兒童肝母細(xì)胞瘤外科治療進(jìn)展與評(píng)述

詹江華，王智茹,2

0 引言

肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma,HB）是兒童期最常見的肝臟惡性腫瘤，屬于胚胎性腫瘤，生長速度較快，約占所有兒童惡性腫瘤的1%[1]。HB大多為散發(fā)，已知的發(fā)病危險(xiǎn)因素包括低出生體重、早產(chǎn)、Beckwith-Wiedemann綜合征、Sotos綜合征及家族性腺瘤性息肉病等[2-4]。盡管其在人群中總體發(fā)病率不高（年發(fā)病率1.8/106），但有研究顯示，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，早產(chǎn)兒及低出生體重兒救治存活率提高，18歲以下人群HB發(fā)病率正以每年2.7%的速率增長[2]。目前，針對(duì)HB的治療手段包括手術(shù)治療、化療、放射治療、免疫治療、介入治療、靶向治療等；對(duì)于晚期HB患兒可接受大劑量化療結(jié)合自體外周血造血干細(xì)胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation,APBSCT）或肝移植等治療。HB已被證實(shí)對(duì)化療非常敏感，而手術(shù)徹底切除腫瘤是HB治愈的唯一方式，術(shù)前新輔助化療聯(lián)合肝切除術(shù)，術(shù)后輔助化療，是當(dāng)前肝母細(xì)胞瘤的主流治療方案。近年來，隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，多學(xué)科聯(lián)合診療體系的構(gòu)建，以及國際研究組的多中心合作，HB診療水平不斷提高，國外報(bào)道患兒術(shù)后5年總體生存率（overall survival,OS）可達(dá)80.0%，這是兒童腫瘤學(xué)與小兒外科學(xué)領(lǐng)域的重大進(jìn)步[5]。本文就近年來兒童肝母細(xì)胞瘤外科治療進(jìn)展作簡(jiǎn)要概述。

1 HB診斷

1.1 臨床診斷

HB臨床診斷主要依據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及影像學(xué)結(jié)果。兒童肝母細(xì)胞瘤多以右腹或右上腹發(fā)現(xiàn)不規(guī)則腫塊為最初癥狀，起病隱匿，約20%的患兒在診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著病情進(jìn)展，患兒可出現(xiàn)腹水、發(fā)熱、黃疸、體重下降，并可因腹內(nèi)巨大腫塊壓迫造成呼吸困難等癥狀[6]。甲胎蛋白（AFP）水平對(duì)HB診斷及預(yù)后判斷具有重要意義，90%以上患兒血清AFP水平可顯著升高，極少數(shù)伴低AFP的往往提示預(yù)后較差。國內(nèi)最新研究顯示，依據(jù)血清AFP異常升高診斷肝母細(xì)胞瘤的敏感度為98.0%（95%CI:0.89～1.00），特異性100%（95%CI:0.88～1.00），臨床診斷與肝母細(xì)胞瘤病理診斷一致性好（Kappa=0.97,P<0.001）[7]。但需注意的是，AFP增高也可見于肝細(xì)胞癌及部分肝臟良性腫瘤中，以新生兒期肝臟血管內(nèi)皮瘤為例，其臨床發(fā)病率高，發(fā)病年齡小，多數(shù)患兒發(fā)病時(shí)AFP升高，臨床表現(xiàn)與肝母細(xì)胞瘤相似，較難鑒別，須通過CT平掃及增強(qiáng)CT明確診斷。

1.2 病理診斷

病理診斷是HB診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于指導(dǎo)患兒治療及判斷預(yù)后具有重要作用。分化良好的胎兒型HB預(yù)后較好，而小細(xì)胞未分化型往往提示預(yù)后較差。獲取標(biāo)本的方式包括粗針穿刺、開放或腹腔鏡下取活檢，各單位可依據(jù)患兒病情及實(shí)際狀況進(jìn)行選擇。對(duì)于無法給出臨床診斷的患兒需在B型超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行粗針穿刺活檢，在穿刺時(shí)應(yīng)進(jìn)行多方向穿刺以獲取足夠組織量。切開或腹腔鏡下取活檢時(shí)也應(yīng)在保證手術(shù)安全的前提下取得足夠大小的標(biāo)本，即包含腫瘤組織及腫瘤周圍的正常組織，從而保證病理診斷的準(zhǔn)確性[8]。

