中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（7）—家族遺傳性前列腺癌

中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會

前列腺癌是一種具有高度遺傳性的癌癥，據(jù)估計約40%～50%的前列腺癌與遺傳因素相關[1]。流行病學和家系研究證實前列腺癌有明顯的家族聚集性，在這些家族性前列腺癌中，遺傳因素扮演了尤為重要的角色[2]。目前已證實多個DNA 損傷修復基因的胚系突變與前列腺癌遺傳易感相關[3]。以BRCA1和BRCA2為代表的DNA 損傷修復基因是迄今為止認識最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA 損傷修復基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及錯配修復基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）也被認為與前列腺癌風險升高相關。其他與遺傳性前列腺癌可能相關的基因還包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突變不僅導致前列腺癌風險升高，還使前列腺癌具有獨特的臨床病理表型，如發(fā)病年齡早、家族聚集性、侵襲性強、預后差等。同時上述易感基因胚系突變也是藥物靶點，因此家族遺傳性前列腺癌的臨床管理策略與散發(fā)性前列腺癌有較大差異。

1 DNA 損傷修復基因胚系突變前列腺癌

盡管在局限期前列腺癌中，DNA 損傷修復基因胚系突變頻率較低（4.6%），但在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中，高達11.8%（82/692）的患者攜帶DNA 損傷修復基因胚系突變，包括BRCA2（突變率5.3%）、ATM（突變率1.6%）、CHEK2（突變率1.9%）、BRCA1（突變率0.9%）、RAD51D（突變率0.4%）和PALB2（突變率0.4%）[4]。上述基因的致病性胚系突變與男性前列腺癌風險升高密切相關。一項納入1 864 例前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA2胚系突變的男性在65 歲時罹患前列腺癌的風險相較非攜帶者升高8.6 倍，絕對風險約15%[5]。另一項研究通過對攜帶胚系BRCA1或BRCA2突變的男性逐年進行前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen，PSA）篩查，并對PSA 異常者行穿刺活檢后發(fā)現(xiàn)，BRCA1或BRCA2突變攜帶者有更高的前列腺癌發(fā)病率，并且發(fā)生中危、高危前列腺癌的比例高于非攜帶者[6]。除BRCA1/2基因外，其他DNA損傷修復基因的胚系突變也可能不同程度的增加前列腺癌的發(fā)病風險[7]。

DNA 損傷修復基因胚系突變不僅與前列腺癌的發(fā)病風險相關，還與腫瘤的快速進展和不良預后相關。加拿大的一項隊列研究通過對319 例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者行DNA 損傷修復基因胚系突變檢測后發(fā)現(xiàn)，攜帶包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA等基因胚系突變的患者接受去勢治療后（androgen-deprivation therapy，ADT）進展至去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的時間較非突變患者縮短（11.8 個月vs.19.0 個月），同時突變患者在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）一線接受新型內(nèi)分泌治療后PSA 進展較非突變患者顯著加快（3.3 個月vs.6.2 個月，P=0.01）[8]。國內(nèi)一項研究數(shù)據(jù)表明，攜帶胚系DNA 損傷修復基因突變的新發(fā)轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者對比無突變患者，將更快進展至去勢抵抗階段（8.3 個月vs.13.2 個月，HR=2.37，P<0.001）[9]。多中心前瞻性隊列PROREPAIRB 研究發(fā)現(xiàn)，攜帶DNA 損傷修復基因胚系突變的mCRPC 患者有更高的前列腺癌特異性死亡風險，尤其是攜帶BRCA2胚系突變的患者，腫瘤特異性生存時長較無突變患者縮短接近一半，死亡風險顯著上升（17.4 個月vs.33.2 個月，HR=2.10，P=0.026 6）[10]。

2 其他基因胚系突變前列腺癌

有研究發(fā)現(xiàn)攜帶錯配修復基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）胚系突變健康男性前列腺癌風險較非攜帶者升高2~5 倍[11]。另一項研究發(fā)現(xiàn)攜帶錯配修復基因胚系突變的前列腺癌患者較非突變患者發(fā)病年齡早并且更具有侵襲性表型[12]。但前列腺癌中錯配修復基因胚系突變頻率較低。國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示，316 例前列腺癌中MSH6、MSH2基因致病胚系突變率均為0.63%（1/316），未發(fā)現(xiàn)攜帶MLH1、PMS2基因胚系致病突變的患者[13]。

