腦膠質(zhì)瘤診療進(jìn)展

張宇，何堃宇，馮世宇

0 引言

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，目前的病理學(xué)分級為4級，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）惡性程度最高。隨著膠質(zhì)瘤診治的發(fā)展，2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將分子病理擺到了非常重要的地位。與此同時(shí)，新療法也不斷涌現(xiàn)，如電場治療、激光間質(zhì)熱療（laser interstitial thermal therapy,LITT）、低頻脈沖超聲療法等，其中電場治療已經(jīng)應(yīng)用于新診斷以及復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤的治療中。

1 2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的主要變化

2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（以下簡稱“WHO診斷指南”）首次將分子病理引入腦膠質(zhì)瘤的診斷中[1]。2021版的WHO診斷指南中分子病理的地位進(jìn)一步得到了提升。

2021版WHO診斷指南將膠質(zhì)瘤分類重新規(guī)劃，分為成人彌漫性膠質(zhì)瘤、兒童彌漫性低級別膠質(zhì)瘤、兒童彌漫性高級別膠質(zhì)瘤、局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤。同時(shí)將成人常見的膠質(zhì)瘤分類簡化，只留下星形細(xì)胞瘤IDH突變型、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH突變型伴1P/19q聯(lián)合缺失以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH野生型。新版指南中，IDH野生型的2、3級彌漫星形細(xì)胞瘤，如果伴有TERT啟動子突變、EGFR基因擴(kuò)增和（或）7號染色體擴(kuò)增/10號染色體缺失，可以直接診斷為GBM，WHO 4級。此外，新版指南按照組織學(xué)表現(xiàn)將IDH突變的彌漫星形細(xì)胞瘤劃分為CNS WHO 2、3、4級，并將CDKN2A/B位點(diǎn)純和缺失作為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，WHO 4級的重要分子標(biāo)志。

新版指南新增兒童彌漫型低級別和高級別膠質(zhì)瘤兩種分類，分別包括四種類型，需要明確的分子病理進(jìn)行診斷。兒童彌漫型低級別膠質(zhì)瘤分為彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變、血管中心型膠質(zhì)瘤、青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤以及彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號通路改變。兒童彌漫型高級別膠質(zhì)瘤包括彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3 K27改變、彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型、彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型、嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。

膠質(zhì)腫瘤還有膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、神經(jīng)元腫瘤和室管膜瘤，這些腫瘤多數(shù)都有各自的分子特征。此外，一些新的分子標(biāo)志物也被納入新版指南，如彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYG-BL1改變；彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號通路改變；彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴有H3 K27改變以及彌漫性兒童型高級別膠質(zhì)瘤，伴有H3改變及IDH野生型。新版指南也將更多分子診斷新技術(shù)、新方法用于臨床，協(xié)助膠質(zhì)瘤分類，如DNA甲基化譜分析、光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、分子遺傳學(xué)等[2]。

2 診療指南的更新

國家衛(wèi)健委于2018年頒布《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》[3]。2020年中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組牽頭聯(lián)合亞洲地區(qū)多家神經(jīng)外科中心發(fā)布了《成人彌漫性膠質(zhì)瘤臨床管理的國際指南》[4]。此外，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）和歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會（European Association of Neuro?Oncology,EANO）也會定期發(fā)布相關(guān)指南[5-6]，獲得全球臨床醫(yī)師的高度認(rèn)可，是臨床患者管理的重要參考。