2 HB外科治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

肝切除手術(shù)是臨床治愈HB的基石，HB患兒5年總生存率約為80%，而可一期接受腫瘤切除術(shù)的患兒生存率高達(dá)91%[9]。HB手術(shù)治療原則為根治性切除腫瘤，并確保剩余肝肝功能有效代償，從而增加患兒生存率，保障患兒術(shù)后生活質(zhì)量。對(duì)于無法在安全手術(shù)前提下保證切緣陰性的患兒應(yīng)考慮采取聯(lián)合方案治療，而不急于一期行腫瘤切除術(shù)。目前相關(guān)研究顯示，嬰幼兒時(shí)期HB的一期手術(shù)切除率僅有40%，術(shù)前新輔助化療藥物的使用，可縮小腫瘤體積，提高腫瘤切除率，這對(duì)于HB的治療意義重大[10]。

2.1 腫瘤分期對(duì)于手術(shù)指導(dǎo)作用

臨床醫(yī)生在術(shù)前需對(duì)HB患兒進(jìn)行臨床分期：PRETEXT分期可判斷腫瘤一期可切除性；POSTTEXT分期可判斷腫瘤化療后可切除性。對(duì)于HB手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，不同協(xié)作組的方案存在差異。國際兒童肝腫瘤戰(zhàn)略組（International Childhood Liver Tumors Strategy Group,SIOPEL）推薦所有分期患兒在術(shù)前均先行新輔助化療，從而減小肝切除的范圍，避免激進(jìn)手術(shù)，減小手術(shù)創(chuàng)傷；兒童腫瘤協(xié)作組（Children’s Oncology Group,COG）、德國兒科腫瘤學(xué)和血液學(xué)會(huì)（German Pediatric Hematology Oncology Group,GPOH）和日本兒科肝腫瘤研究小組（Japanese Pediatric Liver Tumor Study Group,JPLT）認(rèn)為PRETEXTⅠ期及Ⅱ期患者可直接行一期切除，無需進(jìn)行術(shù)前化療[3]。雖然各個(gè)協(xié)作組采用的方案不同，但根據(jù)兒童肝臟腫瘤國際協(xié)作組（The Children's Hepatic tumors International Collaboration,CHIC）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，各協(xié)作組最終的治療效果基本相同[11]。國內(nèi)對(duì)于PRETEXTⅠ期及Ⅱ期HB的主流觀點(diǎn)是不勉強(qiáng)行一期手術(shù)切除；對(duì)于PRETEXT Ⅲ期患兒手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尚有爭(zhēng)議，認(rèn)為在不良反應(yīng)可耐受前提下接受大于4周期的新輔助化療后再次評(píng)估腫瘤分期，評(píng)價(jià)手術(shù)可切除性[12]。在手術(shù)方式的選擇上，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合考慮腫瘤的大小、部位、病理分型以及患兒身體狀況來決定手術(shù)方案[13]。COG外科指南推薦：對(duì)PRETEXTⅠ期和Ⅱ期的患兒行肝段或肝葉切除術(shù)；對(duì)未累及大血管的POST-TEXTⅡ期和Ⅲ期患兒，可行肝葉切除術(shù)或肝三葉切除術(shù)；對(duì)累及大血管的POST-TEXTⅢ期和Ⅳ期患兒可行復(fù)雜肝切除術(shù)或肝移植術(shù)，復(fù)雜肝切除手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富且具有肝移植手術(shù)能力的團(tuán)隊(duì)評(píng)定后施行。

