高原地區(qū)胃癌的研究進(jìn)展

張婷 羅志強(qiáng) 胡真全 綜述 蔡曉麗 審校

近30年來，惡性腫瘤的死亡率均呈明顯上升趨勢(shì)。據(jù)GLOBOCAN 2018 統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)胃癌103.4 萬例，死亡78.3 萬例，死亡率居全部惡性腫瘤的第3 位[1]。1983年西藏胃癌首次普查簡況報(bào)告中指出，胃癌是西藏死亡率最高的惡性腫瘤，占惡性腫瘤死亡人數(shù)的48.89%。西藏地區(qū)惡性腫瘤死亡率排位與全國大多數(shù)省市自治區(qū)不同，胃癌仍是影響西藏人口最主要的腫瘤死因。這提示高原環(huán)境對(duì)胃癌的發(fā)病率、死亡率均可能產(chǎn)生影響。因此，系統(tǒng)分析西藏高原環(huán)境與胃癌發(fā)病率及死亡率的關(guān)系，能為該地區(qū)胃癌的防治工作提供依據(jù)。但目前國內(nèi)外對(duì)于西藏高原地區(qū)人群胃癌的研究仍十分有限。

1 西藏高原地區(qū)胃癌的流行特征

青藏高原平均海拔4000 米以上，被稱為“世界的屋脊”“第三極”。早在上個(gè)世紀(jì)70年代關(guān)于該地區(qū)惡性腫瘤的統(tǒng)計(jì)資料顯示，胃癌居惡性腫瘤死因的第1 位，調(diào)整死亡率為27.23/10 萬，明顯高于當(dāng)時(shí)全國的平均水平（15.41/10 萬）［2］。拉薩市部分醫(yī)院2000年至2009年惡性腫瘤住院病例，共2727 例，該時(shí)間段胃癌仍處于惡性腫瘤住院患者前2 位，按性別區(qū)分后，胃癌在男性中排第2 位，在女性中排第3 位［3］。2013年至2017年西藏自治區(qū)人民醫(yī)院共收治惡性腫瘤患者1929 例，不同年份間分析，胃癌一直處于該院惡性腫瘤住院患者前3 位［4］。由上述統(tǒng)計(jì)分析該地區(qū)胃癌高發(fā)，可能與當(dāng)?shù)鼐用耧嬍沉?xí)慣、衛(wèi)生條件、幽門螺桿菌感染、遺傳因素有一定關(guān)系。

2 高原缺氧環(huán)境與胃癌的關(guān)系

目前，國外已有多項(xiàng)研究探索高原地區(qū)癌癥的死亡率同高原環(huán)境的關(guān)系[5-6]。Jiang 等[7]發(fā)現(xiàn)居住在高海拔地區(qū)的藏族胃癌患者表現(xiàn)出廣泛的mtDNA 突變譜。線粒體是細(xì)胞內(nèi)半自主的細(xì)胞器，在細(xì)胞能量代謝、活性氧（ROS）的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡中起著重要作用。由于線粒體中可以產(chǎn)生大量的活性氧，mtDNA 極易發(fā)生突變。藏族人群幾代人都生活在極度寒冷和缺氧的氣候中，胃癌的發(fā)病率較高。Garrido 等[8]認(rèn)為高原缺氧條件與缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）有關(guān)。HIFs 是一種具有轉(zhuǎn)錄靈活性的異源二聚體，具有十分廣泛的靶基因譜，是在細(xì)胞缺氧的情況下引導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞為適應(yīng)缺氧而做出的一系列反應(yīng)的一類因子。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞增殖過程中大體都具有缺血缺氧的特點(diǎn)。缺氧的腫瘤組織會(huì)引起HIFs 的表達(dá)上調(diào)。HIF-1α 是細(xì)胞對(duì)氧反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)因子。在HIF-1α 穩(wěn)定化的結(jié)果中，缺氧的細(xì)胞可以表達(dá)負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和代謝的基因。此外，在生長迅速的腫瘤中，氧氣供應(yīng)減少。在這種情況下，HIF-1α 通過改變葡萄糖代謝、增加血管生成以及改善轉(zhuǎn)移條件來幫助這些腫瘤細(xì)胞[9]。Nakamura 等[10]研究分析了91 例胃癌切除術(shù)樣本，結(jié)果顯示，在生存率較差的患者中，HIF-1α 的表達(dá)更高。目前，仍需要新的研究來確定基于直接或間接抑制HIF 途徑的癌癥治療的使用，或在腫瘤控制中使用氧氣作為輔助劑。此外，高原環(huán)境會(huì)引起氧化應(yīng)激損傷，削弱體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，還可以直接促進(jìn)活性氧自由基的生成。而氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致高原地區(qū)居民發(fā)生肺水腫、早衰、高原性腦水腫、腫瘤等疾病的幾率大大升高。