3 手術(shù)治療

傳統(tǒng)腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)原則是最大范圍地安全切除腫瘤，并結(jié)合導(dǎo)航、術(shù)中核磁共振、電生理監(jiān)測、術(shù)中超聲等多模態(tài)技術(shù)輔助提高手術(shù)的精準(zhǔn)度，從而改善患者生存質(zhì)量。目前手術(shù)切除范圍還沒有定論。對于新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，一項(xiàng)研究認(rèn)為即使切除范圍在95%～100%之間，隨著切除率的提高生存時(shí)間也會增加，值得關(guān)注的是即使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤切除率只有78%，患者也能從手術(shù)中獲益[7]。同時(shí)另一項(xiàng)研究證實(shí)擴(kuò)大切除能有效提高65歲以下患者的總生存期（overall survival,OS）[8]。低級別膠質(zhì)瘤患者通常預(yù)后較好，目前觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)盡量保留患者功能，如腫瘤未在功能區(qū)，則應(yīng)擴(kuò)大切除1～2 cm，同時(shí)一項(xiàng)回顧1181例低級別膠質(zhì)瘤患者的研究顯示，全切能有效降低患者癲癇發(fā)生率（癲癇無發(fā)作率：部分切除43%vs.全切79%）[9]。對于一般情況較差或者腫瘤位于深部的GBM患者，一種新的技術(shù)——LITT為治療提供了新思路。一項(xiàng)單中心研究提示LITT可以有效延長這類患者的OS 12月（95%CI:8～16）和無進(jìn)展生存期（PFS）4月（95%CI:3～7）[10]，但該技術(shù)能否替代傳統(tǒng)手術(shù)還需進(jìn)一步研究。

4 化療

腦膠質(zhì)瘤的化療目前多數(shù)是以替莫唑胺（temozolomide,TMZ）為主的方案，其作用效果依賴DNA的MGMT啟動子甲基化程度，甲基化程度越高，效果越好，因此很多研究機(jī)構(gòu)將目光放在如何增強(qiáng)替莫唑胺藥效上。最近一項(xiàng)關(guān)于增強(qiáng)TMZ藥效的研究顯示，在體外試驗(yàn)中，β-elemene可以協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)TMZ，增強(qiáng)血腦屏障透過率從而增強(qiáng)藥效。該研究組動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示聯(lián)合使用較單用的效果更為理想[11]。

同時(shí)也有研究組認(rèn)為強(qiáng)化烷化劑用量以及烷化劑聯(lián)合應(yīng)用可以改善患者總生存期（overall survival,OS），如洛莫司汀聯(lián)合TMZ。一項(xiàng)隨機(jī)開放標(biāo)簽的Ⅲ期CeTeG/NOA-09臨床試驗(yàn)分析洛莫司汀和替莫唑胺聯(lián)合治療GBM患者的應(yīng)用價(jià)值，該研究對象為MGMT啟動子甲基化的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其結(jié)果顯示，與單用替莫唑胺相比，洛莫司汀聯(lián)合替莫唑胺（觀察組）的總生存期顯著改善（P=0.0492），觀察組治療結(jié)束后30天無與治療相關(guān)的死亡。該試驗(yàn)初步表明洛莫司汀聯(lián)合替莫唑胺化療加放療可提高M(jìn)GMT啟動子甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的總體生存率[12]。

對于甲基化程度低的患者，TMZ效果則不盡如人意。因此開發(fā)一種不依賴此機(jī)制的一線化療藥物迫在眉睫，是當(dāng)前膠質(zhì)瘤治療研究的熱門領(lǐng)域?；煼椒ㄖ委熌z質(zhì)瘤非常重要的一點(diǎn)是如何使化療藥盡可能多地通過血腦屏障，低頻脈沖超聲（low intensity pulsed ultrasound,LIPU）為我們提供了新思路，LIPU能打開部分血腦屏障，在成人膠質(zhì)瘤化療治療中初見療效[13]。

5 放療

放療是腦膠質(zhì)瘤治療中的重要一環(huán)，可以殺滅或抑制殘余腫瘤細(xì)胞，延長患者生存期。目前高級別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法即為手術(shù)后放療并同步TMZ化療。低級別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療劑量一般為46～54 Gy，高級別膠質(zhì)瘤一般為54～60 Gy，目前相關(guān)研究結(jié)果均提示相對較高劑量的放療，不管在低級別還是高級別膠質(zhì)瘤中均未取得更好的療效，雖然一些關(guān)于放療劑量的臨床試驗(yàn)仍在開展，臨床上仍然建議應(yīng)用常規(guī)的放療劑量[14]。放療也已經(jīng)廣泛應(yīng)用于低級別膠質(zhì)瘤的術(shù)后治療。有研究表明，低級別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后接受放療和化療相對單獨(dú)化療，可以有效延長患者的無進(jìn)展生存期（progression free-survival,PFS）和OS，特別是具備三個或三個以上的高風(fēng)險(xiǎn)因素低級別膠質(zhì)瘤更能夠在放療中獲益，包括病理為星形細(xì)胞瘤、年齡>40歲、腫瘤直徑≥6 cm、腫瘤越過中線或術(shù)前有神經(jīng)功能障礙等[15]。