2.2 手術(shù)技術(shù)在晚期HB中的應(yīng)用

化療能使大多數(shù)HB降期，對(duì)于部分免疫力低下且機(jī)體功能狀態(tài)不佳無法耐受全身化療的患兒，可先行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）進(jìn)行局部化療再行手術(shù)切除。有研究顯示，TACE后，患兒手術(shù)時(shí)間明顯縮短、出血量減少、切除組織的重量輕、創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)的表達(dá)水平明顯變低，且生活質(zhì)量評(píng)分明顯提高[14-15]。當(dāng)患者殘肝體積不足時(shí)，為了保留足夠的肝臟組織可采用聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS），在短時(shí)間內(nèi)增加殘肝體積，提高極限肝切除的手術(shù)切除率。這項(xiàng)技術(shù)自2012年在成人肝膽外科率先開展以來，不僅提高了巨塊型腫瘤切除率，也降低了肝移植需求[16]。ALPPS在兒童肝臟腫瘤中的應(yīng)用尚處于起步階段，目前僅在一些有經(jīng)驗(yàn)的兒童?？漆t(yī)院少量開展，且多為個(gè)案報(bào)道。2018年有文獻(xiàn)報(bào)道成功應(yīng)用ALPPS治療HB案例一例，其遠(yuǎn)期臨床療效尚待進(jìn)一步評(píng)估[17]。我國肝移植資源短缺，部分患兒對(duì)于移植術(shù)后的長期免疫抑制治療不良反應(yīng)無法耐受，且會(huì)為患兒家庭帶來較大經(jīng)濟(jì)壓力，在HB患兒中推廣ALPPS技術(shù)應(yīng)具有符合我國國情的現(xiàn)實(shí)意義。

2.3 精準(zhǔn)肝切除術(shù)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展以及人文醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)的興起，促使外科學(xué)理念發(fā)生了深刻變革，傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)外科模式已向現(xiàn)代精準(zhǔn)外科模式悄然轉(zhuǎn)變。精準(zhǔn)外科理念在肝膽外科領(lǐng)域?yàn)榫珳?zhǔn)肝切除術(shù)，日本幕內(nèi)雅敏教授首先在國際上提出這一觀點(diǎn)，國內(nèi)董家鴻與黃志強(qiáng)于2009年發(fā)表“精準(zhǔn)肝切除——21世紀(jì)外科新理念”一文正式將精準(zhǔn)肝切除技術(shù)作為系統(tǒng)理念推出[18]。精準(zhǔn)肝切除術(shù)并不是特指某種外科手術(shù)技術(shù)，也并非某一標(biāo)準(zhǔn)肝切除術(shù)式，而是針對(duì)不同個(gè)體，結(jié)合傳統(tǒng)外科方法及現(xiàn)代科學(xué)理論和技術(shù)，使患者所受創(chuàng)傷侵襲最小、臟器保護(hù)最大和康復(fù)效果最佳的手術(shù)理念[18]。傳統(tǒng)的肝葉切除術(shù)損失較多腫瘤周圍的正常肝臟組織，對(duì)于患兒術(shù)后的長期生活質(zhì)量改善而言不具優(yōu)勢(shì)，而精準(zhǔn)肝切除術(shù)則針對(duì)這一問題給出了解決方案。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院對(duì)134例接受肝切除術(shù)的HB患兒進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)肝切除組ALT及AST水平、術(shù)中失血量、術(shù)后引流管留置天數(shù)均低于標(biāo)準(zhǔn)肝切除術(shù)組，PRETEXT Ⅲ期患兒的2年OS率高于標(biāo)準(zhǔn)肝切除術(shù)組，再次證實(shí)了精準(zhǔn)肝切除術(shù)在兒童肝母細(xì)胞瘤治療中的推廣價(jià)值[19]。