3 高原地區(qū)人群生活飲食習(xí)慣與胃癌的關(guān)系

僅5%～10% 的癌癥是可歸因于遺傳基因缺陷，其余90%～95%與環(huán)境和生存方式密切相關(guān)。就胃癌的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)而言，約8%的胃癌可能與家族因素有關(guān)。而大多數(shù)癌癥有潛在的可改變因素如煙酒、飲食、陽光照射、感染、壓力、肥胖和缺乏體育鍛煉等，由此認(rèn)為癌癥是一種可以預(yù)防的疾病。

3.1 飲酒

西藏高原常年氣候寒冷，藏族人群喜飲青稞酒，乙醇并非致癌物，而是一種致癌原。具體來說，當(dāng)乙醇被代謝時(shí)，會(huì)產(chǎn)生乙醛和自由基；自由基被認(rèn)為是酒精致癌的主要原因，其通過與DNA 和蛋白質(zhì)結(jié)合，破壞葉酸，導(dǎo)致繼發(fā)性過度增殖。此外，酒精可以激活NFκB 促炎通路[11]，這也可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[12]。

3.2 大量進(jìn)食干肉

受高原氣候及地理?xiàng)l件限制，西藏廣大農(nóng)牧區(qū)居民普遍飲食較為單調(diào)，大部分藏族人群以牧牛為生。人群喜歡進(jìn)食風(fēng)干牛羊肉，而大量食用紅肉是幾種癌癥的危險(xiǎn)因素，尤其是胃腸道癌癥[13]。盡管Dosil Diaz 等[14]的研究表明，肉類降低了肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但由于下述原因，肉類通常被視為癌癥的風(fēng)險(xiǎn)：肉類烹調(diào)過程中產(chǎn)生的雜環(huán)胺是致癌物質(zhì)。木炭烹調(diào)和/或煙熏肉制品會(huì)產(chǎn)生有害的碳化合物，如熱解產(chǎn)物和氨基酸，其具有很強(qiáng)的致癌作用。如PhIP（2-氨基-1-甲基-6-苯基-咪唑[4,5-b]吡啶）是熟牛肉中含量最多的誘變劑，約占油炸牛肉總致突變性的20%。亞硝酸鹽和硝酸鹽被用于肉類，因?yàn)槠渑c肌紅蛋白結(jié)合，抑制肉毒素的產(chǎn)生；然而，其是強(qiáng)大的致癌物。并且西藏高原地區(qū)牧民居多，放牧?xí)r習(xí)慣飲用牧區(qū)沒有凈化處理的河溝水，且經(jīng)常飲食不規(guī)律。因此，西藏當(dāng)?shù)靥厥獾娘嬍沉?xí)慣等因素導(dǎo)致胃癌的發(fā)病和死亡人數(shù)較多。

3.3 水果蔬菜攝入量少

相關(guān)研究顯示[10]，大量食用新鮮水果蔬菜、富含硒和鋅的飲用水、充足的鐵和膽固醇可預(yù)防胃癌，而熏制、腌制食品多含亞硝酸鹽會(huì)增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。健康的飲食可以降低幽門螺桿菌的定植或毒力水平，預(yù)防或延緩消化性潰瘍或胃癌的發(fā)生。水果和蔬菜對(duì)發(fā)生在不同解剖部位的癌癥的保護(hù)作用現(xiàn)已取得廣泛共識(shí)，且水果和蔬菜中提取的活性成分對(duì)癌癥的化學(xué)預(yù)防作用。但是由于受高原氣候及地理?xiàng)l件限制，西藏廣大農(nóng)牧區(qū)居民飲食普遍較為單調(diào)，富含各種維生素的新鮮蔬菜和水果的攝入較平原地區(qū)明顯偏少，也致使胃癌的發(fā)病率較高。

4 高原環(huán)境與胃癌發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究

4.1 高強(qiáng)度紫外線輻射

西藏地勢(shì)高，紫外線輻射明顯增強(qiáng)，可以引起人體表皮細(xì)胞DNA 的損傷。高達(dá)10%的癌癥病例可能由電離和非電離輻射引起，通常來自放射性物質(zhì)和紫外線（UV）、脈沖電磁場。一方面，人類血清中的25-羥基膽鈣化醇大部分來自太陽中波紫外線輻射，具有強(qiáng)大的抗癌活性；另一方面，癌癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)可能與太陽紫外線輻射的有害水平有關(guān)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)強(qiáng)示紫外線輻射暴露是黑色素瘤和其他癌癥的主要原因，紫外線輻射可促進(jìn)癌基因和抑癌基因的突變［15］。

