基于免疫檢查點(diǎn)PD-1的腫瘤免疫耐藥機(jī)制及耐藥后再治療的策略

黎鈺欣，金風(fēng)

0 引言

近年來(lái)，腫瘤免疫治療特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展。對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子如程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed death 1,PD-1）及其配體（programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA-4）等的研究表明，免疫檢查點(diǎn)包括若干抑制通路，靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的ICIs能夠阻斷這些抑制通路，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，延緩腫瘤進(jìn)展[1]。

ICIs正在改變癌癥治療模式，特別是抗PD-1/PD-L1單克隆抗體已經(jīng)在超過(guò)15種類(lèi)型癌癥中顯示了臨床效益[2]。但許多實(shí)體腫瘤以免疫抑制為特征，通過(guò)多種耐藥機(jī)制規(guī)避免疫應(yīng)答，導(dǎo)致PD-1/PD-L1抗體藥物的整體應(yīng)答率較低。由于腫瘤的異質(zhì)性，僅有少部分患者獲得了長(zhǎng)期療效，其余大部分患者出現(xiàn)耐藥（包括原發(fā)性和獲得性耐藥）復(fù)發(fā)，成為該領(lǐng)域的一個(gè)棘手問(wèn)題。本文簡(jiǎn)述了PD-1/PD-L1結(jié)構(gòu)和功能，闡述基于免疫檢查點(diǎn)PD-1的腫瘤免疫耐藥機(jī)制，探討抗PD-1/PD-L1耐藥后再程治療策略，為腫瘤免疫耐藥后再治療的方案選擇提供新的理論和臨床依據(jù)。

1 共刺激受體PD-1/PD-L1的結(jié)構(gòu)和功能介紹

PD-1（CD279）是一種刺激性共刺激信號(hào)受體，屬于CD28家族，是編碼T細(xì)胞Ⅰ型跨膜蛋白的程序性死亡誘導(dǎo)基因，由細(xì)胞的可變型免疫球蛋白胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和執(zhí)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成[3]，主要在活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞上表達(dá)。PD-L1（CD274）是PD-1的主要配體，也是Ⅰ型跨膜蛋白，主要由IgV樣和IgC樣胞外結(jié)構(gòu)域、疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和由30個(gè)氨基酸組成的短細(xì)胞質(zhì)尾部組成。PD-L1是一類(lèi)調(diào)節(jié)Ⅰ型T輔助免疫應(yīng)答和介導(dǎo)癌癥免疫逃避的檢查點(diǎn)分子，主要在腫瘤細(xì)胞和（或）腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上表達(dá)，與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞相互作用，鈍化效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)，使腫瘤逃避免疫攻擊，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[4]。在腫瘤微環(huán)境中，活化的T細(xì)胞表達(dá)高水平的PD-1，通過(guò)釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)局部組織中PD-L1的表達(dá)。PD-L1與PD-1相互作用后，招募蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2來(lái)減弱T細(xì)胞的激活信號(hào)并介導(dǎo)免疫逃逸[5]。阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，提高機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

2 免疫檢查點(diǎn)PD-1免疫耐藥的機(jī)制

2.1 腫瘤抗原免疫原性不足

腫瘤細(xì)胞的免疫原性是由基因突變誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)一系列被稱為新抗原的突變蛋白所決定的。腫瘤的異質(zhì)性造成了不同類(lèi)型腫瘤之間或同一腫瘤內(nèi)的亞群之間細(xì)胞表面抗原的表達(dá)存在顯著差異，表現(xiàn)出不同水平的蛋白免疫原性[5]。ICIs治療腫瘤失敗（原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥）的最直接原因之一是缺乏高免疫原性的腫瘤特異性抗原，導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別。兩組接受抗PD-1治療的非小細(xì)胞肺癌患者的外顯子組測(cè)序顯示，具有持久臨床效益的非同義突變負(fù)擔(dān)更高[6]。由此我們可以推測(cè)高突變負(fù)荷的腫瘤有更高的概率產(chǎn)生更多具有足夠免疫原性的新抗原，能夠誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)。有研究表明[7]，形成的腫瘤特異性抗原越有效，ICIs的療效越好，且與患者的無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān)。

