兒童保健體檢系統(tǒng)中嵌入孤獨(dú)癥譜系障礙篩查路徑的診斷準(zhǔn)確性研究

龔建梅 蘇雪云 樊 玨 王 蘭 朱 瓊 王 潔 徐 秀

2007年美國兒科學(xué)會(huì)制定了“孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)兒童的識(shí)別和評(píng)估”和“ASD兒童的管理”2個(gè)指南，建議初級(jí)保健兒科醫(yī)生對(duì)18～24月齡兒童進(jìn)行常規(guī)篩查發(fā)育問題和ASD[1,2]。我國的ASD早期識(shí)別、篩查和干預(yù)的專家共識(shí)于2017年發(fā)布[3],提出了基于兒童保健三級(jí)網(wǎng)絡(luò)體系的ASD早期篩查。ASD早期科學(xué)的高強(qiáng)度行為干預(yù)訓(xùn)練能夠顯著改善癥狀[4]。然而，ASD臨床癥狀具有高度異質(zhì)性，單一的家長問卷篩查效率相對(duì)較低，假陰性率較高，是社區(qū)兒保醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 診斷準(zhǔn)確性研究。在婦幼保健院18～36月齡幼兒常規(guī)體檢中建立篩查ASD臨床路徑，以ASD診斷觀察量表第2版(ADOS-2)檢測符合ASD診斷切點(diǎn)結(jié)合《精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)為金標(biāo)準(zhǔn)，以改良版嬰幼兒ASD篩查量表(M-CHAT-R+M-CHAT-R/F)[5]或2次行為觀察為待測標(biāo)準(zhǔn)，檢測ASD臨床路徑的篩查效能。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2018年8月1日至2020年10月31日在上海市長寧區(qū)婦幼保健院(我院)接受兒童保健體檢系統(tǒng)管理的18～36月齡的兒童。

1.3 篩查管理ASD臨床路徑 在兒童保健體檢系統(tǒng)中(18～36月齡每6個(gè)月到婦幼保健院行常規(guī)體檢)嵌入ASD篩查項(xiàng)目，先行M-CHAT-R初篩，初篩陽性兒童行M-CHAT-R/F復(fù)篩，陰性兒童經(jīng)過2輪行為觀察復(fù)篩；復(fù)篩陽性兒童或診斷或排除ASD，復(fù)篩陰性兒童在常規(guī)體檢中詢問是否診斷ASD且記錄到兒童保健體檢系統(tǒng)中。

1.4 篩查工具 ①M(fèi)-CHAT-R和M-CHAT-R/F為美國兒科學(xué)會(huì)推薦，適用于篩查評(píng)估16～30月齡ASD風(fēng)險(xiǎn)。②行為觀察為自定義的篩查項(xiàng)目，在丹佛發(fā)育篩查測驗(yàn)(DDST)中測試目光注視和完成指令。

1.4.1 M-CHAT-R 由父母回答20個(gè)“是”或“否”的問題，每題1分。1、3、4、6～11、13～20題回答“否”表明存在ASD風(fēng)險(xiǎn)，得1分；2、5和12題回答“是”表明存在ASD風(fēng)險(xiǎn)，得1分?？偡帧?分低風(fēng)險(xiǎn)，～7分中風(fēng)險(xiǎn)，～20分高風(fēng)險(xiǎn)。本文將低風(fēng)險(xiǎn)視為初篩陰性，中和高風(fēng)險(xiǎn)視為初篩陽性。

1.4.2 M-CHAT-R/F 在M-CHAT-R篩查陽性者中進(jìn)行，專業(yè)人員根據(jù)M-CHAT-R/F流程圖詢問初篩陽性兒童父母等主要照顧者，得出通過或不通過的結(jié)論。本文視通過為復(fù)篩陰性，不通過為復(fù)篩陽性。

1.4.3 行為觀察 ①在DDST測試中至少應(yīng)該有3次目光接觸機(jī)會(huì)，≥2次無目光注視為目光注視不通過；②完成多次簡單的指令(如積木搭高、球踢過來、積木給阿姨、球給媽媽等)，>50%指令不能完成為不通過。兩者之一未通過為復(fù)篩陽性，兩者均通過為復(fù)篩陰性。