2.4 新技術(shù)用于HB術(shù)前評(píng)估

精準(zhǔn)肝切除術(shù)的理念涵蓋了以手術(shù)為核心的全部治療過程，術(shù)前評(píng)估是精準(zhǔn)肝切除術(shù)的關(guān)鍵一步。在術(shù)前，術(shù)者需要根據(jù)不同個(gè)體的肝臟病理狀態(tài)準(zhǔn)確評(píng)估肝臟的儲(chǔ)備功能和再生能力，掌握肝切除的安全極限。過去，術(shù)者只能通過Child分級(jí)及CT/MRI影像對(duì)患兒肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行粗略估測(cè)；近年來，吲哚菁綠（indocyanine green,ICG）被廣泛應(yīng)用于肝臟儲(chǔ)備功能的評(píng)估，使術(shù)前評(píng)估更加準(zhǔn)確[20-22]。隨著科技發(fā)展，肝臟三維可視化重建技術(shù)也應(yīng)運(yùn)而生，手術(shù)規(guī)劃軟件（Hisense CAS等）為精準(zhǔn)肝切除術(shù)的術(shù)前規(guī)劃提供了技術(shù)保障，這些軟件不僅能根據(jù)薄層CT/MRI影像完成肝臟結(jié)構(gòu)的三維重建，還能精確模擬腫瘤與肝內(nèi)脈管結(jié)構(gòu)的關(guān)系，計(jì)算腫瘤與肝臟各葉段體積[23]。外科醫(yī)生可以在重建的立體圖像下進(jìn)行術(shù)前模擬，以評(píng)估不同手術(shù)方式對(duì)殘肝血供和引流的影響[5]。此外，“3D打印技術(shù)”在三維重建的基礎(chǔ)上進(jìn)一步通過制造真實(shí)的觸覺疾病模型，使術(shù)前模擬更加直觀，從而減少術(shù)中不可預(yù)測(cè)事件的發(fā)生，有效提升了復(fù)雜HB肝切除手術(shù)的精確性與安全性。

2.5 肝移植

肝移植相較于肝切除術(shù)，對(duì)病灶根除更加徹底，但受限于免疫抑制治療不良反應(yīng)及供體數(shù)量不足，既往普遍作為終末期HB的挽救性治療措施。近年來研究證實(shí)，一期行肝移植術(shù)患兒術(shù)后生存率明顯高于肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)補(bǔ)救性肝移植患兒，因此在臨床工作中對(duì)待肝移植術(shù)態(tài)度應(yīng)更為積極。兒童肝母細(xì)胞瘤診療規(guī)范（2019年版）給出的肝移植指征為：化療后評(píng)估為POST-TEXT Ⅳ期或Ⅲ期伴肝靜脈或下腔靜脈等重要血管受累，無法進(jìn)行手術(shù)的病例可行肝移植[6]。對(duì)于具有肝移植指征的HB患兒，應(yīng)盡快轉(zhuǎn)入移植中心行肝移植手術(shù)，等待時(shí)間過長會(huì)使HB患兒術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率顯著提高[2]。在過去的二十年里，小兒肝移植術(shù)迅速發(fā)展，HB的肝移植手術(shù)量增加了20倍以上，肝移植手術(shù)在HB的綜合治療體系中已不再邊緣化，逐步成為多發(fā)肝葉HB的主要治療手段[24]。受益于有效的輔助化療和嚴(yán)格的圍手術(shù)期管理，兒童HB肝移植術(shù)后5年生存率已增加至60%～80%[25]。為了解決供體數(shù)量不足問題，肝移植術(shù)式已由異體肝移植向自體肝移植方向不斷發(fā)展，離體切除腫瘤自體肝移植及半離體腫瘤切除自體肝移植相關(guān)研究已在國際上廣泛開展，Shi等已成功實(shí)施HB患兒自體肝移植手術(shù)（autologous liver transportation,ALT），國內(nèi)也有相關(guān)成功案例報(bào)道[26]。這一術(shù)式可避免異體肝移植手術(shù)伴隨的排異反應(yīng)及供體稀缺問題，雖操作難度較大，廣泛推廣仍具困難，但仍具有較大的臨床意義。

2.6 腹腔鏡下肝切除術(shù)

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下肝切除術(shù)在成人外科已廣泛開展，Da Vinci機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的應(yīng)用使得視野高清立體，放大倍數(shù)更高，術(shù)者操作更加穩(wěn)定精細(xì)，使腔鏡技術(shù)大跨步發(fā)展；ICG分子熒光影像技術(shù)在肝臟腫瘤定性、定位、切緣判定、微小病灶篩查方面也獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，在腹腔鏡術(shù)中導(dǎo)航方向有巨大發(fā)展前景[20-21]。大量回顧性研究證實(shí)，腹腔鏡肝切除術(shù)的預(yù)后優(yōu)于傳統(tǒng)的開放性肝臟手術(shù)，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)患者的手術(shù)切口更小、出血量更少和住院時(shí)間更短[5,27]?；谖?chuàng)技術(shù)在成人外科手術(shù)中獲得的益處，一些小兒外科醫(yī)生已經(jīng)對(duì)兒童肝腫瘤，包括HB進(jìn)行了腹腔鏡下肝切除術(shù)，但腹腔操作空間有限仍然是兒童腹腔鏡下肝切除術(shù)面臨的主要障礙，術(shù)后遠(yuǎn)期是否獲益仍缺乏臨床證據(jù)[28-29]。