2.2 主要組織相容性復(fù)合體功能障礙

在腫瘤微環(huán)境（tumor micro-environment,TME）中，抗原呈遞主要通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）Ⅰ類(lèi)通路發(fā)生，β2-微球蛋白（beta2-microglobulin,β2-GM）對(duì)于人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）Ⅰ類(lèi)復(fù)合物的組裝和穩(wěn)定至關(guān)重要。β2-GM突變后表達(dá)缺失導(dǎo)致HLAⅠ類(lèi)復(fù)合物的抗原呈遞功能障礙，導(dǎo)致T細(xì)胞的細(xì)胞毒性減弱[8]。在一組接受抗PD-1治療的黑色素瘤患者中，無(wú)應(yīng)答者的β2-GM位點(diǎn)雜合性缺失比有應(yīng)答者高3倍[9]。在一個(gè)抗CTLA-4治療的隊(duì)列中也觀察到類(lèi)似的現(xiàn)象，這表明β2-GM突變可能是原發(fā)性ICIs耐藥的共同機(jī)制[10]。總體而言，腫瘤可能通過(guò)β2-GM突變干擾MHCⅠ類(lèi)功能來(lái)抵抗ICIs治療。

2.3 CD8+T細(xì)胞嚴(yán)重耗竭

T細(xì)胞衰竭被認(rèn)為是免疫抑制腫瘤微環(huán)境和腫瘤抗原長(zhǎng)期存在導(dǎo)致的功能失調(diào)狀態(tài)[11]。持續(xù)抗原刺激導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，而CD8+T細(xì)胞耗竭被認(rèn)為是腫瘤免疫抵抗最重要的原因之一[5]。在耗竭后期，γ-干擾素的產(chǎn)生能力明顯受損，耗竭的CD8+T細(xì)胞表達(dá)多種抑制受體，包括PD-1、CTLA-4、T細(xì)胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin domain 3,TIM-3）和淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3,LAG-3）。據(jù)推測(cè)，抗PD-1/PD-L1抗體只能調(diào)控TME中的部分抑制信號(hào)，但有更多的抑制軸阻礙T細(xì)胞在TME中的功能。對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者組織的分析表明，TIM-3在T細(xì)胞表面上調(diào)，導(dǎo)致抗PD-1耐藥性[12]。胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)的高遷移率組框基因（Thymocyte selection-associated high mobility group box,TOX）在腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞中正向調(diào)控免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞的衰竭[13]。

2.4 腫瘤微環(huán)境抑制

腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)周?chē)h(huán)境抑制抗腫瘤免疫，免疫抑制細(xì)胞、細(xì)胞因子和腫瘤代謝產(chǎn)物構(gòu)成了腫瘤耐藥的外在因素。目前已知三種免疫抑制細(xì)胞：（1）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cells,Tregs）：是CD4+T細(xì)胞的主要免疫抑制亞群，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞中高水平的PD-1表達(dá)，使腫瘤逃脫抗腫瘤免疫；（2）骨髓源性抑制細(xì)胞（bone marrow-derived myeloid cells,MDSCs）：是一群在腫瘤微環(huán)境中具有抑制能力的未成熟髓系細(xì)胞，可抑制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)。研究揭示了MDSCs的浸潤(rùn)與抗PD-1抵抗之間的關(guān)系，選擇性消耗MDSCs可恢復(fù)抗PD-1的功效[12]；（3）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages,TAMs）：分為兩種表型，即參與促進(jìn)抗腫瘤免疫的M1型和具有促癌特性的M2型。PD-1可在TAMs膜上表達(dá)，且以M1型為主。臨床研究證實(shí)了TAMs增加與不良臨床結(jié)果之間的相關(guān)性，靶向TAMs有望誘導(dǎo)腫瘤回歸[14]。

TME中的免疫抑制因子主要由腫瘤或巨噬細(xì)胞釋放，局部抑制抗腫瘤免疫。其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、招募免疫抑制細(xì)胞如Tregs和MDSCs以及抑制CD8+T細(xì)胞的功能來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，其升高與多種腫瘤預(yù)后不良有關(guān)。

腫瘤來(lái)源的趨化因子如CCL2、CCL5、CCL7和CXCL8與受體結(jié)合后，將免疫抑制細(xì)胞招募到TME，通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，介導(dǎo)抗PD-1/PD-L1耐藥的發(fā)生[15]。