1.5 ASD兒童診斷標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)DSM-5結(jié)合ADOS-2臨床診斷為ASD。需要說明的是:①我院初篩+復(fù)篩均陽性的兒童由綠色通道優(yōu)先推薦到復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒童保健科行ASD診斷，以診斷信息反饋到我院兒童保健體檢系統(tǒng)；②我院初篩陰性和復(fù)篩陰性兒童在18～36月齡每6個(gè)月行常規(guī)體檢中詢問是否診斷ASD, 以診斷信息反饋到我院兒童保健體檢系統(tǒng)中為準(zhǔn)。

1.6 語言和發(fā)育遲緩診斷標(biāo)準(zhǔn) 以GESELL量表測試適應(yīng)性、大動(dòng)作、精細(xì)動(dòng)作、語言和個(gè)人-社交5個(gè)能區(qū)中，發(fā)育商(DQ=發(fā)育齡/生活齡×100)僅語言1個(gè)能區(qū)≤75為語言遲緩；≥2個(gè)能區(qū)DQ值≤75為發(fā)育遲緩。

1.7 失訪定義和失訪數(shù)據(jù)處理原則 滿足以下條件之一為失訪：①初篩陽性未行復(fù)篩;②復(fù)篩陽性者診斷信息未記錄到我院兒童保健體檢系統(tǒng)中。鑒于本研究是在兒童保健體檢系統(tǒng)的中常規(guī)體檢中嵌入ASD篩查，篩查陽性兒童失訪數(shù)據(jù)不計(jì)入分析。

1.8 亞組篩查分析 根據(jù)篩查管理ASD臨床路徑逐步完善的情況，將2018年8月1日至2019年9月30日的ASD篩查為2018亞組，2019年10月1日至2020年10月31日的ASD篩查為2019亞組。

1.9 統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel 2013數(shù)據(jù)錄入，運(yùn)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)算不同篩查路徑篩查ASD的敏感度(SE)、特異度(SP)、陽性預(yù)測值(PPV)、陰性預(yù)測值(NPV)、 約登指數(shù)(YI)等指標(biāo)。用單因素方差分析比較不同篩查路徑M-CHAT-R初篩陰性的ASD患兒平均診斷月齡的差異等。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本文共初篩10 635名，其中男童5 579名，平均月齡(22.3±2.9)月，女童5 056名，平均月齡(22.4±2.9)月；2018亞組5 511名，其中男童2 911名，平均月齡(22.7±2.6)月，女童2 600名，平均月齡(22.6±2.6)月；2019亞組5 124名，其中男童2 665名，平均月齡(22.0±3.2)月，女童2 459名，平均月齡(22.1±3.2)月。

2.2 篩查結(jié)果 圖1顯示，初篩陽性252名，失訪38名(失訪率15.1%)；M-CHAT-R/F復(fù)篩陽性53名，失訪13例(失訪率24.5%)，診斷ASD 26名、發(fā)育遲緩14名；M-CHAT-R/F復(fù)篩陰性161名，經(jīng)常規(guī)體檢詢問ASD診斷4名；初篩陰性10 383名，其中2018亞組(n=5 385)經(jīng)常規(guī)體檢詢問ASD診斷8名；2019亞組(n=4 998)行為觀察復(fù)篩陰性(n=4 944)經(jīng)常規(guī)體檢詢問ASD診斷3名；行為觀察復(fù)篩陽性(n=54)再次行為觀察復(fù)篩陽性33名，失訪18名(失訪率54.5%)，診斷ASD 13名、發(fā)育遲緩2名。

總體篩查診斷ASD 54名，其中男童41名，平均月齡(26.2±5.9)月，女童13名，平均月齡(23.8±5.3)月；發(fā)育遲緩16名，其中男童11名，平均月齡(22.6±2.5)月，女童5名，平均月齡(22.8±3.3)月。