既往對高加索人群的研究中發(fā)現(xiàn)家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突變（主要為G84E），但基于中國前列腺癌遺傳學聯(lián)合會的研究數(shù)據(jù)顯示，在對671 例中國患者行檢測后發(fā)現(xiàn)，僅有3 例攜帶HOXB13突變，且突變熱點為G135E，與高加索人群不一致[14]。目前尚無靶向 HOXB13 突變的藥物可供治療選擇，該突變僅對直系家屬的腫瘤風險評估具備價值。

3 風險評估及基因檢測

3.1 目標人群和檢測內(nèi)容

是否適合進行遺傳性前列腺癌的風險評估需要結(jié)合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學特征。其中家族史需要考慮：1）是否有兄弟、父親或其他家族成員在60 歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡；2）是否在同系家屬中具有3 例及以上包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50 歲；3）患者個人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；4）是否已知家族攜帶相關胚系致病基因突變。

對于初診未進行風險評估、極低風險至中風險的前列腺癌患者，其家族史的獲得及遺傳咨詢是檢測前的必要步驟：對于具有明確相關家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的上述風險級別患者，推薦進行DNA 損傷修復基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測；對于家族史不詳?shù)纳鲜鲲L險級別患者，需要結(jié)合臨床特征進行遺傳咨詢后綜合判斷是否有必要進行相關檢測。對于高風險、極高風險、局部進展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，推薦進行DNA 修復基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系變異檢測。另外，前列腺導管內(nèi)癌（intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P）和前列腺導管腺癌（ductal adenocarcinoma of the prostate，DAP）是前列腺癌中具有獨特病理學特征的亞型。DAP 發(fā)生率較低，僅占全部前列腺癌患者的1%；而IDC-P 在不同的樣本類型、風險及臨床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低風險、中風險、高風險及轉(zhuǎn)移復發(fā)前列腺癌中，IDC-P 的比例分別為2.1%、23.1%、36.7% 及56.0%[15]。與腺癌患者相比，IDC-P 和DAP 患者錯配修復基因及DNA 損傷修復基因（特別是BRCA2基因）胚系突變率更高，且IDCP 和DAP 患者預后較差[16-18]。因此，對具有該病理學特征的前列腺癌患者，不論是否存在明確的腫瘤家族史均推薦進行胚系基因檢測。

專家組意見：推薦符合以下任一條件的前列腺癌遺傳高危人群考慮DNA 損傷修復基因胚系突變檢測，包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因：

1）已知家族成員攜帶上述基因致病突變。

2）有明確腫瘤家族史，同系家屬中具有多例包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌及尿路上皮癌的患者，特別是其確診年齡≤50 歲；以及有兄弟、父親或其他家族成員在60 歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡。

3）有可疑或不詳家屬史，經(jīng)充分遺傳咨詢評估后推薦。

4）腫瘤組織檢測發(fā)現(xiàn)上述基因致病突變未進行胚系驗證。

5）導管內(nèi)癌及導管腺癌。

6）高風險及以上、局部進展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

此外，推薦有明確腫瘤家族史的前列腺癌患者考慮HOXB13基因胚系突變檢測。

3.2 基因檢測樣本的處理和結(jié)果解讀

檢測樣本的質(zhì)量是決定基因檢測能否成功的關鍵因素。通常胚系DNA 損傷修復基因檢測可采用血液（優(yōu)先考慮）、唾液、口腔拭子等樣本。血液樣本要求：采集2～3 mL 全血，保存于EDTA 抗凝管中，常溫（15℃～35℃）運輸至檢測實驗室，分離白細胞后抽提DNA。由于是多基因檢測且無熱點突變，涉及單核苷酸變異（single nucleotide variation）、小片段插入缺失（small fragment indel）、拷 貝數(shù) 變 異（copy number variation）及大片段重排（large fragment rearrangement）等多種突變類型，主要是通過二代測序（next generation sequencing，NGS）的方法進行檢測，檢測過程包括樣本獲取及處理、核酸抽提、文庫構建、NGS 測序、數(shù)據(jù)分析、變異解讀及臨床檢測報告出具等步驟，具體檢測流程可參照《臨床分子病理實驗室二代基因測序檢測專家共識》和《基于下一代測序技術的BRCA1/2基因檢測指南（2019 版）》。胚系突變可以根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（ACMG）和美國分子病理學會（AMP）在2015年發(fā)布的序列變異解讀標準和指南進行致病性分級和解讀[19]。攜帶胚系突變的患者需要由專業(yè)人士開展遺傳咨詢。