3 解決免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的方案

3.1 與化療聯(lián)合

DNA破壞劑能夠通過(guò)增加新抗原復(fù)合物促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫原性，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞死亡，改變腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞上PD-L1的重新分布和表達(dá)增加。在實(shí)體瘤和淋巴瘤治療中，將PD-1抑制劑與化療相結(jié)合取得了良好效果。另一方面，經(jīng)抗PD-1治療失敗的復(fù)發(fā)性和難治性霍奇金淋巴瘤患者似乎可以從常規(guī)挽救性化療治療中獲益[16]。一項(xiàng)臨床結(jié)果提示，西妥昔單抗和紫杉醇對(duì)ICIs治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌有效且安全性可控[17]。Falvo等[18]實(shí)驗(yàn)證明，環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春瑞濱可激活干性CD8+T細(xì)胞，提高三陰性乳腺癌的抗PD-1療效。一項(xiàng)研究顯示，抗PD-1單藥治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤患者接受地西他濱聯(lián)合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療，接受療效評(píng)估的50例患者的客觀反應(yīng)率為52%，地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為21.6月，較之前的抗PD-1單藥治療顯著延長(zhǎng)[19]，提示地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗與抗PD-1治療失敗的復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者的高緩解率和長(zhǎng)期獲益相關(guān)。

3.2 與抗血管生成藥物聯(lián)合

研究證明抗血管生成藥物在腫瘤微環(huán)境中具有免疫調(diào)節(jié)作用：逆轉(zhuǎn)由組織缺氧和免疫抑制細(xì)胞引起的免疫抑制，增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells,DCs）成熟、T細(xì)胞運(yùn)輸和功能。同時(shí)，腫瘤血管正?；梢灾厮躎ME，使TME由免疫抑制型轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧С中蚚20]。KEYNOTE-146[21]是一項(xiàng)1b/2期研究，旨在評(píng)估既往免疫治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者使用樂(lè)伐替尼加派姆單抗的療效。共有145例患者入組，104例曾接受過(guò)ICIs治療的患者中有58（55.8%）例在第24周出現(xiàn)客觀反應(yīng)，且3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示樂(lè)伐替尼加派姆單抗顯示出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性，可能是ICIs耐藥后治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一種選擇。有報(bào)道顯示，一例58歲女性腎細(xì)胞癌合并Xp11.2易位/轉(zhuǎn)錄因子E3基因融合患者，對(duì)抗PD-1單一療法和標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿昔替尼均具有耐藥性，最終通過(guò)低劑量阿昔替尼和抗PD-1的持續(xù)聯(lián)合治療獲得了部分緩解[22]。Zhao等[23]發(fā)現(xiàn)小劑量阿帕替尼可緩解缺氧，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，減少腫瘤中TAMs的募集，并降低腫瘤和血清中的TGF-β1水平，增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1的作用。小劑量阿帕替尼聯(lián)合抗PD-L1抗體顯著延緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)小鼠模型生存期延長(zhǎng)。一項(xiàng)回顧性研究[24]納入了7例免疫治療失敗并隨后接受阿帕替尼-卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤患者，在接受4周期治療后，2例完全緩解，4例部分緩解，1例病情穩(wěn)定，中位無(wú)進(jìn)展生存期為10月，提示低劑量阿帕替尼加卡瑞利珠單抗可能是免疫治療失敗后復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤患者的一種有希望的治療選擇。這種聯(lián)合治療值得在其他免疫治療失敗的實(shí)體瘤患者中進(jìn)一步試驗(yàn)。