3 HB綜合管理

3.1 MDT模式的應(yīng)用

多學(xué)科診療模式（multi-disciplinary team,MDT）是近年來國內(nèi)外醫(yī)學(xué)領(lǐng)域積極倡導(dǎo)的診療新模式，在兒科領(lǐng)域也有開展[30]。它打破了目前?？苹脑\療方式，強(qiáng)調(diào)針對(duì)某種特定疾病，聯(lián)合多學(xué)科組成診療團(tuán)隊(duì)，以患者為治療核心，為其制定連續(xù)的個(gè)體化、規(guī)范化、綜合化治療方案，從而縮短治療周期、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、提高治療效果、改善長期預(yù)后。目前國內(nèi)已有多家中心進(jìn)行了針對(duì)HB患兒的MDT團(tuán)隊(duì)組建，并獲得了良好的治療效果。北京大學(xué)第一醫(yī)院的一項(xiàng)回溯性分析顯示，在MDT診療模式下，HB患兒可在化療期間完成手術(shù)以及病理診斷，及時(shí)行后續(xù)治療，可做到圍手術(shù)期各科處理的無縫銜接，兒童HB的長期預(yù)后良好，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，住院費(fèi)用及總住院時(shí)間均有一定縮減[31]。這必將成為HB個(gè)性化、規(guī)范化治療的新模式。

3.2 加速康復(fù)外科

加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery,ERAS）是MDT模式下產(chǎn)生的新型高效外科治療模式，它聯(lián)合麻醉、護(hù)理、微創(chuàng)外科、營養(yǎng)科等多個(gè)學(xué)科，在圍手術(shù)期采取一系列已得到循證醫(yī)學(xué)支持的優(yōu)化措施，從而降低手術(shù)對(duì)患者造成的生理及心理創(chuàng)傷，加速患者康復(fù)。目前，國內(nèi)外針對(duì)ERAS的相關(guān)研究均集中在成人外科領(lǐng)域，對(duì)小兒外科關(guān)注較少，然而兒童往往面臨更加復(fù)雜的手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，急需探索兒童ERAS實(shí)施規(guī)范[32]。HB患兒發(fā)病年齡低，生理結(jié)構(gòu)發(fā)育尚不完善，腫瘤體積往往較大，對(duì)于手術(shù)創(chuàng)傷的耐受能力及恢復(fù)能力差，應(yīng)激與情緒反應(yīng)較成人更加激烈，急需ERAS幫助患兒縮短手術(shù)應(yīng)激期，盡快回歸正常生長發(fā)育與生活狀態(tài)。

4 結(jié)語

HB為胚胎型腫瘤，其組織學(xué)特性決定了其生長速度快，侵襲性高，晚期極易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于HB患兒預(yù)后而言極為重要。手術(shù)切除是HB治療的主要手段，隨著外科治療理念的改變，精準(zhǔn)肝切除逐漸替代傳統(tǒng)肝切除術(shù)走向HB綜合治療體系的核心，單純追求手術(shù)治療的物理效果已經(jīng)過時(shí)，如何減少手術(shù)創(chuàng)傷、改善患兒長期生活質(zhì)量成為兒外科醫(yī)生追求的更高目標(biāo)。多學(xué)科協(xié)作模式逐漸進(jìn)入到HB患兒治療體系當(dāng)中，提高患兒的治愈率以及治療效果尤為重要。ERAS在腫瘤患兒中的探索也在逐步展開，這也為縮短住院時(shí)間，降低治療費(fèi)用提供保障。總之，對(duì)于HB的診治正不斷向精準(zhǔn)化、個(gè)體化、標(biāo)準(zhǔn)化、微創(chuàng)化、規(guī)范化外科治療綜合體系邁進(jìn)。