苦參堿逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥及抑制侵襲轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展＊

齊元琳 尹傳華 李輝 王利寧 鐘延法 李克明 倫志彩 張曉云 劉永濤 張相珍 袁從芳

惡性腫瘤儼然已成為嚴(yán)重威脅人類生命的公共衛(wèi)生問(wèn)題，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明2018年全球新發(fā)惡性腫瘤1 808萬(wàn)例，死亡病例956萬(wàn)例[1]。而2017年中國(guó)居民死因統(tǒng)計(jì)分析，惡性腫瘤所致的死亡占24.03%，居于首位[2]?；瘜W(xué)療法是臨床治療腫瘤的主要手段，也起到了預(yù)期的效果，但腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的耐藥性嚴(yán)重阻礙著化療的效果[3]。

耐藥性分成兩大類別，即先天性與獲得性兩種。前一類別在腫瘤診斷前可能已經(jīng)出現(xiàn)，其相關(guān)表現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)就對(duì)一些化療藥物沒(méi)有敏感性。后一類別又被叫作多藥耐藥，表示的是腫瘤細(xì)胞對(duì)一種化療藥物出現(xiàn)耐藥的表現(xiàn)后，對(duì)其他作用機(jī)制完全不一致的抗腫瘤藥物也能夠出現(xiàn)一種交叉耐藥的情況，對(duì)癌癥的有效治療產(chǎn)生顯著的影響[4-5]。

腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是一個(gè)煩瑣復(fù)雜的病變過(guò)程[6]。侵襲轉(zhuǎn)移性病變的發(fā)生往往提示著預(yù)后不良。局部病變的出現(xiàn)，代表著更加廣泛的系統(tǒng)性疾病。手術(shù)治療、化學(xué)治療、激素治療和物理放射治療能夠起到緩解作用，適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)患者的生存期，但仍舊難以阻止其居高不下的發(fā)病率和死亡率。

腫瘤的多藥耐藥及侵襲轉(zhuǎn)移是臨床治療的重大阻礙和疑難問(wèn)題。尋找新的治療途徑和方式，迫在眉睫。

苦參堿主要來(lái)自豆科植物苦參的干燥根，是苦參堿類生物堿一種典型物質(zhì)，歸類為喹諾里西啶類生物堿[7]?？鄥A的生物活性廣泛，主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤及鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛等中樞神經(jīng)藥理作用[8-13]?？鄥A導(dǎo)致PI3K/Akt信號(hào)通路受到抑制，并且可以有效地減少P-gp、MRP1及Bc1-2表達(dá)程度，上調(diào)PTEN和Bax表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡來(lái)逆轉(zhuǎn)乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞耐藥[14]。其也能夠經(jīng)過(guò)阻滯細(xì)胞周期，導(dǎo)致自噬來(lái)逆轉(zhuǎn)K562/ADM細(xì)胞對(duì)阿霉素及長(zhǎng)春新堿兩種藥物產(chǎn)生耐藥性[15]。

1 苦參堿對(duì)腫瘤多藥耐藥細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)作用

1.1 對(duì)白血病多藥耐藥細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)作用

多藥耐藥是目前白血病化療的主要障礙?？鄥A具有強(qiáng)大的逆轉(zhuǎn)特性，可以通過(guò)抑制NF-κB抑制ABCB1的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)癌癥藥物對(duì)白血病K562/ADR細(xì)胞的細(xì)胞毒性及阿霉素誘導(dǎo)的凋亡率，促進(jìn)內(nèi)源性凋亡途徑，可作為一種耐藥的增敏劑[16]。

1.2 對(duì)肝癌多藥耐藥細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)作用

逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的多藥耐藥是治療肝癌的重要手段?？鄥A與順鉑聯(lián)合治療，相比單用順鉑而言，對(duì)裸鼠異種移植人肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移顯示出更大的抑制作用，這表明苦參堿可能增強(qiáng)順鉑的抗癌特性，其中的潛在機(jī)制可能涉及調(diào)節(jié)survivin/caspase-3表達(dá)及隨后的細(xì)胞凋亡[17]。胥雄陽(yáng)等[18]證實(shí)苦參堿對(duì)人肝癌細(xì)胞的耐藥性產(chǎn)生了部分逆轉(zhuǎn)，且呈現(xiàn)濃度依賴性。