在放療技術(shù)方面，調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療中，可以有效提高照射區(qū)域劑量，減少正常腦組織損傷。除此之外，質(zhì)子放療（proton radiotherapy,PT）在膠質(zhì)瘤治療中也有一定應(yīng)用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對比了質(zhì)子治療與應(yīng)用光子的IMRT治療GBM的療效，共納入90例患者，結(jié)果顯示兩組患者的認(rèn)知障礙出現(xiàn)時(shí)間未出現(xiàn)明顯差異。在六個月時(shí)，兩組PFS與OS未見明顯差異，但是PT組的放療毒性反應(yīng)明顯低于IMRT組[16]。

腦膠質(zhì)瘤多為單發(fā)，但是有部分患者發(fā)病時(shí)即為顱內(nèi)多發(fā)病變，相關(guān)指南并未對其放療范圍和劑量進(jìn)行明確建議，一項(xiàng)囊括20例多發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者的臨床試驗(yàn)具有一定參考意義。該研究入組患者根據(jù)2021最新WHO診斷分類，均為GBM，IDH野生型，中位年齡61歲，其中2例接受手術(shù)切除，18例放療前行立體定向活檢。該研究結(jié)果提示雖然放射治療范圍相對較大，采用常規(guī)分割的放療方案配合化療，可以安全地應(yīng)用于多灶性高級別膠質(zhì)瘤[17]。

6 電場治療

腫瘤電場治療（tumor treating fields,TTFields）是近年來新出現(xiàn)的膠質(zhì)瘤治療方法，于2020年5月14日由國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者以及作為單一療法用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，這也成為中國內(nèi)地首個獲批用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的創(chuàng)新突破性治療手段。2018年12月，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年）》中，腫瘤電場治療被推薦用于新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（1級證據(jù)）和復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤（2級證據(jù)）。當(dāng)電場頻率處于100kHz～1mHz時(shí)，隨著電場方向變換頻率越高，電場力將干擾處于有絲分裂細(xì)胞內(nèi)的帶電離子和偶極子，從而干擾染色體的復(fù)制而抑制腫瘤的增殖，而該電場力對于靜止期細(xì)胞凈作用為零，因此是一項(xiàng)非常安全的技術(shù)[18]。腫瘤電場治療是一種通過便攜式、無創(chuàng)的醫(yī)療器械實(shí)施的療法，其原理是通過低強(qiáng)度、中頻（200 kHz）交流電場，作用于增殖癌細(xì)胞的微管蛋白，干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂，使受影響的癌細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長。

EF-14是TTFields用于新診斷GBM的前瞻性、多中心、開發(fā)標(biāo)簽的隨機(jī)對照大型Ⅲ期臨床研究，來自北美、歐洲、韓國和以色列的83個中心共695例患者被納入，結(jié)果顯示：在接受傳統(tǒng)手術(shù)和同步放化療之后，替莫唑胺聯(lián)合應(yīng)用TTFields（實(shí)驗(yàn)組）與單獨(dú)TMZ維持化療相比，實(shí)驗(yàn)組PFS和OS均有明顯提高[19]，而且電場治療的有效性在真實(shí)世界數(shù)據(jù)也得到了驗(yàn)證[20]。與此同時(shí)，2018年開始的一項(xiàng)對新診斷GBM患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其評估同步放化療期間聯(lián)合應(yīng)用電場治療的有效性。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示該方法安全可行，Ⅱ期臨床試驗(yàn)暫未出結(jié)果[21]。

