中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識(shí)（2021年版）（6）—家族遺傳性腎癌

中國抗癌協(xié)會(huì)家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會(huì)

腎癌發(fā)病率居中國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的第3 位，僅次于膀胱癌和前列腺癌，占成人惡性腫瘤的2%～3%，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。2%～4%的腎癌患者由易感基因胚系突變導(dǎo)致，表現(xiàn)為發(fā)病年齡早、雙側(cè)、多灶性腎癌比例高、腎癌家族史陽性，被稱為家族遺傳性腎癌綜合征。

目前發(fā)現(xiàn)的家族遺傳性腎癌綜合征及相應(yīng)的易感基因包括：VHL 綜合征（VHL基因）、結(jié)節(jié)性硬化綜合征（TSC1/TSC2基因）、遺傳性乳頭狀腎癌（MET基因）、遺傳性平滑肌瘤和腎細(xì)胞癌綜合征（FH基因）、Birt-Hogg-Dubé綜合征（FLCN基因）、染色體3 易位所致的家族透明細(xì)胞癌、BAP1 癌癥綜合征（BAP1基因）、Cowden 綜合征（PTEN基因）、琥珀酸脫氫酶缺乏型腎癌（SDH基因）等[1-8]。本共識(shí)將重點(diǎn)討論發(fā)生率相對高的家族遺傳性腎癌綜合征。

1 VHL 綜合征

VHL 綜合征發(fā)病率約為1/36 000，主要臨床表現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦、脊髓）血管母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、腎癌或腎囊腫、胰腺腫瘤或囊腫、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、內(nèi)淋巴囊腫瘤和生殖系統(tǒng)囊腫等，其中腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是VHL 綜合征患者重要的臨床表現(xiàn)之一，也是患者死亡的主要原因之一。據(jù)國內(nèi)外報(bào)道，VHL 綜合征患者RCC 發(fā)生率為25%～60%，平均發(fā)病年齡為40～45 歲，比散發(fā)性腎癌平均發(fā)病年齡約早20年[9]，且隨著患者年齡的增長患者雙側(cè)腎臟會(huì)不斷有新的RCC 發(fā)生，呈雙腎多發(fā)。VHL 綜合征患者RCC 的病理類型幾乎全部為透明細(xì)胞癌，組織學(xué)分級(jí)大多為Ⅰ級(jí)[10]。與散發(fā)性腎癌相似，VHL 綜合征相關(guān)RCC 早期通常不引起特殊癥狀，患者腎功能和尿常規(guī)檢查多為正常，多數(shù)通過影像學(xué)檢查被發(fā)現(xiàn)。晚期患者可出現(xiàn)血尿、疼痛、腹部腫塊等癥狀體征。VHL 綜合征相關(guān)腎囊腫多為雙腎多發(fā)，病理學(xué)上分為單純性腎囊腫、不典型增生性腎囊腫以及囊性腎透明細(xì)胞癌。有研究認(rèn)為，在VHL綜合征中腎囊腫為腎細(xì)胞癌的癌前病變[11]。附睪囊腫及囊腺瘤是男性VHL 綜合征患者的常見表現(xiàn)，可累及單側(cè)或雙側(cè)，雙側(cè)受累是其與散發(fā)性附睪腫瘤鑒別的重要依據(jù)；國外文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率為25%～60%，平均發(fā)病年齡約24 歲，尚無國內(nèi)患者數(shù)據(jù)報(bào)道，一般不會(huì)影響患者的生育功能[9]。

2 遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌

與其他遺傳性腎癌綜合征不同，遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌（hereditary papillary renal carcinoma，HPRC）不會(huì)出現(xiàn)腎以外的器官受累，腎臟是該疾病唯一的受累器官。同其他遺傳性腎癌一樣，HPRC 通常表現(xiàn)為雙側(cè)、多發(fā)病灶，甚至有上百個(gè)微小病灶的報(bào)道。晚期患者常合并慢性腎功能衰竭，從而可出現(xiàn)尿毒癥相關(guān)的一系列臨床表現(xiàn)。此類患者由于缺乏腎外表現(xiàn)，因此臨床表現(xiàn)與一般腎癌相似。早發(fā)與遲發(fā)的HPRC均有報(bào)道，然而對于不足30 歲出現(xiàn)HPRC Ⅰ型伴家族史的患者，需要考慮到遺傳性腎癌的可能性[1，12]。