2.3 M-CHAT-R、M-CHAT-R/F和行為觀察篩查ASD結(jié)果比較 圖1顯示，M-CHAT-R初篩總體人群為10 635名，篩查陽性兒童中失訪69名，在計(jì)算M-CHAT-R初篩診斷參數(shù)時(shí)基于10 566名；M-CHAT-R/F復(fù)篩陽性失訪13名，在計(jì)算M-CHAT-R/F復(fù)篩診斷參數(shù)時(shí)基于201名；行為觀察復(fù)篩陽性失訪18名，在計(jì)算行為觀察復(fù)篩診斷參數(shù)時(shí)基于10 365名。

表1顯示，M-CHAT-R初篩約登指數(shù)0.539，篩查ASD和非ASD能力一般，特異度98.4%說明對(duì)非ASD人群檢出非ASD的比例很高，敏感度55.6%說明在ASD人群檢出ASD兒童的比例很低；在M-CHAT-R初篩陽性的基礎(chǔ)上，M-CHAT-R/F復(fù)篩約登指數(shù)0.78，篩查ASD和非ASD能力中等，特異度91.3%說明對(duì)非ASD人群檢出非ASD比例高，敏感度86.7%說明對(duì)ASD人群檢出ASD比例較好。在M-CHAT-R初篩陰性的基礎(chǔ)上，2輪的行為觀察復(fù)篩約登指數(shù)0.81，篩查ASD和非ASD兒童能力較好，特異度99.96%說明對(duì)非ASD人群檢出非ASD比例很高，敏感度81.2%說明對(duì)ASD人群檢出ASD比例較高。

表1 兒童保健體檢系統(tǒng)嵌入ASD篩查項(xiàng)目不同方案篩查效能比較

2.4 2019亞組行為觀察ASD篩查和常規(guī)體檢詢問ASD診斷年齡比較 圖1顯示，M-CHAT-R 初篩陰性的2018亞組5 385名兒童在后續(xù)的常規(guī)體檢通過詢問是否診斷ASD，有8名報(bào)告診斷為ASD，診斷月齡(34.8±2.7)月；M-CHAT-R 初篩陰性的2019亞組經(jīng)過1輪行為觀察陰性(n=4 944)經(jīng)后續(xù)常規(guī)體檢詢問診斷為ASD(n=3)，診斷月齡(32.7±3.8)月，經(jīng)過2輪行為觀察陽性(n=54)診斷為ASD(n=13)，診斷月齡(24.2±4.0)月。體檢詢問報(bào)告、1輪行為觀察和2輪行為觀察診斷ASD月齡單因素方差分析，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=22.809，P<0.001)，進(jìn)一步兩兩比較，體檢詢問報(bào)告與1輪行為觀察ASD月齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，1輪和2輪行為觀察ASD月齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。

3 討論

我院作為復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒童保健科的ASD項(xiàng)目支持醫(yī)院，參與并實(shí)施了篩查管理ASD臨床路徑的研究，本文為這一研究的階段性總結(jié)。結(jié)果顯示，在婦幼保健院常規(guī)體檢中行ASD篩查項(xiàng)目的嵌入，M-CHAT-R初篩約登指數(shù)0.539，在M-CHAT-R初篩陽性的基礎(chǔ)上，行M-CHAT-R/F復(fù)篩約登指數(shù)0.78，在M-CHAT-R初篩陰性的基礎(chǔ)上，行2輪的行為觀察復(fù)篩約登指數(shù)0.81，且2輪行為觀察復(fù)篩的ASD診斷年齡較1輪行為復(fù)篩或初篩經(jīng)詢問診斷ASD年齡提前8～10個(gè)月，說明在婦幼保健院常規(guī)體檢嵌入ASD篩查項(xiàng)目，可早期發(fā)現(xiàn)ASD可疑兒童，及時(shí)推薦到專科醫(yī)院確診。