4.2 氧氣與活性氧因素

青藏高原通常高寒缺氧、氣候無常、大部分地區(qū)空氣含氧量只有內(nèi)地的50%～60%。為了適應(yīng)這種缺氧環(huán)境，高原人群存在著相當(dāng)多的生理改變，然而高原環(huán)境中人體血液中的氧氣含量仍明顯降低。在細(xì)胞水平，乏氧誘導(dǎo)因子通路調(diào)控了多種與缺氧有關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)。目前許多研究表明，缺氧通路的調(diào)節(jié)與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)。其不僅能調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的生存和增殖，激活這一途徑，并且可以誘導(dǎo)血管生成，逃避免疫監(jiān)視，促使上皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]。此外，腫瘤自身引起的貧血或治療相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的貧血也會(huì)加劇腫瘤的惡性進(jìn)展，并且也與HIF-1、HIF-2 相關(guān)[17-18]。

4.3 免疫系統(tǒng)及免疫監(jiān)視因素

癌癥生物學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到免疫逃避是癌癥的六大特征之外的一個(gè)新的特征。已知免疫細(xì)胞在腫瘤發(fā)展和抑制中均很重要。癌癥免疫監(jiān)視現(xiàn)在已經(jīng)演變成癌癥免疫編輯的概念[19]。但是對(duì)于癌癥預(yù)防，癌癥免疫監(jiān)視仍然有效。當(dāng)細(xì)胞處于向癌前細(xì)胞轉(zhuǎn)化的階段時(shí)，免疫反應(yīng)可以消滅這些細(xì)胞。免疫治療的成功來自于其能夠分解腫瘤細(xì)胞引起的免疫逃避。腫瘤細(xì)胞通過釋放分子干擾對(duì)腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，這些分子通常被免疫系統(tǒng)用來自我限制激活。一旦抗原受體（T 細(xì)胞受體）與抗原結(jié)合，在這種情況下腫瘤抗原，T細(xì)胞也需要來自共刺激分子CD28 的激活信號(hào)才能成為有效的殺傷細(xì)胞。T 細(xì)胞活化是免疫反應(yīng)所必需的，但應(yīng)加以控制，以避免過度活化和自身免疫。一旦激活，T 細(xì)胞開始表達(dá)共抑制性免疫檢查點(diǎn)分子、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）[20]。這些分子與B7 的結(jié)合產(chǎn)生了T 細(xì)胞的抑制信號(hào)。腫瘤細(xì)胞通過釋放這種共抑制分子來抑制T 細(xì)胞并逃避免疫反應(yīng)。為了腫瘤免疫治療的目的，已經(jīng)產(chǎn)生了單克隆抗體來對(duì)抗這些抑制信號(hào)。這是通過CTLA-4、PD-1 或PD-1 配體（programmed cell death- ligand 1，PD-L1）的“免疫檢查點(diǎn)阻斷”實(shí)現(xiàn)的。這些單克隆抗體被稱為ipilimumab（CTLA-4 的抑制劑）、nivolumab 和pembrolizumab（PD-1 的抑制劑）以及atezolizumab 和durvalumab（PD-L1 的抑制劑）[20]。上述免疫檢測(cè)點(diǎn)阻滯劑的成功是免疫系統(tǒng)參與癌癥發(fā)展控制的有力證據(jù)。在高海拔環(huán)境中，缺氧、紫外線輻射等可能會(huì)導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)受到影響，或許會(huì)影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

隨著年齡的增長，癌癥發(fā)生的頻率越來越高，這是由于累積接觸致癌物質(zhì)，如煙草、感染性病原體和化學(xué)品，以及由于激素變化和免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的身體生理變化。在生理變化中，免疫衰老，可以描述為免疫功能的進(jìn)行性衰退，以及定性和定量的失調(diào)，涉及先天性和適應(yīng)性兩個(gè)方面[21-26]。相反，持續(xù)的病毒和寄生蟲感染引起T 細(xì)胞過早衰竭，從而導(dǎo)致免疫監(jiān)視的喪失[22]。總的來說，感染、癌癥和自身免疫性疾病在老年人中更為常見，并且都與免疫系統(tǒng)的變化有關(guān)[23-25]。