3.3 與放療聯(lián)合

放療可以直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA來(lái)殺傷細(xì)胞，也可以通過(guò)產(chǎn)生原位腫瘤疫苗來(lái)改變腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)免疫激活，引發(fā)抗腫瘤反應(yīng)，并誘導(dǎo)非照射區(qū)域的腫瘤消退，這被稱為遠(yuǎn)隔效應(yīng)[25]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在高突變負(fù)荷的腫瘤中，突變相關(guān)的新抗原驅(qū)動(dòng)ICIs反應(yīng)[26]。病灶放射治療（radiation therapy,RT）可將輻照腫瘤轉(zhuǎn)化為腫瘤特異性T細(xì)胞的引物位點(diǎn)，促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原釋放、MHC-Ⅰ類(lèi)分子的表達(dá)及免疫細(xì)胞招募，形成“腫瘤原位疫苗”，觸發(fā)內(nèi)源性損傷相關(guān)因子的釋放進(jìn)而激活DCs促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的呈遞，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。同時(shí)，放療誘導(dǎo)的凋亡腫瘤細(xì)胞被DCs等抗原提呈細(xì)胞吞噬，與MHC-Ⅰ類(lèi)分子形成復(fù)合物，激活內(nèi)源性CD8+T細(xì)胞[27]。隨著ICIs治療的進(jìn)步，RT促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞活化的能力在臨床上受到重視，在小鼠實(shí)驗(yàn)中表明RT可以幫助克服對(duì)ICIs的耐藥性[28]。正因?yàn)槿绱?，RT理論上也可以用于PD-1耐藥后治療，RT聯(lián)合免疫治療可以增強(qiáng)并持續(xù)產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，控制遠(yuǎn)處腫瘤，但激發(fā)全身性抗腫瘤免疫所需的最佳放療劑量和分割方式仍在積極研究中。

3.4 與不同靶點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合

3.4.1 CTLA-4單抗 CTLA-4與PD-1作用機(jī)制不同，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起互補(bǔ)作用。PD-1使外周T細(xì)胞耗竭，而CTLA-4主要在T細(xì)胞活化的早期起到抑制作用，因此抗CTLA-4抗體能協(xié)同抗PD-1抗體的臨床作用。雖然已經(jīng)有很多臨床試驗(yàn)證明雙免聯(lián)合治療具有更高的應(yīng)答率和相當(dāng)?shù)陌踩?，但將其?yīng)用于免疫治療耐藥后再治療的臨床研究才剛開(kāi)始。S1400F[29]是一項(xiàng)度伐利尤單抗加曲美木單抗治療既往抗PD-1/PD-L1耐藥Ⅳ期鱗狀細(xì)胞肺癌患者的Ⅱ期研究，遺憾的是，該項(xiàng)研究沒(méi)有展現(xiàn)出明顯的臨床獲益，但不失為終末期肺癌患者一種可能的選擇方向。目前，在難治性肺癌患者中檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用拉莫西林單抗加彭博利珠單抗（S1800A）的研究正在進(jìn)行，期待能有好的臨床獲益。

3.4.2 其他新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑 近年對(duì)新型免疫檢查點(diǎn)及其配體進(jìn)行阻斷的研究在持續(xù)進(jìn)行中。具有免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM）結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT）是一種很有前途的癌癥免疫治療新靶點(diǎn)。Kawashima[30]等證明TIGIT/CD155軸可介導(dǎo)對(duì)ICIs的耐藥性，TIGIT阻斷劑可能是治療免疫耐藥抵抗患者的潛在候選藥物。TIGIT通路在體內(nèi)和體外調(diào)節(jié)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤識(shí)別效應(yīng)，雙重PD-1/TIGIT阻斷可有效增加腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞的體外擴(kuò)增和發(fā)揮免疫殺傷作用，并在小鼠腫瘤模型中促進(jìn)腫瘤排斥[31]。但TIGIT協(xié)同抗PD-1/PD-L1逆轉(zhuǎn)耐藥性的具體機(jī)制未闡明。Siglec-15[32]是一種腫瘤巨噬細(xì)胞相關(guān)性的新型免疫檢查點(diǎn)，被證明其在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)與PD-L1分子不具有相關(guān)性且作用機(jī)制不同，提示其可能作為抗PD-1/PD-L1耐藥后可供選擇的明星靶點(diǎn)，對(duì)其單克隆抗體的研究目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