本文篩查管理ASD臨床路徑的核心問題有如下幾點(diǎn)：①早期篩查的時(shí)間點(diǎn)為婦幼保健院常規(guī)體檢的18～36個(gè)月齡；②初篩和復(fù)篩工具的選擇，本文初篩選擇M-CHAT-R，復(fù)篩選擇M-CHAT-R/F和2輪行為觀察，有工具選擇的調(diào)整空間；③初篩和復(fù)篩項(xiàng)目對(duì)兒保健康體檢系統(tǒng)不產(chǎn)生沖突，雖然增加工作量但可接受，如2輪行為觀察可在DDST測試中自然銜接完成；④篩查時(shí)點(diǎn)以外兒保健康體檢時(shí)點(diǎn)還可以觀察和詢問是否在其他機(jī)構(gòu)診斷ASD，特別是初篩陰性的兒童，以便納入兒童保健管理系統(tǒng)；⑤初篩和復(fù)篩陽性的兒童盡早選擇醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診。說明婦幼保健院常規(guī)體檢嵌入篩查管理ASD臨床路徑可行,且篩查效能較好。

本文M-CHAT-R/F復(fù)篩約登指數(shù)為0.78，2輪行為觀察復(fù)篩約登指數(shù)為0.81，從特異度角度而言M-CHAT-R/F復(fù)篩為91.3%，2輪行為觀察復(fù)篩為99.96%，說明對(duì)非ASD人群檢出非ASD比例都很高，從敏感度而言，M-CHAT-R/F復(fù)篩為86.7%，說明對(duì)ASD人群檢出ASD比例很高，2輪行為觀察復(fù)篩為81.2%，需要說明的是，2輪行為篩查是基于M-CHAT-R初篩陰性的兒童人群。本文M-CHAT-R/F篩查效能與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本相近[5-7]。本文不能得出在M-CHAT-R初篩基礎(chǔ)上，M-CHAT-R/F復(fù)篩和2輪行為觀察復(fù)篩的篩查效能孰優(yōu)孰劣。

國外多個(gè)研究[8,9]表明，M-CHAT-R量表篩查孤獨(dú)癥的假陰性率為30%左右。初篩選擇M-CHAT-R為家長填寫的問卷量表，20個(gè)問題以“是”或“否”回答，ASD為譜系障礙性疾病，家長通過回憶孩子是否曾有過的行為做是否判斷難免不準(zhǔn)確，特別是初篩陽性兒童家長心里主觀情愿不接受ASD或出于擔(dān)心害怕診斷ASD，從而影響到篩查效能。缺乏目光注視是孤獨(dú)癥早期預(yù)警信號(hào)之一[10]。完成簡單指令也是國內(nèi)外多個(gè)孤獨(dú)癥篩查量表包含的條目[11,12]。2輪行為觀察復(fù)篩中，目光接觸是初篩陽性兒童在DDST測試中醫(yī)生做出的判斷，簡單指令完成(如積木搭高，球踢過來，積木給阿姨，球給媽媽等)也不存在模糊判斷。2輪行為觀察相比M-CHAT-R/F，是受過專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員直接觀察兒童，避免了家庭量表主觀判斷模糊偏倚。但不可否認(rèn)的是醫(yī)生的行為觀察會(huì)受到ASD高度異質(zhì)性臨床癥狀的影響，也會(huì)受醫(yī)生是否經(jīng)過培訓(xùn)的影響。

本文的不足和局限：①作為篩查研究希望初篩到結(jié)局人群的完整性，本文復(fù)篩中失訪人數(shù)較多，失訪的原因復(fù)雜，一定存在研究最不希望的篩查陽性人群的丟失且不可判斷是否是ASD。②對(duì)于初篩和部分復(fù)篩陰性的兒童沒有成熟的方案管理，僅基于后續(xù)的健康體檢中詢問是否診斷ASD，診斷則上報(bào)且記錄到兒童保健體檢系統(tǒng)中。③本文篩查管理ASD臨床路徑在2018和2019亞組是不同的，因此不能得出初篩和復(fù)篩的迭代篩查路徑。④ 在篩查ASD的同時(shí)，也篩查出發(fā)育遲緩，是否修正診斷為ASD尚不可知。⑤兒童健康體檢1.5～3歲每6個(gè)月體檢1次，～6歲每年體檢1次，本文缺少3～6歲篩查管理ASD臨床路徑的數(shù)據(jù)。