劑處方工藝開發(fā)參照FDA相關(guān)文獻(xiàn)中的溶出方法開發(fā)新的溶出方法，匯總處方研究溶出方法及四種考察介質(zhì)如下：

表2 制劑處方工藝研究考察用溶出方法

3.結(jié)果

(1)粉體學(xué)性質(zhì)測(cè)定

由粉體學(xué)測(cè)定結(jié)果可知，烘箱干燥和流化床干燥顆粒均滿足粉體學(xué)要求，其中顆粒的休止角無明顯差別，烘箱干燥顆?？栂禂?shù)27%，流化床干燥卡爾系數(shù)22%，說明烘箱干燥顆粒流動(dòng)性較好。烘箱干燥顆粒粒度分布大于80目占比40.15%，流化床干燥顆粒粒度分布大于80目占比21.04%，說明烘箱干燥較流化床干燥制備的顆粒粒徑較大，流化床干燥細(xì)粉較多。烘箱干燥耗時(shí)2h，流化床干燥40min，且流化床干燥崩解時(shí)限范圍較烘箱干燥更小，說明流化床干燥顆粒均勻，且節(jié)約時(shí)間。結(jié)果見表3。

表3 不同干燥方式粉體學(xué)測(cè)定結(jié)果

(2)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由結(jié)果可知，烘箱干燥和流化床干燥片劑質(zhì)量無明顯差別。其中烘箱干燥崩解時(shí)限相差30s，流化床干燥崩解時(shí)限相差10s，流化床干燥崩解時(shí)限范圍較窄。結(jié)果見表4。

表4 不同干燥方式質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

(3)溶出曲線

由溶出曲線結(jié)果可知，烘箱干燥和流化床干燥片劑質(zhì)量無明顯差別。結(jié)果見圖1～圖4。

圖1 不同干燥方式自制品與參比制劑溶出曲線對(duì)比-水介質(zhì)-75rpm

圖2 不同干燥方式自制品與參比制劑溶出曲線對(duì)比-pH1.0鹽酸介質(zhì)-75rpm

圖3 不同干燥方式自制品與參比制劑溶出曲線對(duì)比-pH4.5醋酸鹽介質(zhì)

圖4 不同干燥方式自制品與參比制劑溶出曲線對(duì)比-pH6.8磷酸鹽介質(zhì)-75rpm

4.討論

恩格列凈片屬BSC 3類藥物，具有高溶解度和低滲透性的特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)室前期考察了崩解劑、稀釋劑、粘合劑、助流劑和潤(rùn)滑劑用量對(duì)處方溶出曲線的影響，結(jié)果表明對(duì)片劑溶出曲線無明顯影響。實(shí)驗(yàn)過程發(fā)現(xiàn)，該制劑處方難點(diǎn)在于制備工藝，按照原研專利流化床干燥，干燥過程顆粒松散，細(xì)粉過多，壓片過程出現(xiàn)片重不穩(wěn)和粘沖等問題。通過對(duì)比烘箱干燥和流化床干燥發(fā)現(xiàn)，烘箱干燥顆?？栂禂?shù)和顆粒粒徑較大，說明烘箱干燥顆粒流動(dòng)性好；烘箱干燥耗時(shí)2h，流化床干燥40min，且流化床干燥崩解時(shí)限范圍較烘箱干燥更小，說明流化床干燥顆粒均勻且效率高。對(duì)兩種干燥方式所得顆粒進(jìn)行壓片、包衣，溶出曲線均與參與制劑一致，本次研究可對(duì)高溶解、低滲透性的BSC 3類藥物制備過程中的干燥方式選擇提供參考。