1.3 對(duì)乳腺癌多藥耐藥細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)作用

周炳剛等[19]研究數(shù)據(jù)結(jié)果證實(shí)，苦參堿可以有效地逆轉(zhuǎn)人乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞株耐藥程度并對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路下游因子產(chǎn)生一定的作用，這種作用機(jī)制主要是降低了細(xì)胞磷酸化AKT水平[14]。

1.4 對(duì)其他癌多藥耐藥細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)作用

左陵君等[20]研究相關(guān)數(shù)據(jù)證實(shí)，苦參堿可以有效地減少BIU-87/ADM細(xì)胞P-gp蛋白及ATP酶活性程度，從而控制P-gp外排功能，加強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)ADM蓄積程度，以此來(lái)達(dá)到對(duì)人膀胱癌BIU-87/ADM細(xì)胞多藥耐藥程度產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合使用苦參堿能夠增加耐藥細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性，其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為17.4[21]?？鄥A不能增加視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿的敏感性，但可以通過(guò)促進(jìn)SO-Rb50/VCR細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞周期的潛力，起到對(duì)長(zhǎng)春新堿耐藥的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療作用[22]?？鄥A在人骨肉瘤（OS）的抗腫瘤活性中的作用仍然難以捉摸。阿霉素降低了人骨肉瘤中的PCNA、MMP-9、磷酸化STAT3和存活蛋白的蛋白質(zhì)水平，誘發(fā)耐藥，而苦參堿的應(yīng)用則改善了這些情況的出現(xiàn)，強(qiáng)化了阿霉素對(duì)人骨肉瘤的治療效果[23]。

2 苦參堿抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移

2.1 抑制肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

肝細(xì)胞癌（HCC）是最普遍和最致命的癌癥之一，具有高轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率。缺氧誘導(dǎo)的miRNA和HIF-1α在腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用，苦參堿通過(guò)誘發(fā)miR-199a-5p的表達(dá)，降低HIF-1α水平，并抑制Bel7402和SMMC-7721細(xì)胞，進(jìn)而干預(yù)了肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[24]。miR-345-5p的敲除，可引起靶向HOXD3表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲，更糟糕的是會(huì)抑制細(xì)胞的凋亡和自噬，而苦參堿可以通過(guò)增加miR-345-5p的表達(dá)，降低circ_0027345和HOXD3的水平，起到抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲作用[25]。

2.2 抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌是全球第三常見(jiàn)的惡性腫瘤。PTE是結(jié)直腸癌細(xì)胞中miR-10b-5p的直接靶點(diǎn)，苦參堿通過(guò)下調(diào)miR-10b-5p表達(dá)，上調(diào)PTEN蛋白水平，顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[26]?？鄥A可以通過(guò)升高microRNA-22，而引起結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡及G0/G1細(xì)胞周期阻滯[27]。

2.3 抑制鼻咽癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

苦參堿與NF-κB抑制劑聯(lián)合治療，可顯著降低NPC-039細(xì)胞的侵襲能力，提示苦參堿通過(guò)抑制NF-κB通路，抑制鼻咽癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[28]。申志華等[29]證實(shí)了苦參堿對(duì)鼻咽癌細(xì)胞CNE1-GL增殖及轉(zhuǎn)移有抑制作用。

2.4 抑制肺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

肺癌患者5年生存率低，侵襲和轉(zhuǎn)移對(duì)術(shù)后造成影響。欒兆吉等[30]證實(shí)，苦參堿能夠減少肺腺癌A549細(xì)胞的侵襲能力，其相關(guān)機(jī)制可能和MMP-9的表達(dá)程度降低有一定的關(guān)系。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿降低了腫瘤和脾臟組織中CD206/F4/80比值，促進(jìn)CD4+和CD8+細(xì)胞的表達(dá)和T細(xì)胞增殖，通過(guò)抑制TAM的M2樣巨噬細(xì)胞分化，進(jìn)而起到抗肺癌轉(zhuǎn)移作用[31]。