4 與腸道微生物移植聯(lián)合

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群對(duì)腫瘤的影響貫穿于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療的各個(gè)階段。腸道微生物群的組成對(duì)ICIs功效有顯著影響，有助于提高ICIs的治療活性[33]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了糞便微生物群移植（fecal microbial transplantation,FMT）聯(lián)合抗PD-1治療PD-1難治性黑色素瘤患者的安全性和有效性，結(jié)果顯示15例患者中有6例取得臨床獲益?；颊呶⑸镓S度增加，CD8+T細(xì)胞激活增加，表達(dá)白細(xì)胞介素-8的骨髓細(xì)胞減少，這表明通過(guò)調(diào)整腸道微生物組，腫瘤微環(huán)境被重新編程，逆轉(zhuǎn)了晚期黑色素瘤對(duì)抗PD-1的耐藥性[34]。

5 與HER2靶向聯(lián)合

免疫檢查點(diǎn)與其應(yīng)答配體之間的交流通過(guò)靶向大量的信號(hào)軸，人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）的激活導(dǎo)致無(wú)數(shù)致癌信號(hào)軸特別是磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K）/Akt途徑激活，削弱了T細(xì)胞的激活和由此產(chǎn)生的抗腫瘤免疫力。Qi等[35]發(fā)現(xiàn)，在PTEN基因缺失的前列腺癌模型上，間歇性而非每日給藥的PI3Kα/β/δ抑制劑BAY1082439可以克服抗PD-1耐藥性，并在體內(nèi)釋放CD8+T細(xì)胞依賴的抗腫瘤免疫。曲妥珠單抗是一種HER2靶向抗體，可以通過(guò)增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞中MHCⅠ類(lèi)的表達(dá)，增加適應(yīng)性免疫細(xì)胞對(duì)二次接觸的小鼠HER2表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生排斥來(lái)促進(jìn)抗腫瘤免疫[36]。Tian等[37]發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合治療改善了胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，并且安全狀況可控。瑪格妥昔單抗是一種新型的抗HER2單克隆抗體，與帕博利珠單抗聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性的92例胃食管腺癌患者中，有17（18.48%）例出現(xiàn)了客觀反應(yīng)，顯示出明顯療效和可接受的安全性和耐受性[38]。這又為免疫治療失敗后的治療方案選擇提供了新的方向。

6 其他可能的方案

其他可供選擇的方案有：（1）溶瘤病毒：聯(lián)合T-VEC溶瘤病毒及伊匹單抗對(duì)比單純伊匹單抗治療，客觀有效率可由18%上升至39%，并且觀察到腫瘤體積縮小[39]；（2）MDM2癌基因抑制劑：一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究初步結(jié)果顯示，APG-115（MDM2癌基因抑制劑）聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗或可恢復(fù)對(duì)腫瘤免疫藥物耐藥或不耐受的患者的抗腫瘤作用[40]；（3）Toll樣受體9（Toll like receptor 9,TLR9）激動(dòng)劑：瘤內(nèi)注射新型TLR9激動(dòng)劑CMP-001聯(lián)合抗PD-1治療可在注射部位和遠(yuǎn)處腫瘤誘導(dǎo)更持久的腫瘤消退，并顯著延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。與對(duì)照組相比，CMP-001聯(lián)合抗PD-1小鼠的抗腫瘤作用同時(shí)伴隨著γ-干擾素和CD4+/CD8+T細(xì)胞的增加[41]，提示CMP-001在HNSCC中可能具有逆轉(zhuǎn)抗PD-1免疫耐藥的作用，但還需要臨床研究佐證；（4）嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T）：對(duì)于難治性、終末期癌癥，CAR-T療法無(wú)疑為癌癥治療帶來(lái)新希望，但由于其費(fèi)用高昂且不良反應(yīng)嚴(yán)重，目前還未見(jiàn)其用于PD-1/PD-L1耐藥后的挽救治療。

7 問(wèn)題與展望

免疫療法正在革新實(shí)體腫瘤的治療模式，但由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，免疫治療僅使少部分晚期腫瘤患者獲得長(zhǎng)期生存，免疫治療耐藥后再程治療方案的選擇還處于探索階段，目前仍無(wú)最佳方案的定論。聯(lián)合應(yīng)用是目前抵抗和逆轉(zhuǎn)免疫耐藥的研究熱點(diǎn)。免疫抑制劑聯(lián)合放化療、靶向及其他具有逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境作用的新型靶點(diǎn)及藥物等的諸多研究已經(jīng)展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但目前對(duì)于各方案的機(jī)制和療效未完全明確，仍需進(jìn)一步臨床研究。