2021美國臨床腫瘤學(xué)會年會（2021ASCO）會議上，報(bào)道了頭皮保護(hù)放療聯(lián)合同步TMZ與腫瘤電場治療新診斷GBM的研究（n=30）。所有患者接受頭皮保護(hù)放療（60 Gy 30次）+TMZ（75 mg/m2每日）和TTFields（200kHz）+維持治療（TMZ+TTFields）。88.9%的患者出現(xiàn)了皮膚不良事件（紅斑、皮炎、刺激、毛囊炎等），然而這些僅限于1級或2級事件。結(jié)果提示放療同步TMZ和腫瘤電場治療對新診斷GBM安全有效，毒性低，患者能否受益值得進(jìn)一步研究[22]。同時(shí)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)PTEN突變預(yù)示復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者從腫瘤電場治療中獲益[23]。

目前，腫瘤電場治療已在歐美等地區(qū)的GBM患者中獲得廣泛使用，國內(nèi)患者也陸續(xù)通過高依從性佩戴腫瘤電場治療獲得臨床收益。

7 免疫治療

隨著對腫瘤認(rèn)識的加深，越來越多的證據(jù)表明腫瘤的發(fā)生與腫瘤的免疫逃逸密不可分。免疫治療無疑是膠質(zhì)瘤治療研究中的重點(diǎn)、熱點(diǎn)問題，是現(xiàn)在、未來臨床治療膠質(zhì)瘤方案的重要補(bǔ)充。

德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的Shiao-Pei Weathers團(tuán)隊(duì)于2020神經(jīng)腫瘤年會（SNO）上公布其關(guān)于放化療標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合阿特利珠單抗對新診斷GBM的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的前期結(jié)果。研究納入僅接受過手術(shù)的新診斷的成人GBM患者。60例入組患者中位總生存期為19月（95%CI:14.2～24.8），中位無進(jìn)展生存期為10.6月（95%CI:8.2～16.7）。MGMT啟動子甲基化的患者（n=18）中位總生存期為29.9月（95%CI:11.37～未達(dá)到），MGMT啟動子非甲基化的患者（n=33）中位總生存期為14.9月（95%CI:13.6～24.8）。33例患者發(fā)生了>3級的治療相關(guān)不良事件，其中最常見的是肝酶升高（n=5）和淋巴細(xì)胞減少癥（n=23）。本試驗(yàn)證明阿特珠單抗與放療+TMZ的標(biāo)準(zhǔn)治療同時(shí)聯(lián)用是可以耐受的，并有治療效果[24]。

MDNA55是一種主要靶向白介素4（IL-4）的免疫治療藥物，一項(xiàng)治療復(fù)發(fā)GBM患者的臨床試驗(yàn)顯示，IDH基因野生型GBM患者在MDNA55使用量達(dá)到240 μg時(shí)，MDNA55仍展現(xiàn)出較好的安全性和患者耐受性。試驗(yàn)組（n=44）的中位OS為11.6月，1年生存率為46%。與FDA獲批療法（中位OS 8月）相比約延長50%。在亞組分析中，白介素4受體高表達(dá)組的生存獲益比白介素4受體低表達(dá)組更優(yōu)（15月vs.8.4月）。目前尚無任何一種已獲批的治療可以使復(fù)發(fā)GBM的OS延長50%，該實(shí)驗(yàn)有極大指導(dǎo)價(jià)值[25]。

此外，近年來研究較多的PD-1抗體在膠質(zhì)瘤相關(guān)領(lǐng)域的治療研究也在進(jìn)行。一項(xiàng)研究指出TMZ聯(lián)合PD-1抗體可以有效延長動物實(shí)驗(yàn)中小鼠的OS[26]。同時(shí)一項(xiàng)開放式多中心Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)表明INO-5401和INO-9012聯(lián)合PD-1抑制劑cemiplimab（西米普利單抗）治療新診斷的GBM患者具有免疫原性，且INO-5401和INO-9012都具有較好安全性和耐受性[27]。

目前有人提出了將PD-1抗體用于新輔助治療的觀點(diǎn)，一項(xiàng)研究招募了可手術(shù)的GBM患者（n=35），16例患者在手術(shù)前行抗PD-1抗體新輔助治療，19例患者術(shù)后行抗PD-1抗體輔助治療。結(jié)果顯示新輔助治療組較輔助治療組OS顯著延長[28]。然而另一項(xiàng)研究指出PD-1在治療復(fù)發(fā)GBM患者中效果有限，實(shí)驗(yàn)組與對照組中位PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OS未公布[29]。因此，即便PD-1抗體是當(dāng)前熱點(diǎn)之一，其在腦膠質(zhì)瘤中真實(shí)的臨床效果還需更多試驗(yàn)來揭示。