2.5 抑制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占所有甲狀腺癌的75%以上，大多數(shù)PTC預(yù)后良好，但仍有經(jīng)過(guò)治療后，表現(xiàn)出復(fù)發(fā)者，甚至進(jìn)展為晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性PTC[32]。miR-192-5p通過(guò)調(diào)節(jié)SH3RF3的表達(dá)，在PTC細(xì)胞中發(fā)揮腫瘤抑制的作用，而苦參堿能夠調(diào)節(jié)miR-192-5p/SH3RF3通路起到抑制PTC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲作用[33]。

2.6 對(duì)其他癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的抑制作用

劉曉艷等[34]證實(shí)，苦參堿可以有效地減少人惡性黑素瘤A375細(xì)胞株的侵襲能力。黃佳軍等[35]證實(shí)苦參堿對(duì)人胃癌細(xì)胞株SGC-7901體外侵襲能力有一定的制約作用，并且呈現(xiàn)劑量反應(yīng)關(guān)系。彭小春等[36]發(fā)現(xiàn)，苦參堿可以有效地減少胃腺癌細(xì)胞SGC7901黏附及移動(dòng)能力。丁印魯?shù)萚37]研究證實(shí)，苦參堿對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29體外侵襲能力有一定的干擾作用?？鄥A雖不影響SV-HUC-1細(xì)胞的生長(zhǎng)，但卻能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞活力、侵襲和遷移?？鄥A通過(guò)抑制PTEN/PI3K/AKT通路，上調(diào)LINC00472，抑制膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)PDCD4的表達(dá)[38]。

苦參堿在體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)，都可以起到抑制癌癥增殖的作用，研究發(fā)現(xiàn)苦參堿通過(guò)阻斷Src激酶域中Tyr419的自磷酸化，以非ATP競(jìng)爭(zhēng)性方式抑制Src激酶活性，并下調(diào)其下游MAPK/ERK、JAK2/STAT3和PI3K/Akt磷酸化信號(hào)通路，從而抑制癌細(xì)胞的增殖[39]。

3 結(jié)語(yǔ)

腫瘤治療是長(zhǎng)期的過(guò)程，這就要求醫(yī)患雙方共同配合。令諸多腫瘤科醫(yī)生頭痛的是腫瘤多藥耐藥及其侵襲轉(zhuǎn)移，這也是腫瘤導(dǎo)致死亡的重要原因。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，抗腫瘤的治療趨于多面化，尤其是近年來(lái)的免疫細(xì)胞的廣泛使用。

中醫(yī)藥在腫瘤治療上面有著獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，減輕化療、放療藥物帶來(lái)的負(fù)面影響，改善患者癥狀和生存質(zhì)量，對(duì)患者預(yù)后和治療心理、依從性帶來(lái)明顯的益處。中醫(yī)藥對(duì)腫瘤患者的廣泛介入，正是社會(huì)各界的認(rèn)可，其不僅能夠減輕患者治療的痛苦，還能減輕患者家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥物能夠較好地調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，推崇恢復(fù)自身正氣，祛除外來(lái)邪氣，進(jìn)而達(dá)到機(jī)體內(nèi)外的平衡，其本質(zhì)正是免疫系統(tǒng)的協(xié)和發(fā)展，使機(jī)體重新回歸正常的運(yùn)行模式。

作為抗腫瘤中藥的代表，苦參在動(dòng)物和人體試驗(yàn)的方面，都能夠凸顯其優(yōu)勢(shì)，可以有效地逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，這是腫瘤治療的重大突破，同時(shí)為以后的治療和研究奠定了基礎(chǔ)。然后由于其濃度的不同，帶來(lái)的后果又是大相徑庭。如何更好地控制苦參的濃度，減輕所帶來(lái)的負(fù)面影響，值得每個(gè)醫(yī)務(wù)工作者深思，也是筆者下一步所進(jìn)行的試驗(yàn)重點(diǎn)。

苦參堿在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、侵襲和轉(zhuǎn)移方面，有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。憑借這個(gè)優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，苦參堿能夠?yàn)楦嗟哪[瘤患者減輕痛苦。