專家組意見：推薦使用二代測序方法同時對多個前列腺癌易感基因進行胚系突變檢測。

4 治療策略

前列腺癌的治療方式主要包括手術治療（根治性前列腺癌切除術）、放療、內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療及免疫治療等。遺傳性前列腺癌在手術、放療及內(nèi)分泌治療方面與散發(fā)性前列腺癌差異不大，而遺傳性前列腺癌由于存在DNA 損傷修復基因的胚系突變，其基因組高度不穩(wěn)定，對鉑類化療藥物、PARP 抑制劑及免疫治療敏感，因此本共識將重點討論針對遺傳性前列腺癌的特殊治療策略。

4.1 鉑類藥物化療

盡管鉑類化療在mCRPC 全人群的Ⅱ期臨床研究已經(jīng)失敗，但在BRCA2突變?nèi)巳褐械寞熜腥栽谔剿髦?。一項小樣本研究顯示，在以卡鉑為基礎的化療中，8 例攜帶BRCA2基因突變患者中有6 例（75%）在12 周內(nèi)經(jīng)歷了PSA 下降>50%，而非攜帶患者中僅17%（23/133）在12 周內(nèi)出現(xiàn)PSA 下降>50%（P<0.01）[20]。但由于樣本量較小，并且僅納入了BRCA2突變的患者，仍需進一步的臨床研究明確鉑類化療在DNA 損傷修復基因突變患者中的療效和安全性。

專家組意見：鉑類藥物對于遺傳性前列腺癌的療效目前尚不充分，需要進一步研究。

4.2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑靶向治療

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase inhibitor，PARP）是一種靶向DNA 損傷修復缺陷的新型的抗腫瘤藥物。近年來，越來越多的研究證實了PARP 抑制劑在遺傳性前列腺癌中的治療效力。2015年TOPARP-A 研究結(jié)果首次報道PARP 抑制劑在存在DNA 損傷修復缺陷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的抗腫瘤活性[21]。隨后TRITON2、GALAHAD 及TOPARP-B 等多項Ⅱ期臨床研究均相繼發(fā)現(xiàn)攜帶DNA 損傷修復基因胚系和（或）體系突變的mCRPC 患者對PARP 抑制劑敏感，其中絕大多數(shù)為同源重組修復基因突變[22-23]。PROfound 研究是一項大型Ⅲ期隨機、對照、開放的臨床試驗。研究顯示，與醫(yī)師選擇的新型內(nèi)分泌治療相比，奧拉帕利顯著延長BRCA1/2或ATM突變患者的中位影像學無進展生存（7.4 個月vs.3.6 個月，HR=0.34，95%CI：0.25～0.47，P<0.000 1）；同時奧拉帕利也能顯著延長同源重組修復（homologous recombination repair，HRR）基因突變患者的中位影像學無進展生存（5.8 個月vs.3.5 個月，HR=0.49，95%CI：0.38～0.63，P<0.000 1）?？偵娣矫?，研究最終顯示奧拉帕利能夠降低BRCA1/2或ATM突變患者31%的全因死亡風險（HR=0.69，95%CI：0.50～0.97，P=0.0175），降低HRR 突變患者21% 的全因死亡風險（HR=0.79；95%CI ：0.61～1.03）；在校正實驗組與對照組患者交叉的影響后，可分別降低58%和45%的全因死亡風險[24]。因此，在存在DNA 修復基因突變的患者中，PARP 抑制劑能夠有效延長患者的長期生存?；谏鲜鲎C據(jù)，2020年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準了兩種PARP 抑制劑用于治療前列腺癌。奧拉帕利獲批用于治療既往接受過新型內(nèi)分泌藥物后進展且攜帶任何同源重組修復基因突變的mCRPC 患者（突變基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD 51C、RAD51D和RAD54L）；盧卡帕利獲批用于治療既往經(jīng)新型內(nèi)分泌藥物和紫杉醇化療后進展且攜帶BRCA1或BRCA2突變的mCRPC 患者。