目前還有一種強(qiáng)調(diào)膠質(zhì)瘤個體化免疫治療的新觀點(diǎn)，2019年Nature發(fā)表了關(guān)于膠質(zhì)瘤個體化腫瘤疫苗的研究。其主要通過基因測序手段測出患者突變位點(diǎn)及新抗原表位后針對性制作個體化疫苗，結(jié)果令人振奮，個體化腫瘤疫苗可能是將來膠質(zhì)瘤治療的重要方向[30-31]。

免疫治療領(lǐng)域也有人提出研制IDH肽疫苗（IDH1-vac）治療IDH突變的新診斷膠質(zhì)瘤。2021年Nature發(fā)表了一項(xiàng)多中心Ⅰ期臨床研究，該研究使用靶向 IDH-1（R132H）的多肽疫苗治療3、4級腦膠質(zhì)瘤（n=32），未觀察到系統(tǒng)限制性毒性?；颊叩目傮w反應(yīng)率（ORR）為 84.4%（27/32例）。3年P(guān)FS和OS比率分別為63%和84%。該研究提示抗原IDH-1（R132H）有良好的免疫原性，且IDH-vac疫苗可以顯著延長患者的無疾病進(jìn)展時(shí)間和生存時(shí)間[32]。

8 靶向治療

靶向治療是膠質(zhì)瘤治療的重大方向，其主要機(jī)制是靶向膠質(zhì)瘤的特異位點(diǎn)。目前膠質(zhì)瘤的靶向治療主要是以貝伐單抗（bevacizumab）為主。

貝伐單抗是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制VEGF的生物學(xué)活性而起作用。一項(xiàng)回顧性分析指出，對92例復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)瘤患者，單獨(dú)采用貝伐單抗或聯(lián)合化療藥物，患者6個月的PFS為55.2%，OS為74.9%；12個月的PFS為22.9%，OS為32.7%；24個月的PFS為9.6%，OS為10.1%[33]，PFS顯著高于歷史對照，但是OS未見明顯的改善。

瑞戈非尼是一種多重激酶抑制劑，靶向VEGFR、PDGFR、FGFR等。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)指出，瑞戈非尼對比洛莫司汀可提高復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者總體存活率。該研究納入手術(shù)加上放化療（TMZ）后病程進(jìn)展的GBM患者，其結(jié)果顯示瑞戈非尼組和洛莫司汀組的中位總體存活期分別是7.4月（95%CI:5.8～12.0）和5.6月（4.7～7.3;HR=0.50,95%CI:0.33～0.75,P=0.0009）。兩組均無藥物相關(guān)死亡[34]。2020年NCCN指南建議瑞戈非尼用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，國內(nèi)目前沒有廣泛應(yīng)用。

BRAF基因多見于兒童膠質(zhì)瘤，BRAF實(shí)體瘤全球多中心VE-BASKET試驗(yàn)對BRAF V600E突變的跨26個癌種的患者（年齡18～90歲）行維莫非尼單藥治療（960 mg，每日兩次）。其中膠質(zhì)瘤24例，總有效率為33%，中位反應(yīng)時(shí)間為13個月。結(jié)果顯示接受單藥BRAF抑制有比以前認(rèn)識到更廣泛的臨床活性。該研究預(yù)示BRAF抑制劑可能是膠質(zhì)瘤治療的重要補(bǔ)充[35]。

MGMT啟動子非甲基化患者預(yù)后相對較差，2018年針對MGMT非甲基化GBM患者開展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)使用了一種能穿過血腦屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制劑Paxalisib，2020年4月公布的中期數(shù)據(jù)顯示，患者接受手術(shù)切除后行TMZ聯(lián)合同步放化療，后將Paxalisib作為輔助治療藥物，25%的患者在15個月隨訪中保持病情無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，該試驗(yàn)認(rèn)為對于新診斷的MGMT啟動子未甲基化狀態(tài)的GBM，Paxalisib最大耐受量為60 mg[36]。