3 遺傳性平滑肌瘤病及腎細(xì)胞癌綜合征

遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）多發(fā)于年輕女性，腎腫瘤多為早發(fā)、單側(cè)、單發(fā)病灶。臨床上這類腫瘤具有早期廣泛轉(zhuǎn)移傾向，即使小的腫瘤也可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。同時(shí)此類患者易發(fā)生皮膚平滑肌瘤、多發(fā)性和早發(fā)性的子宮肌瘤。皮膚平滑肌瘤常表現(xiàn)為軀干和四肢上多個(gè)堅(jiān)硬的肉色結(jié)節(jié)（一般為10 個(gè)以上，甚至100 個(gè)以上，大小0.4～2.5 mm），有時(shí)呈節(jié)段狀，通常出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)出疼痛和感覺異常。皮膚病變的平均發(fā)病年齡約為25（10～47）歲。皮膚平滑肌瘤患者中有較大比例出現(xiàn)子宮平滑肌瘤（子宮肌瘤）。患者可出現(xiàn)多個(gè)子宮肌瘤（甚至多達(dá)20 個(gè)），大小1.5～10 cm。癥狀包括月經(jīng)不調(diào)、月經(jīng)過多和疼痛，并且發(fā)病較早（中位年齡28～32 歲）[1]。

4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及基因檢測

家族遺傳性腎癌綜合征由于涉及易感基因較多，且其易感基因突變率相對其他遺傳性腫瘤較小，目前尚未有較為系統(tǒng)、規(guī)范的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及基因檢測體系可供參考[13-14]。但是，對于普通人群中具有遺傳性腎癌風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行確切的胚系遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有助于識(shí)別特定患者，制定相應(yīng)的隨訪及基因檢測方案[15]。

對于腎透明細(xì)胞癌患者，若VHL 綜合征家族史或其他相關(guān)器官臨床表型，可進(jìn)行VHL基因突變檢測。然而，對于無VHL 綜合征臨床表型的遺傳性腎透明細(xì)胞患者，可進(jìn)行胚系核型分析以評(píng)估是否存在3 號(hào)染色體易位，或進(jìn)行SDHC基因胚系突變檢測。對于有HPRC 風(fēng)險(xiǎn)的患者，由于其具有發(fā)病較晚的特點(diǎn)，因此可從21 歲起開始進(jìn)行MET基因胚系突變檢測[16-17]。

BHD 綜合征（Birt-Hogg-Dube syndrome）是一種罕見的家族遺傳性顯性疾病。此類患者的初診通常是因其典型的臨床表現(xiàn)而診斷。在BHD 綜合征患者中，90%有皮膚纖維濾泡瘤，而84% 的患者被發(fā)現(xiàn)有肺囊腫，近30%的患者有氣胸史。雖然BHD 綜合征相關(guān)腎癌的病理表型可以是多變的（多為嫌色細(xì)胞型、嗜酸細(xì)胞型和透明細(xì)胞型單獨(dú)或混合），但近60%的腫瘤為混合嗜酸細(xì)胞型腎細(xì)胞癌[3]。因此，對于有皮膚纖維濾泡瘤、家族性肺囊腫、氣胸和（或）有嗜酸細(xì)胞型腎細(xì)胞癌的患者，建議從21 歲開始進(jìn)行FLCN基因胚系突變檢測[8]。

