審慎應用和對待新生兒重癥監(jiān)護病房多重耐藥菌感染超說明書用藥問題

新生兒膿毒癥仍然是導致新生兒死亡及遠期不良預后的重要原因。細菌耐藥是目前全球面臨的重要臨床問題，多重耐藥(MDR)菌的產(chǎn)生及流行給患兒造成極大危害，其中最重要的是耐碳青酶烯類腸桿菌科細菌(CRE)。

NICU患兒MDR感染給患兒帶來極大的威脅。近年來國內(nèi)NICU極/超早產(chǎn)兒存活率明顯提高，但NICU早產(chǎn)兒晚發(fā)敗血癥(LOS)發(fā)生率高，仍然是導致不良預后的重要原因，感染病原菌以革蘭陰性菌為主。LOS顯著增加早產(chǎn)兒發(fā)生近期及遠期不良預后的風險。國內(nèi)外NICU中MDR菌尤其CRE感染引起早產(chǎn)兒晚發(fā)感染的疾病負擔嚴重[1-4],尤其在中低收入國家，感染風險高，疾病負擔嚴重[5]。同時由于新生兒的特殊性，耐藥菌感染時抗菌藥物選擇非常有限，臨床治療非常棘手，對臨床診治及防控帶來更嚴峻的挑戰(zhàn)。

本期劉仕祺等對首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院NICU早產(chǎn)兒CRE敗血癥聯(lián)合口服SMZco治療的經(jīng)驗進行總結，在9例患兒中，8例為早產(chǎn)兒，8例為肺炎克雷伯菌感染，1例為大腸埃希菌感染。培養(yǎng)結果顯示所有CRE均能產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)，抗生素選擇極其有限，臨床治療非常困難。在積極使用強廣譜抗生素治療不能控制感染的情況下，根據(jù)藥敏結果，經(jīng)過醫(yī)院多部門及學科討論，并與家長進行充分告知后，按超說明書藥物使用流程，聯(lián)合口服SMZco治療，3例發(fā)生肝功能損害，獲得較滿意的抗感染效果。

超說明書使用藥物(尤其是抗菌藥物)在新生兒常見[6]，但為了有效控制CRE嚴重感染，在早產(chǎn)兒超說明書使用抗菌藥物存在一定風險及問題。①新生兒藥物治療安全性和有效性研究極少，在新生兒使用這些藥物的不良反應缺乏研究[7]。②超說明書使用時無法獲得理想的治療劑量，劑量過低導致治療失敗，誘導耐藥菌產(chǎn)生；劑量過大則產(chǎn)生毒性。③新生兒尤其早產(chǎn)兒肝、腎功能尚未發(fā)育成熟，藥代動力學和藥效學與兒童存在明顯差異，嚴重感染時重要器官功能可能受累，超說明書使用藥物可能進一步加重損害。④超說明書使用藥品的適應證、用法和劑量不在具有法律效力的說明書之內(nèi)，存在產(chǎn)生醫(yī)患糾紛的風險。

SMZco通過抑制葉酸代謝從而達到抑菌作用，雖然可以抑制CRE生長，但葉酸同時是機體的重要營養(yǎng)素，在生長發(fā)育中具有重要作用，雖然尚無研究顯示使用SMZco對新生兒，尤其是生長發(fā)育極不成熟的早產(chǎn)兒生長發(fā)育的影響，但仍需重視，藥物安全性也需要進一步研究。

由于耐藥菌尤其CRE感染對NICU新生兒危害大，治療棘手，因此在這一免疫功能低下的特殊人群，感染預防是關鍵，亟需采取有效預防措施降低耐藥菌感染和減少其導致的疾病負擔。本文中8例為早產(chǎn)兒醫(yī)院內(nèi)晚發(fā)感染，均有深靜脈置管史，6例外科手術病例感染均發(fā)生在手術后，需要引起重視。首先，需要進行耐藥菌感染監(jiān)測，尋找來源及感染傳播途徑，以避免NICU感染流行。其次，在國內(nèi)及全球中低收入國家新生兒抗生素合理使用存在諸多問題[8,9]，是導致耐藥菌產(chǎn)生及真菌二重感染的重要危險因素，需要加強抗生素管理，合理使用抗生素。目前復旦大學附屬兒科醫(yī)院牽頭組織國內(nèi)的多中心臨床研究“Reducing antibiotic use rate in Chinese neonatal intensive care units by a collaborative antimicrobial stewardship program: a cluster randomized study”(Clinical Trial NCT05073549)，期待對今后減少NICU抗生素使用及規(guī)范使用抗生素發(fā)揮作用。最后，需要加強院內(nèi)感染預防控制措施，如隔離、手衛(wèi)生等，以防耐藥菌傳播及流行。

新生兒尤其是早產(chǎn)兒的特殊性，抗生素的研究極少[10]，發(fā)生MDR感染時臨床面對抗生素選擇困難，作者總結聯(lián)合口服SMZco治療新生兒CRE敗血癥的經(jīng)驗和臨床療效，是有責任和擔當?shù)?，這樣的責任和擔當是建立在經(jīng)新生兒中心臨床醫(yī)生、藥師和兒科感染科會診認為應用SMZco獲益明顯、不良反應可控、患兒家長簽署超SMZco說明書用藥知情同意書后的基礎上。《中國循證兒科雜志》選擇刊登這篇臨床總結，約我寫這篇評論性文章，也是需要責任和擔當?shù)?，體現(xiàn)在：①臨床面對新生兒特別是早產(chǎn)兒抗生素選擇壓力時，超說明書用藥不應是常態(tài)，而是在生存結局指標利弊艱難選擇時的不得以而為之；②本文口服SMZco治療9例新生兒CRE敗血癥感染僅是病例系列報告，以證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價(GRADE) 為極低證據(jù)質量，不適宜在臨床上推薦，但面對基礎研究非常薄弱的臨床問題，設計更嚴格的RCT是不現(xiàn)實的，從這個角度可以有條件的推薦；③對于新生兒特別是早產(chǎn)兒臨床探索性治療一定要基于最嚴格的倫理審查和知情同意。

總之，關于耐藥菌感染防控、抗生素選擇等，需要在以下方面進一步開展高質量研究：①降低NICU感染發(fā)生率；②NICU合理使用抗生素的策略，減少不必要的抗生素使用及耐藥菌產(chǎn)生；③抗生素在新生兒的藥效學及藥代動力學。通過研究獲得高質量證據(jù)，以指導臨床進行有效預防，實施安全有效的治療。