NTRK基因可促進(jìn)腫瘤的異常增殖，拉羅替尼在NTRK融合陽性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中顯示出療效。NAVIGATE（NCT02576431）Ⅱ期籃子試驗(yàn)和SCOUT（NCT02637687）Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)分別納入13例高級別膠質(zhì)瘤（HGG）、7例低級別膠質(zhì)瘤（LGG）、2例神經(jīng)膠質(zhì)瘤、2例神經(jīng)上皮瘤、1例CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤和1例小圓形藍(lán)細(xì)胞瘤的患者。對這兩個臨床試驗(yàn)綜合分析，HGG患者的客觀應(yīng)答率為38%（95%CI:0.14～0.68）。所有患者24周疾病控制率為77%（95%CI:0.56～0.91），12個月OS率為86%，該研究中拉羅替尼的耐受性良好，大多數(shù)不良事件（AE）為1級和2級。研究表明拉羅替尼（Larotrectinib）在NTRK融合陽性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤患者中顯示出有效的反應(yīng)和疾病控制[37]。

IDH基因突變可以顯著降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力，有研究表明PARP1/2抑制劑Olaparib可擴(kuò)大IDH突變對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的影響。2021ASCO公布了Olaparib單藥治療IDH突變型高級別腦膠質(zhì)瘤的進(jìn)展。納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)過多重放化療的IDH突變復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者（n=35）。中位PFS和OS分別為2.3月和15.9月。結(jié)果顯示Olaparib單藥治療表現(xiàn)出一定療效，未來可能與烷化劑聯(lián)合使用[38]。

安羅替尼（anlotinib）對VEGFR-2和VEGFR-3具有較高選擇性，其與二者結(jié)合可以抑制血管新生從而達(dá)到抗腫瘤效果[39]。有關(guān)安羅替尼的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行。2020年發(fā)表了一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合STUPP方案治療初診GBM患者的Ⅱ期研究（n=10）。該研究中患者術(shù)后統(tǒng)一行放療（60 Gy，30次）+TMZ（75 mg/m2，口服，1次/日）+安羅替尼（8 mg，口服，1次/日，d1～14/3周）治療。完成輔助治療的患者繼續(xù)應(yīng)用安羅替尼（8 mg，口服，1次/日，d1～14/3周）。截至該文作者撰寫時(shí)，這些患者均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示安羅替尼在安全性方面整體可控，未發(fā)生治療相關(guān)死亡事件[40]。2021年一項(xiàng)囊括30例復(fù)發(fā)GBM患者的研究指出，安羅替尼聯(lián)合TMZ中位PFS為8.3月，中位OS為10.8月，其不良反應(yīng)尚可[41]，其有效性需要進(jìn)一步證實(shí)。值得注意的是，有研究指出安羅替尼有放療增敏作用，其機(jī)制可能與其下調(diào)Caveolin-1從而抑制MAPP磷酸化通路有關(guān)[42]。該特性能否應(yīng)用于臨床實(shí)踐有待進(jìn)一步研究。目前國內(nèi)一項(xiàng)多中心鹽酸安羅替尼膠囊聯(lián)合STUPP方案對比標(biāo)準(zhǔn)STUPP方案治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

9 病毒治療

病毒治療是近年來膠質(zhì)瘤治療的新方法，很多臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展，并取得了一些成果。DNX-2401是一種具有完全復(fù)制能力的溶瘤腺病毒，在一項(xiàng)對37例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的Ⅰ期臨床研究中，患者接受單次瘤內(nèi)注射DNX-2401治療，20%患者生存超過3年，結(jié)果令人鼓舞。同時(shí)，在治療后的腫瘤組織中可以觀察到直接的溶瘤效應(yīng)以及由病毒介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[43]。