HLRCC 的臨床表現(xiàn)更為多變，患者有罹患皮膚和子宮肌瘤以及侵襲性的Ⅱ型乳頭狀腎癌的風(fēng)險(xiǎn)，其病因?qū)W特征是三羧酸循環(huán)中富馬酸水合酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）的基因發(fā)生胚系突變[18]。對于患有皮膚、子宮肌瘤和（或）Ⅱ型乳頭狀腎癌患者，可從8 歲開始進(jìn)行FH基因胚系突變檢測。HLRCC 患者一旦出現(xiàn)腎癌，侵襲性往往較高，早期即可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因此FH基因胚系突變檢測對有HLRCC 風(fēng)險(xiǎn)的患者十分重要。

專家組意見：對于發(fā)病較早（46 歲以下）、雙側(cè)、多發(fā)腎癌的患者，以及具有腎癌家族史的患者，推薦進(jìn)行易感基因胚系突變檢測。同時(shí)以臨床表現(xiàn)、年齡和病理類型為指導(dǎo)，選擇檢測何種基因。對于遺傳性腎透明細(xì)胞癌患者，推薦檢測VHL、SDHC、BAP1、TCS1和TSC2基因。對于Ⅰ型HPRC 患者，推薦檢測MET基因。對于Ⅱ型HPRC 患者，推薦檢測FH基因。對于遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤和腎癌，推薦檢測FLCN、TSC1、TSC2基因。對于早發(fā)的疑似遺傳性腎癌患者，可考慮SDH和FH基因突變檢測[19-21]。

5 治療策略

不同于其他遺傳性腫瘤疾病，遺傳性腎癌綜合征的臨床生物學(xué)特征多樣，涉及多個(gè)器官病變，決定了其診療過程中不僅需要臨床學(xué)科，還需要其他基礎(chǔ)學(xué)科包括分子診斷、遺傳學(xué)、生物信息學(xué)等的參與，才能制定出綜合的診斷、監(jiān)測和治療方案[22-24]。因此對于遺傳性腎癌，在多學(xué)科模式下開展診治是其首選策略，根據(jù)患者病情，充分發(fā)揮各學(xué)科優(yōu)勢，才能使得患者的臨床治療利益最大化。本共識(shí)主要闡述遺傳性腎癌綜合征關(guān)于腎臟病變的相關(guān)治療策略。

5.1 VHL 綜合征相關(guān)腎癌

5.1.1 主動(dòng)監(jiān)測 由于VHL 綜合征相關(guān)腎癌具有雙側(cè)多發(fā)且不斷新生的特點(diǎn)，患者一生可能經(jīng)歷多次腎臟手術(shù)，對其生存質(zhì)量、心理健康、腎功能保護(hù)均帶來不利影響，同時(shí)也不斷增加手術(shù)難度、醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和花費(fèi)。臨床中應(yīng)在保證腫瘤可控的前提下盡可能減少患者的手術(shù)次數(shù)。目前對于腫瘤最大直徑<3 cm 的患者，推薦主動(dòng)監(jiān)測。

專家組意見：推薦腫瘤最大直徑<3 cm 的患者行主動(dòng)監(jiān)測，推薦患者每年進(jìn)行1 次腹部增強(qiáng)CT 或MRI 檢查，對于腫瘤最大直徑接近3 cm、既往腫瘤每年平均線性生長率>5 mm 或腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者應(yīng)縮短復(fù)查間隔。