專家組意見：建議mCRPC 患者進行同源重組修復基因胚系突變檢測，其中突變陽性患者優(yōu)先選擇PARP 抑制劑治療。

4.3 免疫治療

一項納入86 例晚期實體瘤患者的單臂Ⅱ期臨床試驗（NCT01876511）顯示，存在錯配修復缺陷的晚期實體瘤對程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抗體帕博麗珠單抗高度敏感，其中21%的患者達到完全緩解（complete responses，CR），53%的患者達到客觀影像學緩解（objective radiographic response，ORR），且緩解率與瘤種無關[25]。因此帕博麗珠單抗于2017年獲得美國FDA 批準用于不可切除或轉(zhuǎn)移性錯配修復功能缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）型實體瘤治療。在前列腺癌中，研究顯示4 例具有MMR 基因胚系突變的前列腺癌患者經(jīng)帕博麗珠單抗治療，其中2 例PSA 下降>50%，中位無進展生存期為9 個月，3 例患者出現(xiàn)影像學客觀軟組織響應[26]。

專家組意見：建議mCRPC 患者進行dMMR 或MSI-H 檢測，如確診為MSI-H 或dMMR 型，可考慮帕博麗珠單抗治療，并進一步進行遺傳咨詢及考慮MMR 基因胚系突變檢測。

5 家系管理

在對前列腺癌患者行基因檢測后若在先證者中發(fā)現(xiàn)存在致病性的DNA 損傷修復基因胚系突變（如BRCA1/2致病性胚系突變），則應與患者重點談論BRCA1/2突變在前列腺癌臨床管理中的作用，以及該患者罹患其他與BRCA1/2突變相關癌癥的風險及相應的早診篩查方式，包括男性乳腺癌、胰腺癌等[詳見中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）-家族遺傳性乳腺癌、家族遺傳性胰腺癌]。同時應建議先證者的親屬進行相同位點的基因檢測來確認其是否遺傳了此突變，其中攜帶突變的女性健康親屬應重點進行乳腺癌及卵巢癌風險評估、早診及降低風險管理[詳見見中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）-家族遺傳性乳腺癌、家族遺傳性卵巢癌]。而攜帶突變的男性健康親屬應積極討論前列腺癌篩查策略。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南推薦BRCA2突變攜帶者在40 歲后就開始進行前列腺癌篩查，攜帶BRCA1的突變攜帶者在40 歲后也應該考慮開始進行前列腺癌篩查，包括PSA 篩查和肛門直腸指檢查。有研究顯示，多參數(shù)磁共振（multiparameter magnetic resonance imaging， mpMRI）對BRCA1或BRCA2突變攜帶者前列腺癌的具備較高的診斷效力，并推薦年齡>55 歲的BRCA1或BRCA2突變攜帶者一旦發(fā)現(xiàn)PSA 升高應立即行mpMRI 進一步明確診斷[27]。

若先證者經(jīng)基因檢測未發(fā)現(xiàn)攜帶致病性的DNA損傷修復基因胚系突變且家族中沒有已知突變的患者，建議基于其家族史為家系中的健康男性推薦合適的前列腺癌篩查方式。若患者的一級男性親屬（尤其是兒子和兄弟），可建議在40 歲后開始進行PSA 篩查和肛門直腸指檢查。

若檢測后遺傳報告提示檢測基因存在意義未明突變（variant of uncertain significance，VUS），當前的遺傳檢測領域共識是發(fā)現(xiàn)VUS 后不會立即改變患者的診療建議，而是建議患者進行長期隨訪，收集更多證據(jù)，最終決定是否需要對這些VUS 重新分級并制定新的治療方案。通常在一段時間后，許多的VUS 均會被重新分級為致病性/可能致病性（與疾病相關）/良性。當VUS 被重新分級時，遺傳實驗室會通知指定的醫(yī)生，醫(yī)生應再次與患者面談病情，討論診療方案。

專家組意見：建議攜帶BRCA1/2突變的健康男性從40 歲開始PSA 篩查和肛門直腸指檢查，對于>55歲且PSA 升高的攜帶者行mpMRI 明確診斷。

專家共識委員會

名譽組長

季加孚 北京大學腫瘤醫(yī)院

專家組組長

解云濤 北京大學腫瘤醫(yī)院

專家組副組長

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

丁培榮 中山大學附屬腫瘤醫(yī)院

賈淑芹 北京大學腫瘤醫(yī)院

家族遺傳性前列腺癌執(zhí)筆專家

朱 耀 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

韋 煜 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

葉定偉 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院

專家組成員

見中國腫瘤臨床 2021年第 48 卷第23 期

秘書組

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