類似的還有溶瘤病毒HSV-1，在關(guān)于此病毒的Ⅰ期試驗(yàn)中，12例IDH野生型的復(fù)發(fā)兒童高級別膠質(zhì)瘤中，在11例患者中觀察到了影像學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)或臨床緩解。這些患者的中位總生存期為12.2個月（歷史對照5.6個月）。截至2020年6月5日，在接受治療18個月后，11例患者中仍有4例存活。溶瘤病毒顯著增加腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的數(shù)量，表明免疫反應(yīng)強(qiáng)烈，可將免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤[44]。

另一項(xiàng)研究對61例復(fù)發(fā)IDH野生型GBM患者進(jìn)行了PVS-RIPO重組脊髓灰質(zhì)炎病毒Ⅰ期臨床試驗(yàn)。接受脊髓灰質(zhì)炎病毒治療的患者中，約21%存活36個月以上，而歷史對照組中僅有4%存活36個月。PVS-RIPO重組脊髓灰質(zhì)炎病毒治療復(fù)發(fā)IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可使患者獲益[45]。

10 患者的全程管理

膠質(zhì)瘤的復(fù)雜性、難治性和易復(fù)發(fā)性決定了膠質(zhì)瘤患者全程管理的必要性。實(shí)現(xiàn)患者的全程管理首先需要建立良好、迅速的醫(yī)患溝通通道。對于已經(jīng)確診為高級別膠質(zhì)瘤的患者，由于其病情變化較快，迅速而有效的醫(yī)患溝通十分必要。其次全程管理不僅要求對在院患者負(fù)責(zé)，也要求對出院患者的病情有一定程度的了解，包括出院后放療的時(shí)間、放療劑量、藥物服用時(shí)間、藥物服用劑量、復(fù)查核磁的情況等，目前多數(shù)醫(yī)院采用電話隨訪的形式監(jiān)測出院后患者的情況，但是形式可以變化，如部分醫(yī)院采用公眾號、醫(yī)療APP等形式?？偠灾瑢τ谛氯氲幕颊?，從就診開始，醫(yī)生需要對患者病情有全面準(zhǔn)確的評估，尤其是腦功能區(qū)的手術(shù)，醫(yī)生必須詳細(xì)告知患者可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)評估患者能否承受手術(shù)帶來的打擊，其中包括患者的心理評估以及患者家屬的心理評估。膠質(zhì)瘤術(shù)前患者的全程管理部分醫(yī)院引入了多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team,MDT）。MDT可以最大限度地克服單一學(xué)科的限制，為患者的治療質(zhì)量提供更好的保障，目前中國在MDT建設(shè)方面處于較為先進(jìn)的行列?；颊叱鲈汉?，醫(yī)生需要對手術(shù)后放療及化療方案、定期復(fù)查結(jié)果有一個大概的掌握，發(fā)現(xiàn)問題后可以及時(shí)處理，這樣能大大提高膠質(zhì)瘤患者的生活質(zhì)量和生存期。

11 問題和展望

目前腦膠質(zhì)瘤的治療離不開手術(shù)、化療和放療三道利器，2021年版WHO診斷指南將分子病理提到了新的高度，不僅參與膠質(zhì)瘤的診斷、分型、預(yù)后評估，而且還參與膠質(zhì)瘤分級，這提示我們以后的研究方向主要是從分子機(jī)制方面入手研究膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年來電場治療是一種應(yīng)用全新機(jī)制治療膠質(zhì)瘤的方法，脫離了主流研發(fā)中三道利器的束縛，且被諸多研究證實(shí)有效，可以作為治療膠質(zhì)瘤的重要補(bǔ)充，該治療方法應(yīng)用前景廣闊，但目前面臨的問題是高昂的費(fèi)用極大限制了該治療方法的普及。免疫治療和靶向治療二者雖然發(fā)展前景較為樂觀，但目前主要問題是成熟的治療方法較少，臨床使用受到一定的限制。病毒治療目前普遍尚處于起步階段，受認(rèn)可程度不如免疫治療和靶向治療，可以考慮為膠質(zhì)瘤臨床治療中的輔助。隨著人類對膠質(zhì)瘤認(rèn)識的增加，患者的全程管理已經(jīng)獲得普遍共識，再加上目前國內(nèi)對臨床試驗(yàn)較為重視，相信在不久的將來能夠?qū)⒛z質(zhì)瘤的診療水平提到一個新的高度。