5.1.2 手術(shù)治療 對于VHL 綜合征腎癌患者，手術(shù)目標(biāo)是在控制腫瘤進(jìn)展的前提下盡可能保存正常腎組織。干預(yù)過早將增加治療次數(shù)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和花費(fèi)，同時(shí)會(huì)損失更多的腎功能；干預(yù)過晚將增加保留腎單位的難度、增加腎切除的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)腎癌轉(zhuǎn)移、危及患者生命。VHL 綜合征相關(guān)腎癌3 cm 以下基本未見轉(zhuǎn)移，因此3 cm 一直是學(xué)術(shù)界比較公認(rèn)的腎癌手術(shù)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。近年來，大量國內(nèi)外研究提出將手術(shù)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)提高至4 cm。對于T1～T2 期腎癌，根治性腎切除術(shù)只有在患腎已無功能或殘余腎組織無保留價(jià)值時(shí)才是推薦的手術(shù)方案，對于腫瘤位置特殊、腎部分切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過高的患者，根治性腎切除術(shù)也是可選。對于T3～T4 期腎癌，若出現(xiàn)肉眼血尿，也應(yīng)采取根治性切除手術(shù)。當(dāng)雙側(cè)均有腫瘤達(dá)到界值需要手術(shù)治療時(shí)，以盡量避免對孤立腎行腎部分切除術(shù)而增加圍術(shù)期腎功能不全及相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

專家組意見：VHL 綜合征相關(guān)腎癌在可行條件下盡量實(shí)行保留腎單位手術(shù)，以維持患者的生存質(zhì)量。手術(shù)方案（保留腎單位手術(shù)或根治性腎切除術(shù)）、手術(shù)入路選擇（經(jīng)腹膜后或經(jīng)腹膜腔）、術(shù)式選擇（開放或腹腔鏡或機(jī)器人）及術(shù)中規(guī)劃，需要臨床醫(yī)師充分了解患者病情，根據(jù)患者本身病灶的位置、大小、個(gè)數(shù)等因素進(jìn)行選擇，原則是最大化患者獲益和減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

5.1.3 局部能量治療 減少手術(shù)次數(shù)、減少對腎周結(jié)構(gòu)的干擾是局部能量治療的優(yōu)勢之一。目前常用的方式包括射頻、微波、冷凍和高能聚焦超聲等，以射頻消融術(shù)研究較多。對于T1a 期腎腫瘤，射頻消融與腎部分切除術(shù)有相似的無病生存率，且有較少的并發(fā)癥。其對腎周結(jié)構(gòu)基本不存在干擾，不增加后續(xù)手術(shù)難度，且無需阻斷腎動(dòng)脈，不增加腎臟缺血時(shí)間。其常見的并發(fā)癥以血尿、腰痛為主，通常癥狀程度較輕。對于部分完全內(nèi)生型占位，因腫瘤與集合系統(tǒng)關(guān)系密切，術(shù)后可能會(huì)造成遲發(fā)性尿瘺，可通過術(shù)前留置輸尿管支架管（double J ureteral catheter，DJ 管）進(jìn)行預(yù)防。

專家組意見：T1a 期腎腫瘤可選擇射頻消融治療，完全內(nèi)生型占位腎腫瘤可通過術(shù)前留置DJ 管以預(yù)防遲發(fā)性尿瘺。

5.1.4 藥物治療 VHL 綜合征腎癌的藥物治療包括化療、靶向治療、免疫治療等，其中抗血管生成的靶向治療已經(jīng)成為散發(fā)性的晚期腎癌的一線方案，而散發(fā)性腎癌和VHL 綜合征相關(guān)腎癌最重要的發(fā)病機(jī)制均是VHL 蛋白失活導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子上調(diào)、促進(jìn)血管生成因子表達(dá)升高。因此，以血管生成為靶點(diǎn)的多激酶抑制劑（如舒尼替尼、索拉菲尼等）理論上對VHL綜合征相關(guān)腫瘤應(yīng)有較好的效果。目前研究[25]認(rèn)為舒尼替尼在VHL 綜合征相關(guān)腎癌中較散發(fā)性腎癌可能具有更好的效果；帕唑帕尼對VHL 綜合征相關(guān)腎癌療效確切。