4.4 腫瘤代謝相關(guān)因素

高原藏族人群為了適應(yīng)高寒缺氧的環(huán)境，其體內(nèi)糖類、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)生了一系列的變化。一些研究發(fā)現(xiàn)高原人群的肥胖、糖尿病、高血脂的發(fā)生率較低，因此與其相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)病率也較低[27-30]。有關(guān)高原藏族人群蛋白質(zhì)、氨基酸、糖類、脂肪等腫瘤代謝相關(guān)因素的研究，對(duì)于惡性腫瘤的發(fā)展具有重要的意義。代謝失調(diào)是癌癥最常見和可識(shí)別的特征之一[31-32]，盡管相關(guān)的代謝表型不一定是固定的，并且可以根據(jù)底物的可用性和增殖、生長和細(xì)胞生存的代謝需求而改變。增殖性癌細(xì)胞改變其代謝碳水化合物、脂類和肽的能力，以滿足增加的能量需求，并提供合成代謝前體，以支持必需的核酸和蛋白質(zhì)生物合成和膜生物生成[33]。這些過程緊密地交織在一起，導(dǎo)致了一個(gè)擴(kuò)展的代謝系統(tǒng)，提供了更大的靈活性，以適應(yīng)不斷增殖的細(xì)胞需求以及不斷變化的環(huán)境條件和波動(dòng)的底物可用性。在癌癥中，脂肪形成和分解表型可以共存，F(xiàn)A 被引導(dǎo)到結(jié)構(gòu)和信號(hào)脂質(zhì)的生物合成中[34]。細(xì)胞代謝的改變對(duì)快速增殖的癌細(xì)胞的合成代謝和分解代謝需求的增加至關(guān)重要。所有快速增殖的細(xì)胞都需要增加核酸生物合成、膜生物合成和蛋白質(zhì)合成來增加生物量代謝重編程和失調(diào)，這被廣泛認(rèn)為是癌癥發(fā)生和發(fā)展的絕對(duì)先決條件的相關(guān)因素。然而，代謝變化是否構(gòu)成致癌過程中的必經(jīng)步驟，仍不完全清楚。在高原缺氧環(huán)境中，人類骨骼肌、心肌的耗糖量均會(huì)增加，同時(shí)脂肪細(xì)胞也表現(xiàn)出更高的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)能力，所以高原人群的血糖及血谷氨酸濃度偏低。由于腫瘤細(xì)胞的增殖需要與正常的組織競爭葡萄糖、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)，這或許是影響高原人群腫瘤發(fā)生率與死亡率的一個(gè)因素，但目前仍缺乏高原地區(qū)人群腫瘤代謝特征的研究。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究角度分析，國外的研究針對(duì)高原地區(qū)胃癌的發(fā)展已經(jīng)有了較豐富的體內(nèi)外研究，并且有少部分研究初步探索了西藏地區(qū)藏族人群胃癌存在不同于其他地方和人群的獨(dú)特之處。雖然國內(nèi)有大量西藏地區(qū)胃癌病例的資源，但大多為發(fā)病率、死亡率的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，缺乏細(xì)胞、基因等層面的更深入的研究。目前，西藏地區(qū)臨床上治療胃癌的效果及此病患者的預(yù)后仍較差，早期篩查、早期診斷、早期治療可顯著提高胃癌患者的臨床療效，挽救其生命。但是西藏地區(qū)的健康教育、人群健康意識(shí)不足，胃癌初篩工作落后，加強(qiáng)藏區(qū)人群健康教育和胃癌篩查工作可以使胃癌早診斷早治療，提高總體生存率。因此，西藏地區(qū)胃癌的防治一方面需要加強(qiáng)對(duì)該地區(qū)健康生活方式的宣傳教育，倡導(dǎo)食用新鮮水果蔬菜、富含硒和鋅的飲用水，避免食用熏制或腌制食品。健康的飲食可以降低幽門螺桿菌的定植或毒力水平，預(yù)防或延緩各種消化道癌前病變的發(fā)生；另一方面提倡長期、間斷、低流量氧氣吸入及呼吁人群避免長時(shí)間暴露在日光下，做好防護(hù)，預(yù)防細(xì)胞發(fā)生基因突變。此外還要大力開展胃癌的“早篩、早診、早治”工作，加強(qiáng)對(duì)人群的健康教育，提高胃癌患者的總體生存率。目前，對(duì)這個(gè)特殊群體進(jìn)行更深入的研究，可以讓研究者從多個(gè)角度認(rèn)識(shí)胃癌的發(fā)生、發(fā)展，并可以為該地區(qū)胃癌的防治工作提供依據(jù)。