專家組意見：推薦晚期VHL 綜合征相關(guān)腎癌選擇抗血管生成的靶向治療。

5.1.5 處理腎囊腫 VHL 綜合征相關(guān)腎囊腫的囊壁和囊液中均可能存在癌細(xì)胞，囊腫惡性的概率高于散發(fā)性病例，需仔細(xì)甄別并謹(jǐn)慎處理。術(shù)前需要依據(jù)增強(qiáng)CT 等對腎囊性病變進(jìn)行Bosniak 分級(jí)，預(yù)測其惡性風(fēng)險(xiǎn)。對于囊實(shí)性病變、多發(fā)厚壁分隔的復(fù)雜囊腫、高密度囊腫等惡性風(fēng)險(xiǎn)較高的Bosniak ⅡF～Ⅳ級(jí)囊腫建議按照惡性腫瘤進(jìn)行腎部分切除術(shù)。對于Bosniak Ⅰ級(jí)囊腫及部分體積較大、位置較深或鄰近腎蒂的Ⅱ級(jí)囊腫可以選擇進(jìn)行囊腫去頂術(shù)。

專家組意見：推薦Bosniak ⅡF～Ⅳ級(jí)囊腫進(jìn)行腎部分切除術(shù)，Bosniak Ⅰ級(jí)囊腫及部分體積較大、位置較深或鄰近腎蒂的Ⅱ級(jí)囊腫可以選擇囊腫去頂術(shù)。

5.2 HPRC

由于此病罕見，目前尚缺乏相關(guān)的研究資料，無相應(yīng)的治療指南。腫瘤最大直徑<3 cm 的HPRC 可采取積極監(jiān)測的方法，無需立即手術(shù)治療。當(dāng)病變的最大直徑≥3 cm 時(shí)，需采用外科治療。盡管本病具有雙側(cè)、多病灶發(fā)病的特點(diǎn)，腎部分切除術(shù)仍是HPRC首選的治療方法。保護(hù)患者的腎功能、避免或延遲透析對于改善患者的預(yù)后和提高生存質(zhì)量十分重要。針對TKI 及mTOR 通路的靶向藥物在轉(zhuǎn)移性Ⅰ型乳頭狀腎細(xì)胞癌中的療效差于透明細(xì)胞癌。目前用于HPRC 的靶向藥物主要針對HGF/MET 通路，可分為抗MET單抗（rilotumumab ） 、抗HGF單抗（onartuzumab）和抗MET TKIs 類藥物（amuvatinib、卡博替尼等）3 類[26-27]。

專家組意見：直徑<3 cm 的HPRC 可選擇主動(dòng)監(jiān)測，直徑達(dá)到≥3 cm 時(shí)在可行條件下盡量實(shí)行選擇腎部分切除術(shù)，針對HGF/MET 通路的靶向藥物是HPRC 的主要靶向治療。

5.3 HLRCC

HLRCC 與其他綜合征的腎癌不同，具有獨(dú)特的分子發(fā)病機(jī)制和更具侵襲性的生物學(xué)行為，即使原發(fā)病灶小也可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。不推薦對其采用主動(dòng)監(jiān)測。Menko 等[2]提出優(yōu)選開放性腎部分切除術(shù)，并保證手術(shù)切緣充分，同時(shí)行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。若術(shù)前評(píng)估腎部分切除術(shù)不能達(dá)到治療效果，建議行根治性腎切除手術(shù)。對于HLRCC 患者，不推薦射頻消融和冷凍治療。目前，F(xiàn)H基因胚系突變引起的轉(zhuǎn)移性Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌患者暫無標(biāo)準(zhǔn)療法。針對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點(diǎn)開展的貝伐珠單抗和厄洛替尼治療晚期HLRCC 的Ⅱ期研究[28-32]正在進(jìn)行。

專家共識(shí)委員會(huì)

名譽(yù)組長

季加孚 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組組長

解云濤 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

專家組副組長

吳 鳴 北京協(xié)和醫(yī)院

丁培榮 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

賈淑芹 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

家族遺傳性腎癌執(zhí)筆專家

龔 侃 北京大學(xué)第一醫(yī)院

周靖程 北京大學(xué)第一醫(yī)院

蔡得勝 北京大學(xué)第一醫(yī)院

專家組成員

見中國腫瘤臨床2021年第48 卷第23 期

秘書組

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